《SLE的治疗策略》由会员分享，可在线阅读，更多相关《SLE的治疗策略（54页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、SLESLE的治疗策略的治疗策略SLE患病率患病率 40-200/100000生存率生存率 1950 50%/41950 50%/4年年年年 现在现在现在现在 80%/15 80%/15年年年年系统性红斑狼疮的流行病学系统性红斑狼疮的流行病学uuSLESLESLESLE的患病率因人群而异的患病率因人群而异的患病率因人群而异的患病率因人群而异, , , , 全球平均患病率为全球平均患病率为全球平均患病率为全球平均患病率为1212121239/1039/1039/1039/10万万万万, , , , 北欧大约为北欧大约为北欧大约为北欧大约为40/1040/1040/1040/10万万万万, , ,
2、 , 黑人中患病黑人中患病黑人中患病黑人中患病率约为率约为率约为率约为100/10100/10100/10100/10万。万。万。万。uu我国患病率为我国患病率为我国患病率为我国患病率为30.13 30.13 30.13 30.13 70.41/1070.41/1070.41/1070.41/10万。万。万。万。uu目前目前目前目前, SLE , SLE , SLE , SLE 患者的生存期已从患者的生存期已从患者的生存期已从患者的生存期已从50505050年代年代年代年代50%50%50%50%的的的的4 4 4 4年年年年生存率提高至生存率提高至生存率提高至生存率提高至80%80%80%8
3、0%的的的的15151515年生存率。年生存率。年生存率。年生存率。10101010年存活率也年存活率也年存活率也年存活率也已达已达已达已达90%90%90%90%以上以上以上以上Anisur R. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med, 2008, 358: 929 - 939.Moroni G, et al. Nephrol Dial Transplant, 2007, 22( 9) : 2531- 2539SLE=?SLE = NL/SLE= NL/SLE+ + CNS-LE/SLE CNS-LE/SLE+ + 血管炎血管炎血管炎血管炎/S
4、LE/SLE+ + 血液系统受累血液系统受累血液系统受累血液系统受累/SLE/SLE+ + 狼疮性肺炎狼疮性肺炎狼疮性肺炎狼疮性肺炎/SLE/SLE+ + 皮肤受累皮肤受累皮肤受累皮肤受累/SLE+/SLE+ 消化系统受累消化系统受累消化系统受累消化系统受累/SLE/SLE+ + 心血管受累心血管受累心血管受累心血管受累/SLE/SLE+.+.消化系统消化系统眼眼抗磷脂抗抗磷脂抗体综合征体综合征血液系统血液系统神经系统神经系统肺脏肺脏心血管心血管肌肉骨骼肌肉骨骼皮肤粘膜皮肤粘膜浆膜炎浆膜炎肾脏肾脏全身症状全身症状干燥干燥综合征综合征SLE发热发热, ,乏力、乏力、疲倦、疲倦、消瘦消瘦临床表现临
5、床表现中国系统性红斑狼疮的临床特征中国系统性红斑狼疮的临床特征中国系统性红斑狼疮的临床表现与欧洲白种人及美国人中国系统性红斑狼疮的临床表现与欧洲白种人及美国人中国系统性红斑狼疮的临床表现与欧洲白种人及美国人中国系统性红斑狼疮的临床表现与欧洲白种人及美国人（主要是黑种人资料）的临床表现有所不同。如中国系（主要是黑种人资料）的临床表现有所不同。如中国系（主要是黑种人资料）的临床表现有所不同。如中国系（主要是黑种人资料）的临床表现有所不同。如中国系统性红斑狼疮病人肾脏受累为（统性红斑狼疮病人肾脏受累为（统性红斑狼疮病人肾脏受累为（统性红斑狼疮病人肾脏受累为（40.3%40.3%40.3%40.3%）
6、较欧洲）较欧洲）较欧洲）较欧洲(27.9%)(27.9%)(27.9%)(27.9%)多但较美国多但较美国多但较美国多但较美国(55.9%)(55.9%)(55.9%)(55.9%)少少少少, , , ,中国系统性红斑狼疮病人以肾脏中国系统性红斑狼疮病人以肾脏中国系统性红斑狼疮病人以肾脏中国系统性红斑狼疮病人以肾脏受累为首发表现的仅为受累为首发表现的仅为受累为首发表现的仅为受累为首发表现的仅为25.8%25.8%25.8%25.8%，而皮肤粘膜、关节肌肉受，而皮肤粘膜、关节肌肉受，而皮肤粘膜、关节肌肉受，而皮肤粘膜、关节肌肉受累及发热、血细胞减少是中国系统性红斑狼疮病人最常累及发热、血细胞减少
7、是中国系统性红斑狼疮病人最常累及发热、血细胞减少是中国系统性红斑狼疮病人最常累及发热、血细胞减少是中国系统性红斑狼疮病人最常见的首发表现。见的首发表现。见的首发表现。见的首发表现。 治疗治疗SLE的历史的历史在三十年代，其五年生存率仅为在三十年代，其五年生存率仅为在三十年代，其五年生存率仅为在三十年代，其五年生存率仅为30%30%；至五十年代，随着激素的应用，狼疮病人的五年生存至五十年代，随着激素的应用，狼疮病人的五年生存至五十年代，随着激素的应用，狼疮病人的五年生存至五十年代，随着激素的应用，狼疮病人的五年生存率提高到了率提高到了率提高到了率提高到了50%50%，病人死亡的主要原因为狼疮活动
8、；，病人死亡的主要原因为狼疮活动；，病人死亡的主要原因为狼疮活动；，病人死亡的主要原因为狼疮活动；7070年代，美国国家卫生研究院（年代，美国国家卫生研究院（年代，美国国家卫生研究院（年代，美国国家卫生研究院（NIHNIH）开始尝试应用抗）开始尝试应用抗）开始尝试应用抗）开始尝试应用抗肿瘤药物环磷酰胺（肿瘤药物环磷酰胺（肿瘤药物环磷酰胺（肿瘤药物环磷酰胺（CTXCTX）治疗狼疮，并逐渐形成了）治疗狼疮，并逐渐形成了）治疗狼疮，并逐渐形成了）治疗狼疮，并逐渐形成了以静脉以静脉以静脉以静脉CTXCTX的的的的NIHNIH方案，病人生存率大大提高，结合方案，病人生存率大大提高，结合方案，病人生存率大
9、大提高，结合方案，病人生存率大大提高，结合控制血压、降低血脂、保护重要器官等治疗，狼疮病控制血压、降低血脂、保护重要器官等治疗，狼疮病控制血压、降低血脂、保护重要器官等治疗，狼疮病控制血压、降低血脂、保护重要器官等治疗，狼疮病人的五年生存率达到了人的五年生存率达到了人的五年生存率达到了人的五年生存率达到了90%90%；治疗治疗SLE的历史的历史但狼疮病人的早亡率仍高于一般人群三倍；但狼疮病人的早亡率仍高于一般人群三倍；但狼疮病人的早亡率仍高于一般人群三倍；但狼疮病人的早亡率仍高于一般人群三倍；全世界治疗狼疮的药物仅为五十年代美国全世界治疗狼疮的药物仅为五十年代美国全世界治疗狼疮的药物仅为五十年
10、代美国全世界治疗狼疮的药物仅为五十年代美国FDAFDA批批批批准阿司匹林、氯喹及糖皮质激素；准阿司匹林、氯喹及糖皮质激素；准阿司匹林、氯喹及糖皮质激素；准阿司匹林、氯喹及糖皮质激素；因没有商业利益，无药厂开展研发因没有商业利益，无药厂开展研发因没有商业利益，无药厂开展研发因没有商业利益，无药厂开展研发NIHNIH方案中的方案中的方案中的方案中的CTXCTX，CTXCTX仅停留在临床医生标准用药阶段，治仅停留在临床医生标准用药阶段，治仅停留在临床医生标准用药阶段，治仅停留在临床医生标准用药阶段，治疗狼疮的适应症始终未获药政部门批准；疗狼疮的适应症始终未获药政部门批准；疗狼疮的适应症始终未获药政部
11、门批准；疗狼疮的适应症始终未获药政部门批准；目前激素加免疫抑制剂依然是主要的治疗。目前激素加免疫抑制剂依然是主要的治疗。目前激素加免疫抑制剂依然是主要的治疗。目前激素加免疫抑制剂依然是主要的治疗。 The American Journal of Medicine (2006) 119, 700-706重症狼疮病程重症狼疮病程1515年是重要拐点年是重要拐点The American Journal of Medicine (2006) 119, 700-706重症狼疮病程重症狼疮病程1515年是重要拐点年是重要拐点Remission is Very Rare in SLE12“缓解缓解缓解缓解”
12、定义为患者未服泼尼松或免疫抑制剂而病情不活定义为患者未服泼尼松或免疫抑制剂而病情不活定义为患者未服泼尼松或免疫抑制剂而病情不活定义为患者未服泼尼松或免疫抑制剂而病情不活动达动达动达动达2 2 2 2年。允许缓解期使用羟氯喹年。允许缓解期使用羟氯喹年。允许缓解期使用羟氯喹年。允许缓解期使用羟氯喹Only 3% have remissionOnly 3% have remissionThe presence of The presence of arthralgiasarthralgias, , anticardiolipinanticardiolipin, , anti-RNP and low
13、C3 means it is UNLIKELY there anti-RNP and low C3 means it is UNLIKELY there will be a remissionwill be a remissionPetri M, Link K. Arthritis Rheum. 2006;54(9, suppl.):S443目前的目前的LNLN治疗模式治疗模式 对患者给予中对患者给予中对患者给予中对患者给予中- - - -大剂量的大剂量的大剂量的大剂量的激素激素激素激素+ + + +细胞毒类药物进行严格的细胞毒类药物进行严格的细胞毒类药物进行严格的细胞毒类药物进行严格的免疫抑
14、制免疫抑制免疫抑制免疫抑制治疗以便在短期（诱导期治疗以便在短期（诱导期治疗以便在短期（诱导期治疗以便在短期（诱导期3-123-123-123-12个月）内达到诱导个月）内达到诱导个月）内达到诱导个月）内达到诱导缓解；缓解；缓解；缓解；获得治疗应答；获得治疗应答；获得治疗应答；获得治疗应答；通过在较长时间（维持期通过在较长时间（维持期通过在较长时间（维持期通过在较长时间（维持期5-105-105-105-10年）内给予安全的年）内给予安全的年）内给予安全的年）内给予安全的免疫抑免疫抑免疫抑免疫抑制制制制治疗以使治疗应答长期持续存在。治疗以使治疗应答长期持续存在。治疗以使治疗应答长期持续存在。治疗
15、以使治疗应答长期持续存在。l l完全缓解完全缓解完全缓解完全缓解(CR)(CR)(CR)(CR)是在经典免疫抑制治疗背景下是在经典免疫抑制治疗背景下是在经典免疫抑制治疗背景下是在经典免疫抑制治疗背景下, , , , 评价其评价其评价其评价其他治疗方案具有更优越的诱导缓解效果的一个非常合他治疗方案具有更优越的诱导缓解效果的一个非常合他治疗方案具有更优越的诱导缓解效果的一个非常合他治疗方案具有更优越的诱导缓解效果的一个非常合适的主要研究指标适的主要研究指标适的主要研究指标适的主要研究指标对治疗应答的定义范围包括从直接的临床反应（如：尿蛋白对治疗应答的定义范围包括从直接的临床反应（如：尿蛋白对治疗应
16、答的定义范围包括从直接的临床反应（如：尿蛋白对治疗应答的定义范围包括从直接的临床反应（如：尿蛋白减少减少减少减少50%50%50%50%以及肾功能保持稳定）到以及肾功能保持稳定）到以及肾功能保持稳定）到以及肾功能保持稳定）到CRCRCRCR（定义为：肾功能正常、（定义为：肾功能正常、（定义为：肾功能正常、（定义为：肾功能正常、无蛋白尿、且尿检验正常）；无蛋白尿、且尿检验正常）；无蛋白尿、且尿检验正常）；无蛋白尿、且尿检验正常）；近期的临床对照试验显示：仅有近期的临床对照试验显示：仅有近期的临床对照试验显示：仅有近期的临床对照试验显示：仅有5%-20%5%-20%5%-20%5%-20%的的的的
17、LNLNLNLN患者在治疗患者在治疗患者在治疗患者在治疗6 6 6 6个月个月个月个月后达到了严格意义上的后达到了严格意义上的后达到了严格意义上的后达到了严格意义上的CRCRCRCR 。治疗时间那些获得缓解且停止治疗后未出现肾炎复发那些获得缓解且停止治疗后未出现肾炎复发那些获得缓解且停止治疗后未出现肾炎复发那些获得缓解且停止治疗后未出现肾炎复发的患者，比出现复发的患者接受免疫抑制治疗的患者，比出现复发的患者接受免疫抑制治疗的患者，比出现复发的患者接受免疫抑制治疗的患者，比出现复发的患者接受免疫抑制治疗的时间更长；的时间更长；的时间更长；的时间更长；他们的治疗时间为他们的治疗时间为他们的治疗时间
18、为他们的治疗时间为5 5 5 5年。年。年。年。FA Houssiau and EM Ginzler Lupus 2008;17:426-430.目前的治疗现状l：LNLN仍然影响着狼疮患者的生存仍然影响着狼疮患者的生存随着糖皮质激素和细胞毒类药物的使用，随着糖皮质激素和细胞毒类药物的使用，随着糖皮质激素和细胞毒类药物的使用，随着糖皮质激素和细胞毒类药物的使用，狼狼狼狼疮性肾炎（疮性肾炎（疮性肾炎（疮性肾炎（LNLN）患者的生存率得到了显著的患者的生存率得到了显著的患者的生存率得到了显著的患者的生存率得到了显著的改善；改善；改善；改善； 然而，治疗相关性毒性仍是一个主要然而，治疗相关性毒性仍是
19、一个主要然而，治疗相关性毒性仍是一个主要然而，治疗相关性毒性仍是一个主要的问题。的问题。的问题。的问题。不是所有的不是所有的不是所有的不是所有的LNLN患者都能获得满意的疗效，患者都能获得满意的疗效，患者都能获得满意的疗效，患者都能获得满意的疗效，对一线免疫抑制药物的治疗应答率也有待提对一线免疫抑制药物的治疗应答率也有待提对一线免疫抑制药物的治疗应答率也有待提对一线免疫抑制药物的治疗应答率也有待提高。高。高。高。1010年中，有年中，有年中，有年中，有35%35%的患者至少出现过一次肾脏的患者至少出现过一次肾脏的患者至少出现过一次肾脏的患者至少出现过一次肾脏疾病复发，疾病复发，疾病复发，疾病复
20、发，5%-20%5%-20%的患者发展为终末期肾的患者发展为终末期肾的患者发展为终末期肾的患者发展为终末期肾病（病（病（病（ESRDESRD）。）。）。）。New Knowledge About the Pathogenesis of SLE17Plasmacytoid DCsMyeloid DCsB cellsT cellsLymphoid organizationCytokinesMigrate to target organsBAFF APRILImmune complexesIFN- CD40L/CD40Antigen presentationCD28/B7CD40L/CD40Adap
21、ted from Ramanujam M. Davidson A. Arthritis Research and Therapy. 2004;6:197-202 BLyS Targeted Therapies Can Interrupt the Cycle of SLE18Anti-CD20Anti-CD22Plasmacytoid DCsMyeloid DCsB cellsT cellsLymphoid organizationCytokinesMigrate to target organsBAFFAPRILImmune complexesIFN- CD40L/CD40Antigen pr
22、esentationCD28/B7CD40L/CD40XAnti-IFN- XXXXXAnti-CD40LAnti-CD40LCTLA41gXTACI-IgBAFF-R-IgAnti-BLySAdapted from Ramanujam M. Davidson A. Arthritis Research and Therapy. 2004;6:197-202 BLyS Anti-T cellAnti-T cellCTXCTXCTLA4-IgSLE的生物学复杂性的生物学复杂性CD40:CD40LCD40:CD40L和和和和CD28:B7CD28:B7的相互作用使的相互作用使的相互作用使的相互作用
23、使T T细胞活化，辅细胞活化，辅细胞活化，辅细胞活化，辅助助助助B B细胞成熟和增殖，各种手段用于干预这一过程重细胞成熟和增殖，各种手段用于干预这一过程重细胞成熟和增殖，各种手段用于干预这一过程重细胞成熟和增殖，各种手段用于干预这一过程重建建建建SLESLE患者体内平衡患者体内平衡患者体内平衡患者体内平衡抗抗抗抗CD40L,CTLA-4IgCD40L,CTLA-4Ig分别用于阻断分别用于阻断分别用于阻断分别用于阻断CD40:CD40LCD40:CD40L和和和和CD28:B7CD28:B7，但未有明确证据，但未有明确证据，但未有明确证据，但未有明确证据抗抗抗抗CD20CD20单抗在许多非对照研
24、究中显示疗效单抗在许多非对照研究中显示疗效单抗在许多非对照研究中显示疗效单抗在许多非对照研究中显示疗效抗抗抗抗CD22CD22单抗单抗单抗单抗(Epatruzumab)(Epatruzumab)可能减轻活动性可能减轻活动性可能减轻活动性可能减轻活动性其他还有抗其他还有抗其他还有抗其他还有抗Blys,TACI-Ig(Atacicept),Blys,TACI-Ig(Atacicept),抗抗抗抗IFNIFN(MEDI-(MEDI-(MEDI-(MEDI-545),545),545),545),抗抗抗抗TNFTNFTNFTNF等等等等进一步需明确各种药物针对何种损害和哪一阶段，更进一步需明确各种药物
25、针对何种损害和哪一阶段，更进一步需明确各种药物针对何种损害和哪一阶段，更进一步需明确各种药物针对何种损害和哪一阶段，更深入研究深入研究深入研究深入研究SLESLESLESLE发病机制，明确不同患者的主要免疫损害发病机制，明确不同患者的主要免疫损害发病机制，明确不同患者的主要免疫损害发病机制，明确不同患者的主要免疫损害Ann Rheum Dis 2009，68（suppl 3）；）；46Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):46Targeted Therapies抗抗抗抗CD20CD20CD20CD20单抗单抗单抗单抗RituximabRituximabRituximabR
26、ituximab（美罗华）（美罗华）（美罗华）（美罗华）Belimumab (Anti-BAFF) Belimumab (Anti-BAFF) Belimumab (Anti-BAFF) Belimumab (Anti-BAFF) 抗体抗体抗体抗体TACI-Ig(Atacicept)TACI-Ig(Atacicept)TACI-Ig(Atacicept)TACI-Ig(Atacicept)抗抗抗抗CD40 LCD40 LCD40 LCD40 L抗体和抗抗体和抗抗体和抗抗体和抗CD154CD154CD154CD154抗体抗体抗体抗体Abatacept (CTLA4-IgAbatacept (CT
27、LA4-IgAbatacept (CTLA4-IgAbatacept (CTLA4-Ig融合蛋白融合蛋白融合蛋白融合蛋白) ) ) )Abetimus Abetimus Abetimus Abetimus （ anti-dsDNA anti-dsDNA anti-dsDNA anti-dsDNA）Epratuzumab Epratuzumab Epratuzumab Epratuzumab （ CD 22 CD 22 CD 22 CD 22 ）MEDI-545MEDI-545MEDI-545MEDI-545（抗（抗（抗（抗IFNIFNIFNIFN）抗抗抗抗TNFTNFTNFTNF等等等等Tar
28、geted Therapies: Clinical Trial Experience22Targeted TherapyTargeted TherapyPhase TrialPhase TrialTargetTargetOutcome Outcome MeasureMeasureResultResultAbetimusAbetimus1 1IIIIIIanti-dsDNAanti-dsDNARenal flaresRenal flaresNegativeNegativeBelimumabBelimumab2 2 II*II*BLySBLySSLEDAISLEDAINegative Negati
29、ve (except serologically + (except serologically + subset)subset)Rituximab-Rituximab-ExplorerExplorer3 3IIIIIICD 20CD 20BILAG non-BILAG non-renalrenalNegativeNegativeRituximab-LunarRituximab-Lunar4 4IIIIIICD 20CD 20RenalRenalNegativeNegativeEpratuzumabEpratuzumab5 5 II*II*CD 22CD 22BILAGBILAGPositiv
30、ePositiveAbataceptAbatacept6 6IIIICo-Co-stimulationstimulationDiscoid, Discoid, arthritis, arthritis, pleurisypleurisyNegativeNegative* Phase III trials are ongoing* Phase IIb trials are ongoing1. Cardiel MH et al. Arthritis Rheum. 2008;58(8):2470-802. Petri M et al. American College of Rheumatology
31、 (ACR) 2007 Annual Scientific Meeting; Abstract 13163. Merrill JT et al. American College of Rheumatology (ACR) 2008 Annual Scientific Meeting; Abstract L124. Genetech Press Release March 2009 http:/ Petri M et al. Arthritis Rheum 2008;58(9, suppl):S5716. Merrill JT et al. American College of Rheuma
32、tology (ACR) 2008 Annual Scientific Meeting; Abstract L15 免疫抑制剂免疫抑制剂环磷酰胺环磷酰胺 cyclophosphamide CYC硫唑嘌呤硫唑嘌呤 Azathioprine AZA甲氨喋呤甲氨喋呤 Methothrexate MTX莱弗米特莱弗米特 Leflunomide LEF环孢素环孢素 Cyclosporin Cys霉酚酸酯霉酚酸酯 Mycophenolate MMFFK506FK506FK506FK506羟氯喹羟氯喹 Hydroxychloroquine HCQ雷公藤雷公藤 Tripterygium Wilfordii H
33、ook， TW糖皮质激素糖皮质激素NIHNIH方案方案CTXCTX初始剂量初始剂量初始剂量初始剂量0.75g/m2 (if GFR1/3 expected normal value)0.75g/m2 (if GFR1/3 expected normal value)0.5g/m2 (if GFR1/3 expected normal value)0.5g/m2 (if GFR1/3 expected normal value)给药方法给药方法给药方法给药方法IV in 150ml NS in 30-60 minIV in 150ml NS in 30-60 min白细胞监测白细胞监测白细胞监测
34、白细胞监测10-14 days after CYC pulse10-14 days after CYC pulseCTXCTX剂量调整剂量调整剂量调整剂量调整If WBC1500/mL, reduce CYC by 0.25g/m2If WBC4000/mL, increase CYC to 1.0g/m2If WBC4000/mL, increase CYC to 1.0g/m2给药间隔给药间隔给药间隔给药间隔CYC pulses monthly CYC pulses monthly 6 6quarterly for one yearquarterly for one year Kidney
35、 Int 1996;49(suppl. 53):S88S92EULAREULAR方案方案CTXCTX剂量剂量剂量剂量500mg500mg（fixed dosefixed dose）给药方法给药方法给药方法给药方法IV in 100ml NS in 15-30 minIV in 100ml NS in 15-30 min白细胞监测白细胞监测白细胞监测白细胞监测No needNo needCTXCTX剂量调整剂量调整剂量调整剂量调整Always 500mgAlways 500mg给药间隔给药间隔给药间隔给药间隔CYC pulses every two weeks X CYC pulses ever
36、y two weeks X 6 6 维持治疗维持治疗维持治疗维持治疗AZA(2-2.5mg/kg/d) or MMF (2g/d) two weeks AZA(2-2.5mg/kg/d) or MMF (2g/d) two weeks after last 500mg CYC pulseafter last 500mg CYC pulse Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131寻找新的免疫抑制剂寻找新的免疫抑制剂CTXCTXCTXCTX作为标准对照药物作为标准对照药物作为标准对照药物作为标准对照药物包
37、括包括包括包括NIHNIHNIHNIH项目项目项目项目硫唑嘌呤硫唑嘌呤硫唑嘌呤硫唑嘌呤MMFMMFMMFMMFFK506FK506FK506FK506来氟米特来氟米特来氟米特来氟米特环孢素环孢素环孢素环孢素A A A A其它：其它：其它：其它：羟氯喹羟氯喹羟氯喹羟氯喹 Hydroxychloroquine HCQ Hydroxychloroquine HCQ雷公藤雷公藤雷公藤雷公藤 Tripterygium Wilfordii Hook Tripterygium Wilfordii Hook， TW TWChan DM et al. N Engl J Med 2000;343:1156-62
38、Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-80Ginzler EM, et al. N Engl J Med 2005;353:2219-28 维持治疗维持治疗: : CTX vs. AZA+MPGrootscholten et al. Arthritis Rheum 2007;56:924-37.狼疮肾炎的序贯治疗研究狼疮肾炎的序贯治疗研究单中心，开放，随机、对照研究单中心，开放，随机、对照研究单中心，开放，随机、对照研究单中心，开放，随机、对照研究59595959例：例：例：例：IIIIIIIIIIII型型型型12121212例；例；例；例；
39、IVIVIVIV型型型型46464646例；例；例；例；V V V V型型型型1 1 1 1例例例例诱导缓解诱导缓解诱导缓解诱导缓解CTXCTXCTXCTX：0.5-1.0g/m0.5-1.0g/m0.5-1.0g/m0.5-1.0g/m2 2 2 2/m, 7/m, 7/m, 7/m, 7个月个月个月个月糖皮质激素：不多于糖皮质激素：不多于糖皮质激素：不多于糖皮质激素：不多于0.5mg/d0.5mg/d0.5mg/d0.5mg/d维持治疗随机分为维持治疗随机分为维持治疗随机分为维持治疗随机分为3 3 3 3组组组组1-31-31-31-3年年年年每每每每3 3 3 3个月静点个月静点个月静点
40、个月静点CTXCTXCTXCTXAZAAZAAZAAZA：1-3mg/kg/d1-3mg/kg/d1-3mg/kg/d1-3mg/kg/dMMFMMFMMFMMF：0.5-3.0g/d0.5-3.0g/d0.5-3.0g/d0.5-3.0g/dContreras G et al. NEJM 2004; 350: 971维持治疗维持治疗: : MMF, CTX, and AZA结局结局结局结局: : : : 死亡死亡死亡死亡, 72, 72, 72, 72个月时慢性个月时慢性个月时慢性个月时慢性肾衰肾衰肾衰肾衰结果结果结果结果: : : :死亡和慢性肾衰死亡和慢性肾衰死亡和慢性肾衰死亡和慢性肾衰
41、: CTX: CTX: CTX: CTX组更差组更差组更差组更差(vs MMF, p=0.05; vs aza, (vs MMF, p=0.05; vs aza, (vs MMF, p=0.05; vs aza, (vs MMF, p=0.05; vs aza, p=0.009)p=0.009)p=0.009)p=0.009)无复发生存期无复发生存期无复发生存期无复发生存期: MMF: MMF: MMF: MMF组更高组更高组更高组更高 (p=0.02)(p=0.02)(p=0.02)(p=0.02)住院、闭经、感染、恶心和呕住院、闭经、感染、恶心和呕住院、闭经、感染、恶心和呕住院、闭经、感染
42、、恶心和呕吐吐吐吐MMFMMFMMFMMF和和和和AZAAZAAZAAZA组更低组更低组更低组更低Contreras G, et al. N Engl J Med 2004;350(10):971-80.G Contreras et al：NEJM 2004; 350 :971SLE患者无复发率维持治疗维持治疗l尽管有资料提示尽管有资料提示AZAAZA不能充分预防肾病复不能充分预防肾病复发，但在维持治疗中发，但在维持治疗中MMFMMF是否优于是否优于AZA AZA 目目前尚不明确。前尚不明确。回顾性分析显示：回顾性分析显示：回顾性分析显示：回顾性分析显示：80%80%80%80%的的的的LNL
43、NLNLN复发发生在复发发生在复发发生在复发发生在AZAAZAAZAAZA治疗组中；治疗组中；治疗组中；治疗组中； 在欧洲在欧洲在欧洲在欧洲LNLNLNLN临床试验中，根据随机分组，自临床试验中，根据随机分组，自临床试验中，根据随机分组，自临床试验中，根据随机分组，自12121212或或或或44444444周开始，尽管周开始，尽管周开始，尽管周开始，尽管患者正在使用患者正在使用患者正在使用患者正在使用AZAAZAAZAAZA，仍然有，仍然有，仍然有，仍然有LNLNLNLN复发；复发；复发；复发；“MAINTAIN”MAINTAIN”MAINTAIN”MAINTAIN”和和和和ALMSALMSA
44、LMSALMS的维持阶段这两项关于的维持阶段这两项关于的维持阶段这两项关于的维持阶段这两项关于MMFMMFMMFMMF和和和和AZAAZAAZAAZA在维持治在维持治在维持治在维持治疗中的对比性临床试验正在进行中。疗中的对比性临床试验正在进行中。疗中的对比性临床试验正在进行中。疗中的对比性临床试验正在进行中。诱导治疗： MMF诱导治疗l l20072007年，年，ASPREVAASPREVA狼疮治疗研究（狼疮治疗研究（ALMSALMS）诱导阶段结果显示：）诱导阶段结果显示：在非高加索人和非亚洲人（如黑人和其他混合种族）组中，在非高加索人和非亚洲人（如黑人和其他混合种族）组中，MMFMMF组的疗
45、效显著优于静脉组的疗效显著优于静脉CTXCTX组。组。霉酚酸酯霉酚酸酯: :诱导缓解治疗诱导缓解治疗对照药物结果Chan et al口服环磷酰胺相当Hu et al静脉环磷酰胺MMF 更佳Ong et al静脉环磷酰胺相当Ginzler et al静脉环磷酰胺相当 (但MMF对于黑人效果更好)ALMS静脉环磷酰胺相当他克莫司联合激素治疗他克莫司联合激素治疗型狼疮性肾炎型狼疮性肾炎(HK)(HK)回顾性对照研究：回顾性对照研究：回顾性对照研究：回顾性对照研究： 型狼疮性肾炎型狼疮性肾炎型狼疮性肾炎型狼疮性肾炎治疗治疗治疗治疗6 6个月，随访个月，随访个月，随访个月，随访1212个月个月个月个月他
46、克莫司组他克莫司组(18(18例例):):PredPredTACTAC治疗治疗治疗治疗6 6个月转个月转个月转个月转为为为为 AZA AZA 起始剂量起始剂量起始剂量起始剂量: : 0.1-0.2mg/kg/d 0.1-0.2mg/kg/d 谷浓度谷浓度谷浓度谷浓度: :3-8ng/mL3-8ng/mL对照组对照组(19(19例例) )：PredPredCTXCTX或者或者或者或者AZAAZASzeto CC, Kwan BC, Lai FM, et al. Rheumatology (Oxford). 2008 Nov; 47(11):1678-81他克莫司组对照组缓解率（）CR PR12周
47、缓解率第第12周他克莫司与CTX的对照研究-V型狼疮肾炎他克莫司与他克莫司与CTXCTX对照诱导治疗活动性狼疮性肾炎对照诱导治疗活动性狼疮性肾炎l l多中心，随机，对照研究：多中心，随机，对照研究：多中心，随机，对照研究：多中心，随机，对照研究：81818181例活动性狼疮性肾炎患者例活动性狼疮性肾炎患者例活动性狼疮性肾炎患者例活动性狼疮性肾炎患者uu他克莫司组他克莫司组他克莫司组他克莫司组(n=42): 0.05mg/kg/d; 5-10ng/ml(n=42): 0.05mg/kg/d; 5-10ng/ml(n=42): 0.05mg/kg/d; 5-10ng/ml(n=42): 0.05m
48、g/kg/d; 5-10ng/mluu静脉环磷酰胺组（静脉环磷酰胺组（静脉环磷酰胺组（静脉环磷酰胺组（n=39n=39n=39n=39）：）：）：）：750 mg/m2 BSA750 mg/m2 BSA750 mg/m2 BSA750 mg/m2 BSA他克莫司与CTX的对照研究-活动性狼疮肾炎他克莫司组第一个月尿蛋白改善显著优于CTX组 Log统计 P=0.02 平均达到完全缓解的时间在他克莫司组少于环磷酰胺组Wei Chen, Xueqing Yu et al. Am J Kidney Dis. 2011;57(2):235-244.多靶点成功治疗V+IV型狼疮性肾炎(China)(Chi
49、na)前瞻性、开放性、随机对照研究前瞻性、开放性、随机对照研究前瞻性、开放性、随机对照研究前瞻性、开放性、随机对照研究4040例活检证实的例活检证实的例活检证实的例活检证实的+型狼疮性肾炎型狼疮性肾炎型狼疮性肾炎型狼疮性肾炎多靶点治疗组（多靶点治疗组（n=20n=20）：）：他克莫司他克莫司: : 起始剂量起始剂量起始剂量起始剂量4mg/d, 4mg/d, 全血谷浓度维持在全血谷浓度维持在全血谷浓度维持在全血谷浓度维持在5-7ng/mL5-7ng/mL；MMFMMF: 1g/d: 1g/d，分两次给药；，分两次给药；，分两次给药；，分两次给药；激素激素: : 甲强龙甲强龙甲强龙甲强龙0.5g/
50、d0.5g/d连冲连冲连冲连冲3 3天然后改强的松口服天然后改强的松口服天然后改强的松口服天然后改强的松口服环磷酰胺（环磷酰胺（CTXCTX）治疗组（）治疗组（n=20n=20）：）：CTX: CTX: 每月冲击一次，首剂每月冲击一次，首剂每月冲击一次，首剂每月冲击一次，首剂0.75g/m0.75g/m2 2BSABSA，（，（，（，（0.5-1.0g/m0.5-1.0g/m2 2 BSABSA）激素激素: : 给药方案同多靶点组给药方案同多靶点组给药方案同多靶点组给药方案同多靶点组诱导期初定诱导期初定诱导期初定诱导期初定6 6个月，若未完全缓解则延长至个月，若未完全缓解则延长至个月，若未完全
51、缓解则延长至个月，若未完全缓解则延长至9 9个月个月个月个月主要疗效指标：诱导期的完全缓解率主要疗效指标：诱导期的完全缓解率主要疗效指标：诱导期的完全缓解率主要疗效指标：诱导期的完全缓解率Bao H, Liu ZH, Xie HL, lei-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10狼疮肾炎诱导和维持治疗方案的狼疮肾炎诱导和维持治疗方案的荟萃分析荟萃分析 与环磷酰胺相比，霉酚酸酯的完全缓解或部分缓解率无明显增加，但霉与环磷酰胺相比，霉酚酸酯的完全缓解或部分缓解率无明显增加，但霉与环磷酰胺相比，霉酚酸酯的完全缓解或部分缓解率无明
52、显增加，但霉与环磷酰胺相比，霉酚酸酯的完全缓解或部分缓解率无明显增加，但霉酚酸酯发生绝经和白细胞降低的相对风险倾向于较低。酚酸酯发生绝经和白细胞降低的相对风险倾向于较低。酚酸酯发生绝经和白细胞降低的相对风险倾向于较低。酚酸酯发生绝经和白细胞降低的相对风险倾向于较低。霉酚酸酯与硫唑嘌呤作为维持治疗，两组的有效率或发生终末肾病的风霉酚酸酯与硫唑嘌呤作为维持治疗，两组的有效率或发生终末肾病的风霉酚酸酯与硫唑嘌呤作为维持治疗，两组的有效率或发生终末肾病的风霉酚酸酯与硫唑嘌呤作为维持治疗，两组的有效率或发生终末肾病的风险无差别。险无差别。险无差别。险无差别。低剂量环磷酰胺治疗比高剂量环磷酰胺组有较低的复
53、发率低剂量环磷酰胺治疗比高剂量环磷酰胺组有较低的复发率低剂量环磷酰胺治疗比高剂量环磷酰胺组有较低的复发率低剂量环磷酰胺治疗比高剂量环磷酰胺组有较低的复发率, , , ,且感染发生率且感染发生率且感染发生率且感染发生率较低。较低。较低。较低。总之，霉酚酸酯与环磷酰胺作为诱导治疗狼疮肾炎同样有效，总之，霉酚酸酯与环磷酰胺作为诱导治疗狼疮肾炎同样有效，总之，霉酚酸酯与环磷酰胺作为诱导治疗狼疮肾炎同样有效，总之，霉酚酸酯与环磷酰胺作为诱导治疗狼疮肾炎同样有效，且霉酚酸酯的安全谱更好。且霉酚酸酯的安全谱更好。且霉酚酸酯的安全谱更好。且霉酚酸酯的安全谱更好。 Induction and maintenan
54、ce therapy for lupus nephritis: a systematic review and Induction and maintenance therapy for lupus nephritis: a systematic review and meta-analysis. Lupus. 2010;19:703-10. Epub 2010 Jan 11. meta-analysis. Lupus. 2010;19:703-10. Epub 2010 Jan 11. 系统性红斑狼疮 -D. Dcruz, G. Hughes, Lancet 2007, 369:587狼疮性
55、肾炎狼疮性肾炎 NIH 大剂量大剂量CTX冲击诱导缓解作用肯定，冲击诱导缓解作用肯定， 但复发多，不良反应突出但复发多，不良反应突出 EULAR regimen，不良反应少，不良反应少 霉酚酸酯疗效确切，安全性较好霉酚酸酯疗效确切，安全性较好NPSLENPSLEAPSAPS 阿司匹林或华法令抗凝阿司匹林或华法令抗凝 （INR 2.0-3.0）妊娠妊娠 3060复发率复发率 APL，C3，C4，C5 HCQ在妊娠的安全性在妊娠的安全性新治疗新治疗 抗抗CD20、CD154，CTLA4-Ig, T细胞疫苗细胞疫苗, 多肽等多肽等17种种Ann Rheum Dis 2008;67:195Ann Rh
56、eum Dis 2008;67:195一般治疗一般治疗一般治疗一般治疗无脏器受累者：抗疟药和无脏器受累者：抗疟药和无脏器受累者：抗疟药和无脏器受累者：抗疟药和/ /或糖皮质激素或糖皮质激素或糖皮质激素或糖皮质激素治疗无反应或激素不能减量者：可考虑硫唑嘌呤，霉酚酸酯，治疗无反应或激素不能减量者：可考虑硫唑嘌呤，霉酚酸酯，治疗无反应或激素不能减量者：可考虑硫唑嘌呤，霉酚酸酯，治疗无反应或激素不能减量者：可考虑硫唑嘌呤，霉酚酸酯，MTXMTX神经精神性狼疮神经精神性狼疮神经精神性狼疮神经精神性狼疮（NPSLENPSLENPSLENPSLE）加用免疫抑制剂加用免疫抑制剂加用免疫抑制剂加用免疫抑制剂狼疮
57、性肾炎狼疮性肾炎狼疮性肾炎狼疮性肾炎激素和免疫抑制剂联合可有效阻止终末期肾病进展；激素和免疫抑制剂联合可有效阻止终末期肾病进展；激素和免疫抑制剂联合可有效阻止终末期肾病进展；激素和免疫抑制剂联合可有效阻止终末期肾病进展； 6 6个月无效患者需考虑强化治疗个月无效患者需考虑强化治疗个月无效患者需考虑强化治疗个月无效患者需考虑强化治疗抗磷脂综合征抗磷脂综合征抗磷脂综合征抗磷脂综合征小剂量阿司匹林有利于预防血栓形成和流产；小剂量阿司匹林有利于预防血栓形成和流产；小剂量阿司匹林有利于预防血栓形成和流产；小剂量阿司匹林有利于预防血栓形成和流产；雌二醇类药物增加血栓的风险雌二醇类药物增加血栓的风险雌二醇类
58、药物增加血栓的风险雌二醇类药物增加血栓的风险重视伴发病重视伴发病重视伴发病重视伴发病动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松对对SLESLE如何使用免疫抑制剂（如何使用免疫抑制剂（1 1）羟氯喹应为所有羟氯喹应为所有羟氯喹应为所有羟氯喹应为所有SLESLESLESLE的背景治疗：减少的背景治疗：减少的背景治疗：减少的背景治疗：减少50%50%50%50%红斑，预防红斑，预防红斑，预防红斑，预防肾和肾和肾和肾和CNSCNSCNSCNS狼疮；提高狼
59、疮；提高狼疮；提高狼疮；提高LNLNLNLN对对对对MMFMMFMMFMMF的完全缓解率；对血脂血的完全缓解率；对血脂血的完全缓解率；对血脂血的完全缓解率；对血脂血糖有益；减少血栓；降低死亡率糖有益；减少血栓；降低死亡率糖有益；减少血栓；降低死亡率糖有益；减少血栓；降低死亡率激素：并非所有患者都需要激素维持治疗激素：并非所有患者都需要激素维持治疗激素：并非所有患者都需要激素维持治疗激素：并非所有患者都需要激素维持治疗 cox cox cox cox回归模型分析激素不同用法的影响：回归模型分析激素不同用法的影响：回归模型分析激素不同用法的影响：回归模型分析激素不同用法的影响： 静脉甲强龙最安全，
60、器官损害晚静脉甲强龙最安全，器官损害晚静脉甲强龙最安全，器官损害晚静脉甲强龙最安全，器官损害晚 大剂量强的松增加骨缺血坏死的风险大剂量强的松增加骨缺血坏死的风险大剂量强的松增加骨缺血坏死的风险大剂量强的松增加骨缺血坏死的风险 小剂量强的松累积导致白内障、骨质疏松性骨小剂量强的松累积导致白内障、骨质疏松性骨小剂量强的松累积导致白内障、骨质疏松性骨小剂量强的松累积导致白内障、骨质疏松性骨折、折、折、折、 冠脉疾病冠脉疾病冠脉疾病冠脉疾病 边际结构模型分析：激素维持量最好小于边际结构模型分析：激素维持量最好小于边际结构模型分析：激素维持量最好小于边际结构模型分析：激素维持量最好小于12mg12mg1
61、2mg12mgAnn Rheum Dis 2009，68（suppl 3）；）；35Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):35对对SLESLE如何使用免疫抑制剂（如何使用免疫抑制剂（2 2）环磷酰胺：多个环磷酰胺：多个环磷酰胺：多个环磷酰胺：多个NIHNIHNIHNIH研究证明有效，多种方案可选研究证明有效，多种方案可选研究证明有效，多种方案可选研究证明有效，多种方案可选其他：证据较少其他：证据较少其他：证据较少其他：证据较少; ; ; ; MTX MTX MTX MTX：狼疮关节炎、皮肤狼疮：狼疮关节炎、皮肤狼疮：狼疮关节炎、皮肤狼疮：狼疮关节炎、皮肤狼疮; ; ; ;
62、 MMF MMF MMF MMF：治疗：治疗：治疗：治疗LNLNLNLN相当于静脉相当于静脉相当于静脉相当于静脉CYCCYCCYCCYC，对狼疮关节，对狼疮关节，对狼疮关节，对狼疮关节炎炎炎炎 也有作用但非首选也有作用但非首选也有作用但非首选也有作用但非首选; ; ; ; AZA AZA AZA AZA：用于多种：用于多种：用于多种：用于多种SLESLESLESLE损害但无损害但无损害但无损害但无RCTRCTRCTRCT试验证据试验证据试验证据试验证据; ; ; ;除除除除CYCCYCCYCCYC外，免疫抑制剂的使用仍主要依靠经验，特外，免疫抑制剂的使用仍主要依靠经验，特外，免疫抑制剂的使用仍
63、主要依靠经验，特外，免疫抑制剂的使用仍主要依靠经验，特定药物对特定的器官损害疗效较好。定药物对特定的器官损害疗效较好。定药物对特定的器官损害疗效较好。定药物对特定的器官损害疗效较好。Ann Rheum Dis 2009，68（suppl 3）；）；35Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):35SLESLE的治疗策略的治疗策略SLE的治疗原则因人而宜，治疗要个体化；因人而宜，治疗要个体化；因人而宜，治疗要个体化；因人而宜，治疗要个体化；肾上腺皮质激素加免疫抑制剂是主要治疗；肾上腺皮质激素加免疫抑制剂是主要治疗；肾上腺皮质激素加免疫抑制剂是主要治疗；肾上腺皮质激素加免疫抑制剂
64、是主要治疗；重视伴发病的治疗：动脉粥样硬化、高血压、重视伴发病的治疗：动脉粥样硬化、高血压、重视伴发病的治疗：动脉粥样硬化、高血压、重视伴发病的治疗：动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松；血脂异常、糖尿病、骨质疏松；血脂异常、糖尿病、骨质疏松；血脂异常、糖尿病、骨质疏松；羟氯喹应为所有羟氯喹应为所有羟氯喹应为所有羟氯喹应为所有SLESLESLESLE的背景治疗。的背景治疗。的背景治疗。的背景治疗。“十一五”国家科技支撑计划“十十一一五五”国国家家科科技技支支撑撑计计划划课课题题项项目目中中有有关关SLESLE的的项项目目研研究究的的题题目目为为系系系系统统统统性性性性红红红红斑斑斑
65、斑狼狼狼狼疮疮疮疮的的的的临临临临床床床床诊断、综合治疗的研究诊断、综合治疗的研究诊断、综合治疗的研究诊断、综合治疗的研究; ;课题号课题号2008BAI59B02;2008BAI59B02;课题研究计划在课题研究计划在20092009年年1 1月至月至20102010年年1212月间完成。月间完成。 课题承担单位课题承担单位: :中国医学科学院中国医学科学院 北京协和医院北京协和医院 课题负责人课题负责人: :曾小峰曾小峰中国风湿病信息系统中国风湿病信息系统-CSTAR的新征程的新征程国家风湿病数据中心国家风湿病数据中心系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮分子分型和个体化诊疗技术分子分型和个体化诊疗技术中国医学科学院北京协和医院中国医学科学院北京协和医院曾小峰曾小峰“863”“863”重大疾病的分子分型与个体化诊疗技术重大疾病的分子分型与个体化诊疗技术项目项目谢谢结束结束
