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1、第八章第八章肿瘤遗传学肿瘤遗传学p染色体畸变染色体畸变p原癌基因激活原癌基因激活p抑癌基因失活抑癌基因失活肿瘤的发生与遗传和环境有密切的关系，只肿瘤的发生与遗传和环境有密切的关系，只是在不同肿瘤发生过程中，遗传因素或环境是在不同肿瘤发生过程中，遗传因素或环境因素所起的作用不等。因素所起的作用不等。中中国国人人马马来来人人印印度度人人鼻咽癌发病率的比例为鼻咽癌发病率的比例为13.3 : 3 : 0.4移居到美国的华人鼻咽癌的发病率美国白人高移居到美国的华人鼻咽癌的发病率美国白人高34倍倍黑人很少患黑人很少患EwingEwing骨瘤、睾丸癌、皮肤癌；骨瘤、睾丸癌、皮肤癌；日本妇女患乳腺癌白人，松果
2、体瘤其它民族日本妇女患乳腺癌白人，松果体瘤其它民族1010多倍多倍 居住在新加坡的居住在新加坡的第一节第一节 癌家族综合征癌家族综合征肿瘤遗传学vv1 癌家族癌家族 (cancer family)一一一一个个个个家家家家族族族族中中中中多多多多个个个个成成成成员员员员患患患患有有有有一一一一种种种种或或或或几几几几种种种种恶恶恶恶性性性性肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤，其其其其原原原原因因因因可可可可以以以以是是是是遗遗遗遗传传传传性性性性的的的的，也也也也可可可可以以以以是是是是环环环环境境境境中的各种致癌因素引起。中的各种致癌因素引起。中的各种致癌因素引起。中的各种致癌因素引起。第二节第二节 染色体异常
3、与肿瘤染色体异常与肿瘤19141914年年年年 BoveriBoveri：海胆幼胚细胞不均等分裂海胆幼胚细胞不均等分裂海胆幼胚细胞不均等分裂海胆幼胚细胞不均等分裂 染色体分配不平衡染色体分配不平衡染色体分配不平衡染色体分配不平衡 失去正常失去正常失去正常失去正常细胞特性细胞特性细胞特性细胞特性肿瘤染色体理论：肿瘤染色体理论：肿瘤染色体理论：肿瘤染色体理论： 肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变导致细胞恶性转化。胞是一
4、种有缺陷的细胞，染色体畸变导致细胞恶性转化。胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变导致细胞恶性转化。胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变导致细胞恶性转化。v一一 肿瘤的染色体异常肿瘤的染色体异常（一）（一）肿瘤的染色体数目异常肿瘤的染色体数目异常 肿瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成多种核型肿瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成多种核型的细胞系。的细胞系。 1 1 肿瘤组织通常由多种核型的细胞系构成：肿瘤组织通常由多种核型的细胞系构成：46，XY 26%49，XY，+1，+8，+12 47%49，XY，+X，+1，+7 5% 52，XY，+X，+X，+1，+7，+22 21% 在肿瘤组织中生长占优势或
5、细胞百分数占多数的在肿瘤组织中生长占优势或细胞百分数占多数的细胞群体，即细胞群体，即干系干系（stem line）。）。干系的染色体数干系的染色体数称为称为众数众数（modal number）。）。 细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系，称为细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系，称为旁系旁系（side line）。）。某肿瘤组织中各类群细胞及占的比例数某肿瘤组织中各类群细胞及占的比例数l46，XY 26%l49，XY，+1，+8，+12 47%l49，XY，+X，+1，+7 5%l52，XY，+X，+X，+1，+7，+22 21%l干系细胞是：干系细胞是：49，XY，+1，+8，+12 2 2 肿
6、瘤细胞的核型多为非整倍体：肿瘤细胞的核型多为非整倍体：肿瘤细胞非整倍体是恶性肿瘤的重要标志肿瘤细胞非整倍体是恶性肿瘤的重要标志肿瘤细胞中非整倍体的细胞比例与肿瘤的恶化肿瘤细胞中非整倍体的细胞比例与肿瘤的恶化进程、转移风险成正比进程、转移风险成正比非整倍体肿瘤的治疗效果远差于整倍体肿瘤非整倍体肿瘤的治疗效果远差于整倍体肿瘤非整倍体肿瘤的复发率高于整倍体肿瘤非整倍体肿瘤的复发率高于整倍体肿瘤（二）肿瘤的染色体结构异常（二）肿瘤的染色体结构异常 在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生部分染失控等原因，导致细胞有丝分裂
7、异常并产生部分染色体断裂与重排，形成了一些结构异常的染色体，色体断裂与重排，形成了一些结构异常的染色体，称为称为标记染色体标记染色体（marker chromosome） 标记染色体标记染色体非特异性的非特异性的:特异性的特异性的:只见于少数肿瘤细胞，对整个肿只见于少数肿瘤细胞，对整个肿瘤来说不具有代表性瘤来说不具有代表性经常出现在某一类肿瘤，对该肿经常出现在某一类肿瘤，对该肿瘤具有代表性。瘤具有代表性。 标记标记染色体染色体 二二 Ph染色体染色体及其意义及其意义p PhPh染色体（费城染色体）由于首先在美国费城染色体（费城染色体）由于首先在美国费城（PhiladelphiaPhiladel
8、phia）发现，故命名为发现，故命名为PhPh染色体染色体 。p 95%95%慢性粒细胞性白血病慢性粒细胞性白血病(CML)(CML)患者细胞中存在患者细胞中存在PhPh染色染色体体( (费城染色体费城染色体) ) 。 p PhPh为为9 9号染色体与号染色体与2222号染色体易位后重组的号染色体易位后重组的2222号染色体。号染色体。t t( (9 9; ;2 22 2) )( (9 9p pt te er r9 9q q3 34 4: : :2 22 2q q1 11 12 22 2q qt te er r) )( (2 22 2p pt te er r2 22 2q q1 11 1: :
9、 :9 9q q3 34 49 9q qt te er r) )PhPh易位形式：易位形式：CML患者的核型Ph染色体的临床意义染色体的临床意义lPh染色体对慢性粒细胞性白血病有较强的特异染色体对慢性粒细胞性白血病有较强的特异性，约性，约95%的慢性粒细胞性白血病患者的慢性粒细胞性白血病患者Ph染色染色体为阳性，可作为诊断的依据体为阳性，可作为诊断的依据lPh染色体有早期诊断价值，其可见于早期患者染色体有早期诊断价值，其可见于早期患者的骨髓细胞中，且可以先于临床症状出现的骨髓细胞中，且可以先于临床症状出现l可作为判定治疗效果的一种指标，化疗后可作为判定治疗效果的一种指标，化疗后Ph染染色体可减
10、少、消失色体可减少、消失三三 其他肿瘤特异性标记染色体其他肿瘤特异性标记染色体lBurkitt淋巴瘤淋巴瘤 t(8；14)(q24；q32)l视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤13q14-大多数实体瘤中很少有恒定的标记染色体大多数实体瘤中很少有恒定的标记染色体 大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有。第三节第三节 癌基因癌基因 肿瘤发生相关的基因可分为肿瘤发生相关的基因可分为两大类两大类： 癌基因癌基因（oncogenes），），是指能引起细胞恶性是指能引起细胞恶性转化的基因。转化的基因。 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因（tumor-suppressor gene）它它们
11、能调节细胞的生长和分化而抑制肿瘤的发生。们能调节细胞的生长和分化而抑制肿瘤的发生。 一、癌基因的发现及识别一、癌基因的发现及识别vv1910, Rous,1910, Rous,发现一种病毒可使禽类（如鸡）产生肿瘤发现一种病毒可使禽类（如鸡）产生肿瘤vvRous sarcoma virus (RSV)Rous sarcoma virus (RSV)LTR GAGPOLENVv-srcLTRv-src可致瘤可致瘤LTR GAGPOLENVLTRRSV基因组基因组2RSV基因组基因组1不致瘤不致瘤肿瘤遗传学LTR GAGPOLENVv-srcLTRv-srcc-srcLTR GAGPOLENVLTR
12、病毒癌基因病毒癌基因细胞癌基因细胞癌基因（原癌基因）（原癌基因）无致瘤性无致瘤性的病毒的病毒有致瘤性有致瘤性的病毒的病毒宿主（鸡）宿主（鸡）野生型野生型突变型突变型癌基因：又叫做转化基因，是包括人类的动物细胞及癌基因：又叫做转化基因，是包括人类的动物细胞及致癌病毒固有的一类基因，它们一旦活化便能促使人致癌病毒固有的一类基因，它们一旦活化便能促使人或动物的正常细胞发生癌变。或动物的正常细胞发生癌变。来自病毒的称为来自病毒的称为病毒癌基因病毒癌基因（v-onc）。）。来自细胞的称为来自细胞的称为细胞癌基因细胞癌基因（c-onc）或或原癌基因原癌基因（proto-oncogene）原癌基因原癌基因（
13、proto-oncogeneproto-oncogene , POG, POG ）是是正常细胞正常细胞正常细胞正常细胞中的一中的一些基因，多编码调控细胞生长的蛋白质，胚胎发育过些基因，多编码调控细胞生长的蛋白质，胚胎发育过程中表达，在成体中被封闭，但程中表达，在成体中被封闭，但它们具有转化的潜能，它们具有转化的潜能，可被可被激活激活成为癌基因。成为癌基因。 肿瘤遗传学O生长因子生长因子:sisO生长因子受体生长因子受体: erbB-2 O信信 号号 转转 导导 因因 子子:srcO转录因子转录因子:c-mycO程程序序性性细细胞胞死死亡亡调节因子调节因子:bcl-2二二 原癌基因的原癌基因的分
14、类（了解）分类（了解）三三.原癌基因（细胞原癌基因（细胞癌基因）的激活机制癌基因）的激活机制 原癌基因突变导致其编码的蛋白质结构改变而激活原癌基因突变导致其编码的蛋白质结构改变而激活1.基因突变：基因突变： 2. 基因扩增：基因扩增： 基因扩增指基因组中某个基因拷贝数增加。基因扩增指基因组中某个基因拷贝数增加。 原癌基因可因某种原因通过复制使其拷贝数大量原癌基因可因某种原因通过复制使其拷贝数大量增加，从而激活并导致细胞恶性转化。增加，从而激活并导致细胞恶性转化。双微体双微体(DMs)均质染色区均质染色区(HSR)原癌基因原癌基因DNA片段扩增的表现：片段扩增的表现：原癌基因原癌基因DNA片段扩
15、增形成均质染色区（均染区）或双微体：片段扩增形成均质染色区（均染区）或双微体：均染区均染区双微体双微体原癌基因扩增多见于肿瘤的发展阶段，而少见于肿瘤原癌基因扩增多见于肿瘤的发展阶段，而少见于肿瘤的始动阶段的始动阶段(1)(1)原癌基因激活：原癌基因激活： 原癌基因通过易位插到强力的启动子附近原癌基因通过易位插到强力的启动子附近导致激活导致激活 3.染色体染色体重排：重排：vBurkitt淋巴瘤淋巴瘤(BL) 非洲儿童恶性淋巴瘤非洲儿童恶性淋巴瘤8q24.1: C-MYC14q32: IgH2基因融合基因融合3 4融合基因：两个不同的基因片段连接形成一融合基因：两个不同的基因片段连接形成一个个
16、5 复合结构复合结构6易位导致癌基因的重排或融合，产生异常的易位导致癌基因的重排或融合，产生异常的蛋白而使细胞转化。蛋白而使细胞转化。例如慢性粒细胞白血病例如慢性粒细胞白血病9；22易位，形成了一种易位，形成了一种结构与功能异常的融合基因结构与功能异常的融合基因bcr-abl。它编码的它编码的蛋白能促成细胞的恶性转化。蛋白能促成细胞的恶性转化。9q34: abl22q11: bcrPh (22q-): Bcr/abl第四节 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因（抑癌基因）：肿瘤抑制基因（抑癌基因）：是人类正常细是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。也称胞中存在的能够抑制肿瘤发生的
17、一类基因。也称抗抗 癌癌 基基 因因 (anti-oncogene)、 隐隐 性性 癌癌 基基 因因(recessive oncogene)。 第第1个发现个发现的肿瘤抑制基因是的肿瘤抑制基因是RB基因，基因，位于位于13q14，通过视网膜母细胞瘤的研究发通过视网膜母细胞瘤的研究发现。现。 最有名气最有名气的肿瘤抑制基因是的肿瘤抑制基因是P53基因，基因，与与50%以上的肿瘤发生相关。以上的肿瘤发生相关。一一RB基因基因(一一)RB基因基因 RB基因位于基因位于13q14.1，全长约，全长约200kb，有，有 27个外显子个外显子 编码编码928个氨基酸的核蛋白个氨基酸的核蛋白(Rb蛋白蛋白)
18、，分子量为，分子量为110kD。 视网膜母细胞瘤中可见视网膜母细胞瘤中可见RB基因缺失基因缺失 Schematic of Cell CycleE2FE2FG1 1SG2 2MG0 0RBRBRB基因的功能：基因的功能：其编码的蛋白功其编码的蛋白功能是通过与转录能是通过与转录因子因子E2F结合而结合而抑制细胞周期。抑制细胞周期。（二）（二）RB基因与视网膜母细胞瘤基因与视网膜母细胞瘤 视网膜母细胞瘤是儿童眼内恶性肿瘤，发视网膜母细胞瘤是儿童眼内恶性肿瘤，发生率生率1/210001/10000，多于，多于4岁前发病。岁前发病。 是是RB基因突变所致。基因突变所致。l临床分型与特点临床分型与特点遗传
19、型视网膜母细胞瘤遗传型视网膜母细胞瘤 散发型视网膜母细胞瘤散发型视网膜母细胞瘤 双侧双侧 单侧单侧 早发早发 (1.5 (1.5 岁岁) )前前 晚发晚发(2(2岁以后岁以后) ) 家族性家族性 散发性散发性 遗传方式遗传方式ADADvvKnudson (1971)Knudson (1971)二次突变学说二次突变学说lKnudson提出二次突变学说提出二次突变学说主要论点：一个正常细胞转化为癌细胞，必须经历主要论点：一个正常细胞转化为癌细胞，必须经历两次或两次以上抑癌基因的突变。第一次突变可能两次或两次以上抑癌基因的突变。第一次突变可能发生在生殖细胞或由父母遗传而来，也可能发生在发生在生殖细胞
20、或由父母遗传而来，也可能发生在体细胞；第二次突变则均发生在体细胞。体细胞；第二次突变则均发生在体细胞。肿瘤发生的二次突变假说肿瘤发生的二次突变假说肿瘤遗传学vv遗传型视网膜母细胞瘤遗传型视网膜母细胞瘤遗传型视网膜母细胞瘤遗传型视网膜母细胞瘤（家族性）（家族性）（家族性）（家族性）vv散发型视网膜母细胞瘤散发型视网膜母细胞瘤散发型视网膜母细胞瘤散发型视网膜母细胞瘤受精卵受精卵受精卵受精卵( (第一次突变）第一次突变）第一次突变）第一次突变） 体细胞体细胞体细胞体细胞 体细胞体细胞体细胞体细胞( (第二次突变）第二次突变）第二次突变）第二次突变） 恶性增殖细胞恶性增殖细胞恶性增殖细胞恶性增殖细胞
21、受精卵受精卵受精卵受精卵 体细胞体细胞体细胞体细胞 体细胞体细胞体细胞体细胞 体细胞体细胞体细胞体细胞 恶性增殖细胞恶性增殖细胞恶性增殖细胞恶性增殖细胞 （第一次突变）（第一次突变）（第一次突变）（第一次突变） （第二次突变）（第二次突变）（第二次突变）（第二次突变） RB/rbRB/RBRB/rbrb/rbRB/rbrb/rbRB/RB正常人正常人 RBRB纯合子纯合子遗传型的个体已获得来自生殖细胞的突变基遗传型的个体已获得来自生殖细胞的突变基因，形成杂合子因，形成杂合子RBrb，由于，由于rb为隐性，杂合为隐性，杂合子子RBrb仍具抑癌功能，所以是携带者；再发仍具抑癌功能，所以是携带者；再
22、发生一次体细胞突变，形成纯合子生一次体细胞突变，形成纯合子rbrb，才失，才失去抑癌功能而致恶性转化。去抑癌功能而致恶性转化。散发型个体的两次散发型个体的两次RB基因突变都发生在体细基因突变都发生在体细胞，是比较稀有的事件。胞，是比较稀有的事件。P53P53基因定位于基因定位于17p13.117p13.1，含，含1111个外显子，编码个外显子，编码53kD53kD蛋蛋白，白，375375个氨基酸。个氨基酸。P53P53基因的变异与基因的变异与50%50%的肿瘤发生相关。的肿瘤发生相关。P53P53蛋白是核内磷酸化蛋白，作为转录因子调控其他蛋蛋白是核内磷酸化蛋白，作为转录因子调控其他蛋白的活性，
23、达到对细胞周期和细胞凋亡的控制。白的活性，达到对细胞周期和细胞凋亡的控制。P53P53基因基因二二.其他常见的肿瘤抑制基因其他常见的肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因及其产物肿瘤抑制基因及其产物 家族性腺瘤息肉家族性腺瘤息肉5q21-225q21-22MCCMCC家族性腺瘤息肉家族性腺瘤息肉5q215q21APCAPC结肠直癌结肠直癌未知未知参与细胞表面作用参与细胞表面作用18q2118q21DCCDCC神经纤维病，神经纤维病，型型GTPGTP酶活化蛋白酶活化蛋白17p11.217p11.2NF1NF1肺癌，乳腺癌等肺癌，乳腺癌等Li-Li-FrameniFrameni综合征综合征p53p53，细胞周期
24、调节细胞周期调节17p13.117p13.1p53p53肺癌等肺癌等 WillmWillm瘤瘤锌脂蛋白，结合锌脂蛋白，结合DNADNA11p1311p13WT1WT1小细胞肺癌等小细胞肺癌等视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤p110p110细胞周期调节细胞周期调节13q1413q14Rb1Rb1散发型散发型遗传型遗传型基因异常引起肿瘤基因异常引起肿瘤基因产物及其功能基因产物及其功能染色体染色体定位定位肿瘤抑肿瘤抑制基因制基因第五节第五节 肿瘤发生的遗传学理论肿瘤发生的遗传学理论（了解）（了解）肿瘤发生的单克隆起源假说肿瘤发生的单克隆起源假说肿瘤遗传学肿肿瘤瘤细细胞胞是是由由单单个个突突变变细细胞胞增
25、增殖殖而而成成的的，也也就就是是说说肿肿瘤瘤是是突突变变细细胞胞的的单单克克隆隆增增殖殖细细胞胞群。群。证据：证据：女性肿瘤的所有癌细胞都含有相同失活的女性肿瘤的所有癌细胞都含有相同失活的X染色体染色体肿瘤发生的二次突变假说肿瘤发生的二次突变假说肿瘤遗传学vv遗传性肿瘤遗传性肿瘤遗传性肿瘤遗传性肿瘤vv非遗传性肿瘤非遗传性肿瘤非遗传性肿瘤非遗传性肿瘤受精卵受精卵受精卵受精卵 一次突变体细胞一次突变体细胞一次突变体细胞一次突变体细胞 二次突变体细胞二次突变体细胞二次突变体细胞二次突变体细胞 恶性增殖细胞恶性增殖细胞恶性增殖细胞恶性增殖细胞受精卵受精卵受精卵受精卵 体细胞体细胞体细胞体细胞 一次突
26、变体细胞一次突变体细胞一次突变体细胞一次突变体细胞 二次突变体细胞二次突变体细胞二次突变体细胞二次突变体细胞 恶性增殖细胞恶性增殖细胞恶性增殖细胞恶性增殖细胞肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说肿瘤遗传学细胞增殖异常细胞增殖异常干细胞化干细胞化 正常细胞正常细胞 细胞克隆性扩增细胞克隆性扩增良性肿瘤形成良性肿瘤形成 致癌因素致癌因素致癌因素致癌因素启动期启动期启动期启动期促进期促进期促进期促进期促癌因素促癌因素促癌因素促癌因素恶性肿瘤侵袭恶性肿瘤侵袭与转移与转移 恶性肿瘤形成恶性肿瘤形成 进进进进展展展展期期期期转移期转移期转移期转移期结直肠癌发生的多步过程图解结直肠癌发生的多步过程图解 本章节重点本章节重点l染色体畸变与肿瘤：干系、旁系、众数染色体畸变与肿瘤：干系、旁系、众数l标记染色体、癌家族、家族性癌、癌基因、原癌标记染色体、癌家族、家族性癌、癌基因、原癌基因、肿瘤抑制基因概念基因、肿瘤抑制基因概念l癌基因的癌基因的3种激活方式（具体）种激活方式（具体）l二次突变学说的内容：会用二次突变假说解释为二次突变学说的内容：会用二次突变假说解释为什么视网膜母细胞瘤（及其它肿瘤）既有遗传型什么视网膜母细胞瘤（及其它肿瘤）既有遗传型又有散发型？又有散发型？lPh染色体的形成机制及其临床意义染色体的形成机制及其临床意义
