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1、第第 十十 三三 章章细细 胞胞 信信 号号 转转 导导细胞通讯：(cell communication)：一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。细胞通讯的三种方式及其反应1 1、信、信号分子；号分子；2 2、细、细胞表面胞表面分子粘分子粘着或连着或连接；接；3 3细胞外细胞外基质基质信号分子信号分子受体受体第二信使第二信使效应蛋白效应蛋白效应蛋白效应蛋白生物效应生物效应肌肉收缩肌肉收缩分泌代谢分泌代谢基因表达基因表达一、概一、概 论论信号分子介导的细胞通讯信号分子介导的细胞通讯n由细胞分泌的各种能够调节机体由细胞分泌的各种能够调节机体功能的生理活性物质是一类重要功能的
2、生理活性物质是一类重要的信号分子，它们通过与细胞膜的信号分子，它们通过与细胞膜上或胞内受体上或胞内受体(recetpor)特异性特异性结合，将信号转换后传给相应的结合，将信号转换后传给相应的细胞内反应系统，使细胞对外界细胞内反应系统，使细胞对外界信号做出适当的反应。信号做出适当的反应。信号转导信号转导(signal transduction) n信号传导强调信号的产生、分泌与传信号传导强调信号的产生、分泌与传送送, ,即信号分子从合成的细胞中释放出即信号分子从合成的细胞中释放出来来, ,然后进行传递然后进行传递n信号转导强调信号的接收与接收后信信号转导强调信号的接收与接收后信号转换的方式号转换
3、的方式( (途径途径) )和结果和结果, , 包括配包括配体与受体结合、第二信使的产生及其体与受体结合、第二信使的产生及其后的级联反应等后的级联反应等, , 即信号的识别、转即信号的识别、转移与转换。移与转换。信号转导信号转导(signal transduction)与信号传导与信号传导(cell signalling) 第十三章第十三章 细胞信号转导细胞信号转导第一节第一节 信号以及细胞传递信号的要素信号以及细胞传递信号的要素第二节信号转导系统的特征第二节信号转导系统的特征( (略略) )第三节信号转导与医学的关系第三节信号转导与医学的关系( (自学自学) )第一节第一节 信号及细胞传递信号
4、的要素信号及细胞传递信号的要素n作用于细胞的信号作用于细胞的信号n构成信号转导系统的要素构成信号转导系统的要素受体受体G蛋白蛋白细胞内第二信使细胞内第二信使蛋白质激酶蛋白质激酶一、作用于细胞的信号一、作用于细胞的信号 包括包括物理、化学及生物信号物理、化学及生物信号最广泛的为化学信号，分为：最广泛的为化学信号，分为：1、内分泌系统的激素、内分泌系统的激素(endocrine)特点：低浓度、长时效、全身性特点：低浓度、长时效、全身性2、神经系统的神经递质、神经系统的神经递质突触、突触受体突触、突触受体3、旁分泌、旁分泌(paracrine)系统或自分泌系统或自分泌(autocrine)系统的生长
5、因子或细胞因系统的生长因子或细胞因子子三类三类信号分子及其信号信号分子及其信号传导方式方式信信号号分分子子举举例例二、构成信号系统的要素二、构成信号系统的要素 信号转导途径包括：将外部信号转换信号转导途径包括：将外部信号转换成内部信号途径；内部信号经一定途成内部信号途径；内部信号经一定途径径( (有多种信号途径综合形成网络并可有多种信号途径综合形成网络并可级联放大级联放大) )引起应答引起应答。包括包括受体、受体、G蛋白、细胞内第二信使、蛋白、细胞内第二信使、蛋白质激酶等蛋白质激酶等两类信号两类信号转导途径：转导途径：1、通过、通过G蛋白蛋白2、受体具、受体具有酶活性有酶活性第二信使的产生与作
6、用第二信使的产生与作用蛋白激酶和蛋白质磷酸酶构成的细胞蛋白激酶和蛋白质磷酸酶构成的细胞内信号途径：内信号途径：蛋白质磷酸化与去磷酸化为基本途径蛋白质磷酸化与去磷酸化为基本途径 细胞对外细胞对外部信号的部信号的应答是信应答是信号的不同号的不同组合产生组合产生的综合性的综合性反应反应 细胞细胞内信内信号的号的级联级联放大放大作用作用 二、构成信号系统的要素二、构成信号系统的要素 1、受体、受体(receptor) 一类存在于细胞膜或细胞内的特殊蛋一类存在于细胞膜或细胞内的特殊蛋白质，能特异性识别细胞外生物活性物质白质，能特异性识别细胞外生物活性物质并与之结合，激活细胞内一系列的生物化并与之结合，激
7、活细胞内一系列的生物化学反应，进而使细胞对外界刺激产生相应学反应，进而使细胞对外界刺激产生相应的效应。的效应。 与受体结合的生物活性物质统称为与受体结合的生物活性物质统称为配配体体( (ligandligand) )。受体分为：受体分为：膜受体与细胞内受体膜受体与细胞内受体 膜膜受受体体与与细细胞胞内内受受体体三种类三种类型的膜型的膜受体受体(细细胞表面胞表面受体受体) 离子通道关离子通道关联受体联受体 G蛋蛋白白关关联联受受体体 无酪氨酸激酶活性的酶联受体无酪氨酸激酶活性的酶联受体 有细胞内催化结构域的酶联受体有细胞内催化结构域的酶联受体 细细胞胞内内受受体体 受体作用的特点受体作用的特点A
8、 A 受体分子的立体构型决定受体的特异性受体分子的立体构型决定受体的特异性B B 配体具备高度亲和力配体具备高度亲和力C C 受体被配体完全结合后呈现可饱和性受体被配体完全结合后呈现可饱和性 D D 受体与配体的结合及解离在可逆的动受体与配体的结合及解离在可逆的动态平衡中态平衡中E E 调节性基于受体的磷酸化与非磷酸调节性基于受体的磷酸化与非磷酸 膜受体与细胞识别膜受体与细胞识别概念：概念：细胞识别指细胞识别指细胞对同种或异种细细胞对同种或异种细胞、同源或异源细胞以及对自己和异己胞、同源或异源细胞以及对自己和异己物质分子的认识和鉴别。物质分子的认识和鉴别。某些细胞识别现象：某些细胞识别现象：1
9、907年年H.V.Wilson红色、黄色海绵实验；巨噬细胞、中性红色、黄色海绵实验；巨噬细胞、中性粒细胞吞噬病菌；受精过程精卵识别。粒细胞吞噬病菌；受精过程精卵识别。机制：机制：膜糖蛋白、凝集素膜糖蛋白、凝集素应应用用抗抗体体研研究究细细胞胞识识别别海海绵绵细细胞胞聚聚集集的的机机制制中性粒细胞表面糖蛋白与细胞识别中性粒细胞表面糖蛋白与细胞识别 细胞识细胞识别的几别的几种方式种方式2 、G蛋白蛋白 全称鸟全称鸟苷酸苷酸结合蛋白结合蛋白(guanine nucleotide-binding protein)特点：特点： 由由a a、b b、g g亚基组成的异聚体；亚基组成的异聚体；具有具有GTP
10、GTP酶酶( (GTPaseGTPase) )的活性，能结合的活性，能结合GTPGTP或或GDPGDP； 其本身的构象改变可活化其本身的构象改变可活化效应蛋白。效应蛋白。分类分类：刺激性：刺激性G G蛋白蛋白GsGs、抑制性抑制性G G蛋白蛋白GiGiAlfred G. GilmanMartin Rodbell1994 年医学和生理学诺贝尔奖获得者年医学和生理学诺贝尔奖获得者G蛋白偶蛋白偶联系统联系统(膜结合膜结合机器机器) ：表面受体表面受体(七次跨七次跨膜膜)、G蛋蛋白和效应白和效应物物受体、受体、G蛋白、效应蛋白和细胞效应蛋白、效应蛋白和细胞效应G蛋白作用机制蛋白作用机制G蛋蛋白白作作用
11、用机机制制某些某些G G蛋白的功能蛋白的功能效应物效应物 G G蛋白蛋白 作用作用腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 Gs Gs 激活酶活性激活酶活性 Gi Gi 抑制酶活性抑制酶活性K K+ +离子通道离子通道 Gi Gi 打开离子通道打开离子通道磷脂酶磷脂酶C C Gp Gp 激活酶活性激活酶活性cGMPcGMP磷酸二脂酶磷酸二脂酶 Gt Gt 激活酶活性激活酶活性3 、细胞内第二信使、细胞内第二信使 第二信使第二信使(second messenger)指受体被激指受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号转导活后在细胞内产生的、能介导信号转导通路的活性物质。通路的活性物质。包括：包括：3, 5-3,
12、5-环腺苷酸环腺苷酸( (cAMPcAMP) )、3, 3, 5-5-环鸟苷酸环鸟苷酸( (cGMPcGMP) )、钙离子、钙离子、DAGDAG、IPIP3 3及一氧化氮及一氧化氮( (NO)NO)、活性氧活性氧( (reactive reactive oxygen species, ROS)oxygen species, ROS)等等发现第二信使而发现第二信使而获得获得1971诺贝诺贝尔奖尔奖(1)、cAMPG蛋白作用于腺苷酸环化酶蛋白作用于腺苷酸环化酶AC腺苷酸腺苷酸环化酶环化酶AC催催化化ATP生成第生成第二信使二信使cAMPcAMP激活蛋白激酶激活蛋白激酶A蛋白质磷蛋白质磷酸与去磷酸与
13、去磷酸化在激酸化在激素应答中素应答中的作用的作用Edwin G. KrebsEdmond H. Fischer19921992年医学和生理学诺贝尔奖获得者发年医学和生理学诺贝尔奖获得者发现可逆性蛋白磷酸化现可逆性蛋白磷酸化cAMP作用的靶分子作用的靶分子cAMP-PKA通路调节基因转录通路调节基因转录 cAMP与蛋白与蛋白激酶对激酶对细胞活细胞活性的影性的影响响cAMP信号的终止：信号的终止：cAMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶(PDE)cAMP信号传递模型信号传递模型(2)钙离钙离子：子：细胞细胞中钙中钙浓度浓度的调的调节节钙钙- -钙调蛋白钙调蛋白( (calmodulincalmodulin,
14、,CaMCaM) )复合体的分子结构及对酶的调节复合体的分子结构及对酶的调节CaMCaM- -蛋蛋白白激激酶酶IIII的的激激活活钙钙信号的消除信号的消除(3)、cGMP两种鸟两种鸟苷酸环苷酸环化酶：化酶：mGC、sGC鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶GCGC及其配体及其配体cGMcGMP P作作用用的的的的靶靶分分子子(4) DAG与与IP3：磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路磷脂酶磷脂酶C-C-催化催化PIP2PIP2水解水解生成生成DAGDAG和和IPIP3 3蛋白蛋白激酶激酶C C的的激活激活过程过程及将及将要引要引起的起的应答应答蛋白蛋白激酶激酶C C激活激活特定特定基因基因的两的两种途种
15、途径径(5) NONONO合酶催化合酶催化NONO形成形成NONO与与cGMPcGMP信号转导信号转导途径途径4 、蛋白质激酶、蛋白质激酶 蛋白质激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将蛋白质激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将 ATP ATP 的的 g g 磷酸基转移到它们的底物上特定氨磷酸基转移到它们的底物上特定氨基酸残基上去。分为：基酸残基上去。分为：蛋白质酪氨酸激酶蛋白质酪氨酸激酶( (tyrosine protein-tyrosine protein-specificspecific kinase kinase, PTK), PTK)：又可分为受体酪氨又可分为受体酪氨酸激酶酸激酶( (recep
16、tor tyrosine receptor tyrosine kinasekinase , RTK) , RTK)与非受体酪氨酸激酶与非受体酪氨酸激酶蛋白质丝氨酸蛋白质丝氨酸/ /苏氨酸激酶苏氨酸激酶其他激酶：其他激酶：PLCPLC、磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3-3激酶激酶( (phosphoinositidephosphoinositide-3-3-kinasekinase，PI3-K)PI3-K)(1)受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶几种主要的酪氨酸激酶受体几种主要的酪氨酸激酶受体 受体酪氨酸激酶激活后形成胞内受体酪氨酸激酶激活后形成胞内信号传递复合物信号传递复合物 (2)非受体酪氨酸激酶非受体酪
17、氨酸激酶有有SRC SRC 、Tec Tec 、CskCsk 、FesFes 、AblAbl 、SykSyk / ZAP-70 / ZAP-70、FakFak和和JAKJAK等亚类。等亚类。有有SH2SH2和和SH3SH3等同源结构域，常与一等同源结构域，常与一些非催化型受体偶联，在信号转导些非催化型受体偶联，在信号转导中发挥作用。中发挥作用。 干扰素干扰素诱导诱导JAK、STAT复合体复合体及调节及调节基因转基因转录机制录机制 (3)丝丝苏氨酸激酶苏氨酸激酶 通过变构而激活蛋白，催化底通过变构而激活蛋白，催化底物蛋白丝物蛋白丝 苏氨酸残基磷酸化，苏氨酸残基磷酸化，PKAPKA、蛋白激酶蛋白激
18、酶B(proteinB(protein kinase kinase B, B, PKB)PKB)、 PKC PKC、PKGPKG、CaMKCaMK和丝裂原激和丝裂原激的蛋白激酶的蛋白激酶( (mitogenmitogen-activated -activated proteinprotein kianse kianse, MAPK), MAPK)、RafRaf-1-1等等均属此均属此类。类。 生长因子介生长因子介导的信号途导的信号途径中，有多径中，有多种酪氨酸激种酪氨酸激酶、接头蛋酶、接头蛋白及丝白及丝/ /苏氨苏氨酸激酶通过酸激酶通过级联反应进级联反应进行信号转导。行信号转导。 第二节第二节
19、 信号转导系统的特征信号转导系统的特征n n信号分子存在的暂时性信号分子存在的暂时性 n n信号分子活性的可逆性变化信号分子活性的可逆性变化n n蛋蛋白白质质的的磷磷酸酸化化与与去去磷磷酸酸化化是是信信号号分分子子激激活的共同机制活的共同机制n n二聚作用是调节信号通路的一个重要机制二聚作用是调节信号通路的一个重要机制n n信号通路的连贯性与放大作用信号通路的连贯性与放大作用 n n信号转导途径的专一性与通用性信号转导途径的专一性与通用性 n n多途径、多层次的细胞信号传递通路具有多途径、多层次的细胞信号传递通路具有收敛或发散收敛或发散)的特点。的特点。n n网络化网络化 cAMP信号信号转导
20、过程转导过程中的放大中的放大作用作用 来自来自G蛋蛋白偶联受白偶联受体、整联体、整联蛋白和蛋白和RTK所转所转导的信号导的信号都收敛到都收敛到Ras蛋白蛋白 两类受体所介导的信号通路形成的信号两类受体所介导的信号通路形成的信号网络系统，该系统包含了信号通路的收网络系统，该系统包含了信号通路的收敛、发散与交谈敛、发散与交谈 两个主要两个主要信号转导信号转导途径间的途径间的信息交谈信息交谈(cross talk) 来自于来自于EGF受受体的信体的信号能够号能够分成几分成几个不同个不同的途径的途径进行传进行传递递 四条平四条平行的胞行的胞内信号内信号通路与通路与它们之它们之间的网间的网络关系络关系
21、练习练习n判断判断1 1、激素作为信号分子、激素作为信号分子, ,只作用于膜受体。只作用于膜受体。2 2、“CellCell signallingsignalling”与与“ SignalSignal transductiontransduction”在意义上是相同的在意义上是相同的 3 3、细细胞胞的的信信号号转转导导是是细细胞胞接接收收信信号号, ,并并对对信信号号作作出出综综合合性性反反应应的的过过程程, , 它它的的复复杂杂性性表表现现在在细细胞胞外外信信号号的的多多样样性和细胞内各信号转导途径的整合性和细胞内各信号转导途径的整合 4 4、亲亲脂脂性性信信号号分分子子的的受受体体通通常
22、常位位于于细细胞核内胞核内 5 5、胞胞内内受受体体一一般般处处于于受受抑抑制制状状态态, , 细细胞内信号的作用是解除抑制胞内信号的作用是解除抑制 6 6、CaCa2+2+ 激激酶酶同同PKAPKA、PKCPKC、酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶一一样样, ,都都是是使使靶靶蛋蛋白白的的丝丝氨氨酸酸和和苏氨酸磷酸化。苏氨酸磷酸化。 7 7、cAMPcAMP、cGMPcGMP、DGDG、IPIP3 3都是细胞内都是细胞内第二信使第二信使, , 它们的产生都同它们的产生都同G G蛋白有蛋白有关。关。8 8、通通常常将将受受体体上上同同信信号号分分子子结结合合的的部部位称作效应器。位称作效应器。选择选
23、择1 1、乙酰胆碱受体属于、乙酰胆碱受体属于( ( ) )系统。系统。a a酶联受体酶联受体 b b酶联受体酶联受体c c通道偶联受体通道偶联受体 d. d. 以上都不是以上都不是2 2、心钠肽是心房肌细胞产生的肽激素、心钠肽是心房肌细胞产生的肽激素, ,对血压具有调节作用。心钠肽作为第对血压具有调节作用。心钠肽作为第一信使作用于受体一信使作用于受体, , 并在细胞内产生并在细胞内产生第二信使第二信使, , 下面四种第二信使中哪一下面四种第二信使中哪一种对于心钠肽具有应答作用种对于心钠肽具有应答作用? ?a. a. cAMPcAMP b. b. cGMPcGMP c. Ca c. Ca2+ 2
24、+ d. DAGd. DAG3 3、下列关于信息分子的描述中、下列关于信息分子的描述中, ,不正确的一不正确的一项是项是( () ) 。a. a. 本身不介于催化反应本身不介于催化反应b. b. 本身不具有酶的活性本身不具有酶的活性c. c. 能够传递信息能够传递信息d. d. 可作为作用底物可作为作用底物4 4、下列通讯系统中、下列通讯系统中, , 受体可进行自我磷酸受体可进行自我磷酸化的是化的是( ( ) )。a. a. 鸟苷酸环化酶系统鸟苷酸环化酶系统b. b. 酪氨酸蛋白激酶系统酪氨酸蛋白激酶系统c. c. 腺苷酸环化酶系统腺苷酸环化酶系统d. d. 肌醇磷脂系统肌醇磷脂系统 5 5、
25、表皮生长因子、表皮生长因子( (EGF)EGF)的跨膜信号转导是的跨膜信号转导是通过通过( ( ) )的方式实现的。的方式实现的。a. a. 活化酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶b. b. 活化腺苷酸环化酶活化腺苷酸环化酶c. c. 活化磷酸二酯酶活化磷酸二酯酶d. d. 抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶6 6、动物细胞间信息的传递主要是通过、动物细胞间信息的传递主要是通过 ( ( ) )。a. a. 紧密连接紧密连接b. b. 间隙连接间隙连接c. c. 桥粒桥粒d. d. 胞间连丝胞间连丝7 7、在下列激酶中、在下列激酶中, , 除除( ( ) )外外, , 都都是使靶蛋白的丝氨酸或苏氨酸磷酸化。
26、是使靶蛋白的丝氨酸或苏氨酸磷酸化。a. a. 蛋白激酶蛋白激酶C Cb. b. 钙激酶钙激酶c. c. 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶d. d. 蛋白激酶蛋白激酶G G8 8、钙调素是一种钙结合蛋白钙调素是一种钙结合蛋白, , 含有含有( ( ) )结构域结构域, , 每个结构域可结合一个每个结构域可结合一个CaCa2+2+。a. 2 b. 5 c. 4 d. 3a. 2 b. 5 c. 4 d. 39 9、生长因子是细胞内的、生长因子是细胞内的( () )。a. a. 营养物质营养物质b. b. 能源物质能源物质c. c. 结构物质结构物质d. d. 信息分信息分比较题比较题1 1、酪氨酸蛋白激酶和丝氨酸苏氨酸、酪氨酸蛋白激酶和丝氨酸苏氨酸蛋白激酶蛋白激酶 2 2、磷脂酶、磷脂酶C C和蛋白激酶和蛋白激酶C C
