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1、小小结结1、药物药物：指用于预防、诊断、治疗疾病，有指用于预防、诊断、治疗疾病，有目的地调节机体各种功能状态和改变机体所目的地调节机体各种功能状态和改变机体所处病理状态的物质。处病理状态的物质。2 2、药理学药理学：研究药物与研究药物与在人体或动物体内的在人体或动物体内的化学反应产生的作用、规律和机制的一门学化学反应产生的作用、规律和机制的一门学科。科。1药物代谢动力学最新3 3、药理学的研究内容药理学的研究内容：药效学和药动学药效学和药动学药效学：药效学：研究药物对机体的作用及作用机研究药物对机体的作用及作用机制制。药动学：药动学：研究药物在机体的影响下所发生研究药物在机体的影响下所发生的变
2、化及其规律的变化及其规律。小小结结2药物代谢动力学最新4、新药研究过程大致分为三步：新药研究过程大致分为三步：临床前研临床前研究究、临床研究、售后调研临床研究、售后调研。小小结结3药物代谢动力学最新第二章药物代谢动力学Pharmacokinetics化工与材料学部化工与材料学部程玉洁程玉洁4药物代谢动力学最新Definition药物体内处置药物体内处置( (Disposition)吸收吸收 (Absorption)分布分布 (Distribution)代谢代谢 (Metabolism)排泄排泄 (Excretion)5药物代谢动力学最新药物颗粒药物颗粒药物制剂药物制剂崩解或释放崩解或释放胃肠道
3、胃肠道肝肝溶解溶解胆胆汁汁粪便粪便吸收途径：胃肠，舌下，直肠，吸收途径：胃肠，舌下，直肠，眼，鼻粘膜，肺泡，皮肤等。眼，鼻粘膜，肺泡，皮肤等。生生物物效效应应排泄排泄中央室中央室（血液）（血液）游离型游离型蛋白结合型蛋白结合型重吸收重吸收代谢代谢（灭活，活化）（灭活，活化）（尿尿、胆胆汁汁等等）（肾小管、（肾小管、肝肠循环）肝肠循环）分布分布外周室（组织）外周室（组织）组织储存组织储存体外体外作用部位作用部位代代谢谢产产物物吸收吸收6药物代谢动力学最新第一节药物分子的跨膜转运Drug Transport Drug Transport 第三章7药物代谢动力学最新一、药物通过细胞膜的方式：一、药物
4、通过细胞膜的方式：简单扩散载体转运l主动转运l易化扩散8药物代谢动力学最新1简单扩散简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：特点： l顺浓度差，不耗能。顺浓度差，不耗能。l转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比l无饱和性无饱和性l无竞争性抑制效应无竞争性抑制效应l转运速度与药物解离度转运速度与药物解离度 (pKa) 有关有关9药物代谢动力学最新n非离解型药物的多少取决于药物的非离解型药物的多少取决于药物的pKapKa和体液的和体液的和体液的和体液的pHpH弱酸类药物弱酸
5、类药物pKapKa：弱酸弱碱类药物在弱酸弱碱类药物在弱酸弱碱类药物在弱酸弱碱类药物在50%50%解离时的溶液的解离时的溶液的解离时的溶液的解离时的溶液的pH pH 值。值。值。值。10药物代谢动力学最新弱碱类药物弱碱类药物11药物代谢动力学最新例：某弱酸性药物例：某弱酸性药物pKa=5.4分子型分子型离子型离子型药物总量药物总量（分子型（分子型+离子型）离子型）血浆血浆血浆血浆 pH=7.4pH=7.4胃液胃液胃液胃液 pH=1.4pH=1.4HAHA1 1AA- - 100 100 101101HAHA1 1AA- - 0.0001 0.0001 1.00011.000112药物代谢动力学最
6、新 弱酸性药物在酸性体液中，解离度弱酸性药物在酸性体液中，解离度小，非解离型药物多，脂溶性高小，非解离型药物多，脂溶性高,在脂在脂质层中浓度高质层中浓度高,故跨膜转运快，而在碱故跨膜转运快，而在碱性体液中，解离度大，非解离型药物少，性体液中，解离度大，非解离型药物少，故跨膜转运慢。弱碱性药物则相反。故跨膜转运慢。弱碱性药物则相反。结论结论13药物代谢动力学最新某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？?问问 题题14药物代谢动力学最新 药物转运的方式主要是药物转运的方式主要是跨膜转运的脂溶扩散跨膜转运的脂溶扩散，但是绝，但是绝大多数药物都有一定的解离度的，
7、大多数药物都有一定的解离度的，解离度大了，就不易溶解离度大了，就不易溶解在脂质膜中进而通过解在脂质膜中进而通过，形成所谓的离子障。而药物的，形成所谓的离子障。而药物的PKA和所在环境的和所在环境的PH将最终影响药物的解离度。苯巴比妥将最终影响药物的解离度。苯巴比妥是酸性药物，在是酸性药物，在PH偏低的一侧解离度小，容易通过脂质膜偏低的一侧解离度小，容易通过脂质膜转运至另一侧；相反，在转运至另一侧；相反，在PH较高的一侧，由于解离度大，较高的一侧，由于解离度大，不容易通过。苯巴比妥通过尿液排出，所以可以通过碱化不容易通过。苯巴比妥通过尿液排出，所以可以通过碱化血液和尿液来增加排泄以解毒。急性中毒
8、解救原则为：清血液和尿液来增加排泄以解毒。急性中毒解救原则为：清除毒物（洗胃或灌肠）；维持血压、呼吸和体温，以及碱除毒物（洗胃或灌肠）；维持血压、呼吸和体温，以及碱化血液尿液。化血液尿液。15药物代谢动力学最新n肠肠黏黏膜膜上上皮皮细细胞胞及及其其它它大大多多数数细细胞胞膜膜孔孔道道4 48 8（=10 10m ），仅仅水水、尿尿素素等等小小分分子子水水溶溶性性物物质质能能通通过过，分子量分子量100100者即不能通过者即不能通过2.2.滤过滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，借助两侧的流体静压或渗透压被水带到低借助两侧的流体静压
9、或渗透压被水带到低压侧的扩散过程压侧的扩散过程16药物代谢动力学最新3 3主动转运主动转运 ( (Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，需依赖细胞膜内特异性载体转运，如如5-5-氟脲嘧啶、甲基多巴等氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：特点：逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）特异性（选择性）饱和性饱和性竞争性竞争性17药物代谢动力学最新4 4易化扩散易化扩散 ( (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) 需特异性载体需特异性载体如：如：葡萄糖 红细胞 甲氨喋呤 白细胞顺浓度梯度，不耗能顺浓度梯度，不耗能通
10、透酶通透酶18药物代谢动力学最新5 5膜动转运膜动转运 ( (cytosis)利用膜的流动性可将某些液态蛋白质或大分子物质胞饮(pinocytosis)或胞吐(exocytosis)入胞或出胞.19药物代谢动力学最新简单扩散滤 过载体转运l主动转运l易化扩散20药物代谢动力学最新区别区别浓度差浓度差 能量能量 载体载体 饱和性饱和性 竞争性竞争性简单扩散异化扩散主动转运顺 不需要 不需要 无 无顺 不需要 需要 有 有逆 需要 需要 有 有21药物代谢动力学最新第二节药物的体内过程Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion第三章22药物
11、代谢动力学最新1吸收(Absorption)：从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oral ingestion)吸收部位l停留时间长，经绒毛吸收面积大l毛细血管壁孔道大，血流丰富主要在小肠23药物代谢动力学最新经消化道给药吸收途径示意图经消化道给药吸收途径示意图 口腔粘膜 胃粘膜 门静脉 肠粘膜 直肠粘膜胆管肝肠循环门静脉肝血液循环24药物代谢动力学最新代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉门静脉首过消除首过消除( (First pass eliminaiton)25药物代谢动力学最新(2
12、)(2)静脉注射给药静脉注射给药( (Intravenous) 直接将药物注入血管直接将药物注入血管(3)(3)肌肉注射和皮下注射肌肉注射和皮下注射 ( (Intramuscular and subcutaneous injection)26药物代谢动力学最新27药物代谢动力学最新(4)(4)呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药 ( (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（肺泡表面积大（100-200100-200m2）血流量大血流量大( (肺毛细血管面积肺毛细血管面积8080m2 )(5)(5)经皮给药经
13、皮给药 ( (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。28药物代谢动力学最新影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素n药物理化性质:水溶性,脂溶性,pHn首过效应（首关效应）：硝酸甘油 阿司匹林n吸收环境:胃排空时间,肠蠕动快慢,内容物等n药物剂型或制剂:片剂胶囊散剂混悬剂水溶剂29药物代谢动力学最新2.2.分布分布 ( (Distribution)药物从血液循环到达作用、药物从血液循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位储存、代谢、排泄等部位30药物代谢动力学最新 结合型药物：分子量增大，不能跨膜转运，
14、为暂时储存形式药物 游离型药物：分子量小，易转运，产生药理活性。研究意义：从血浆蛋白结合率了解药物在体内分布情况，指导临床用药。DP DP血浆蛋白结合血浆蛋白结合(Plasma protein binding)（药物之间相互作用）31药物代谢动力学最新组织通透性(生理屏障)n血脑屏障(blood-brain barrier):血浆与脑脊液间的屏障n胎盘屏障(placental barrier):胎盘绒毛与子宫间的屏障n血眼屏障(blood-eye barrier):血液与房水,晶状体,玻璃体间的屏障32药物代谢动力学最新血脑屏障血脑屏障 ( (Blood-brain barrier, BBB)
15、n在脑细胞血管上连续覆盖内皮细胞膜，从而阻止了各种物质由血入脑，以保护脑组织，维持中枢神经系统内环境的相对稳定。n大分子、脂溶度低、DP不能通过n也有载体转运n可变：炎症时，通透性33药物代谢动力学最新药物若用来治疗脑部疾病（脑缺血，脑栓塞），如何促进药物进入BBB，达到靶部位？34药物代谢动力学最新 思路n由内皮细胞紧密覆盖，则可使用脂溶性药物，另外体积小的药物可以通过BBB，纳米级药物。n对药物进行表面修饰。一方面抑制脑部外排系统的作用；另外可以打开内皮细胞间的紧密连接，从而使药物进入脑部 eg:包衣35药物代谢动力学最新代谢生物转化药理活性改变灭活活化活性转化为无活性无活性转化为活性3.
16、3.代谢（代谢（Metabolism）：）：部位：部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾药物转化的最终目的是促使药物排出体外。药物转化的最终目的是促使药物排出体外。华法林贝诺酯 36药物代谢动力学最新I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反应（Phase II）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物步骤：步骤：分两步反应分两步反应37药物代谢动力学最新代代 谢谢I期期II期期药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物
17、药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄38药物代谢动力学最新l混合功能氧化酶系此酶系存在于肝细胞内质网上,主要的氧化酶系是细胞色素P-450,与CO结合后吸收主峰在450nm处而得名.药物氧化代谢药物氧化代谢 (Oxidation)药物代谢主要酶系39药物代谢动力学最新l药酶诱导药酶诱导 ( (Induction)：使肝药酶合成加使肝药酶合成加速活性增强。如：苯巴比妥、利福平速活性增强。如：苯巴比妥、利福平药物对酶系活性的影响药物对酶系活性的影响40药物代谢动力学最新l药酶抑制药酶抑制 ( (Inhibition)：氯霉素、异烟肼氯霉素、异烟肼等等血浆浓度服药日期苯妥英氯霉素41药物代谢动力学最新4.4
18、.排泄排泄 ( (Excretion)： 药物及其代谢产物经不同途径排出体外的过程。肾脏（主要）肾脏（主要）胆汁（肝肠循环）胆汁（肝肠循环）皮肤皮肤唾液唾液乳汁等乳汁等途径途径42药物代谢动力学最新因药物在体内的消除(代谢和排泄)决定着药物作用强度及持续时间,故肝肾功能可影响药物消除及药物作用,用药时应注意病人的肝肾功能情况。43药物代谢动力学最新练习：以下情况分别属于哪一个过程n抗酸药（如氢氧化铝）与四环素同服，可形成难溶性配合物，影响疗效。n阿司匹林血浆蛋白结合率高，与抗凝药（华法林）合用，导致出血。n连续使用苯巴比妥，产生耐药性。n丙磺舒抑制肾脏功能，青霉素与之同服浓度升高，毒性可能增加
19、44药物代谢动力学最新第三节药物代谢动力学基本概念第三章45药物代谢动力学最新(一) 血药浓度-时间曲线时间血药浓度(mg/L)非血管途径给药药非血管途径给药药- -时曲线图时曲线图吸收分布过程代谢排泄过程46药物代谢动力学最新(二) 给药途径与药-时曲线47药物代谢动力学最新(三) 生物利用度（fraction of bioavailability, F）n指药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。n评价药物制剂质量、保证药品安全有效的重要参数。n用药物的药时曲线下面积表示（AUC）反映药物体内的总量。48药物代谢动力学最新hrshrsPlasma concentrationPlasm
20、a concentration峰浓度（峰浓度（CmaxCmax）一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡达峰时间（达峰时间（TmaxTmax）给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间, ,多为多为2 2（1-31-3）hrshrsAUCAUC曲线下面积曲线下面积单位：单位：ngng h/mLh/mL 反映药物体内总量反映药物体内总量Area under curve49药物代谢动力学最新三个药厂生产的地高辛三个药厂生产的地高辛50药物代谢动力学最新 相对生物利用度相对生物利用度：不同制剂不同制剂AUC比较比较 F = (AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制
21、剂标准制剂) 100%F = 100% AUC血管外血管外AUC静注静注 绝对生物利用度绝对生物利用度：评价生物利用度评价生物利用度51药物代谢动力学最新小结小结药物的跨膜转运：被动转运、主动转运、膜动转运药物的跨膜转运：被动转运、主动转运、膜动转运药物的吸收过程以及影响因素（理化性质）药物的吸收过程以及影响因素（理化性质）药物的分布过程以及影响因素（血浆蛋白结合率、体药物的分布过程以及影响因素（血浆蛋白结合率、体内屏障）内屏障）药物代谢的分类、步骤药物代谢的分类、步骤药物对肝脏酶系活性的影响药物对肝脏酶系活性的影响药物的排泄药物的排泄药时曲线、给药途径、生物利用度药时曲线、给药途径、生物利用
22、度52药物代谢动力学最新1、药物主动转运的特点是：、药物主动转运的特点是：a、由载体进行，消耗能量 b、由载体进行，不消耗能量c、不消耗能量，无竞争性抑制 d、消耗能量，无选择性e、无选择性，有竞争性抑制53药物代谢动力学最新2、阿司匹林的、阿司匹林的pka是是3.5，它在，它在pH为为7.5 肠液中，按解离情况计，可吸收约：肠液中，按解离情况计，可吸收约： a、1% b、0.1% c、0.01% d、10% e、99%54药物代谢动力学最新3、某碱性药物的pka=9.8，如果增高尿液的pH，则此药在尿中：a、解离度增高，重吸收减少，排泄加快b、解离度增高，重吸收增多，排泄减慢c、解离度降低，
23、重吸收减少，排泄加快 d、解离度降低，重吸收增多，排泄减慢e、排泄速度并不改变55药物代谢动力学最新4、在酸性尿液中弱酸性药物：、在酸性尿液中弱酸性药物：a、解离多，再吸收多，排泄慢 b、解离少，再吸收多，排泄慢c、解离多，再吸收多，排泄快 d、解离多，再吸收少，排泄快e、以上都不对56药物代谢动力学最新5、吸收是指药物进入：、吸收是指药物进入：a、胃肠道过程 b、靶器官过程 c、血液循环过程d、细胞内过程 e、细胞外液过程57药物代谢动力学最新n1 什么是什么是pKa值？值？n2 生物利用度的含义？绝对生物利用度生物利用度的含义？绝对生物利用度和相对生物利用度的计算公式和用途？和相对生物利用
24、度的计算公式和用途？什么是首关消除？有何意义？什么是首关消除？有何意义？58药物代谢动力学最新第二章第二章 小小结结1 1、药物体内处置过程：、药物体内处置过程：吸收、分布、代谢、排泄。吸收、分布、代谢、排泄。2 2、药物通过细胞膜的方式：药物通过细胞膜的方式：易化扩散易化扩散被动转运被动转运简单扩散简单扩散脂溶扩散脂溶扩散水溶扩散水溶扩散主动转运主动转运胞饮胞饮膜动转运膜动转运胞吐胞吐59药物代谢动力学最新第二章第二章 小小结结3 3、简单扩散、简单扩散转运速度与药物解离度转运速度与药物解离度 ( (pKa) pKa) 有关。有关。4 4、弱酸性药物在酸性体液弱酸性药物在酸性体液中，解离度小
25、，非解离中，解离度小，非解离型药物多，脂溶性高型药物多，脂溶性高, ,在脂质层中浓度高在脂质层中浓度高, ,故跨膜故跨膜转运快，而转运快，而在碱性体液中在碱性体液中，解离度大，非解离型，解离度大，非解离型药物少，故跨膜转运慢。弱碱性药物则相反。药物少，故跨膜转运慢。弱碱性药物则相反。5 5、吸收、吸收：指药物从给药部位进入全身循环的过程。指药物从给药部位进入全身循环的过程。吸收部位主要在小肠。吸收部位主要在小肠。60药物代谢动力学最新第二章第二章 小小结结6 6、首过消除：、首过消除：指某些药物口服后首次通过肠壁或指某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使其进入人体循环的有肝脏时被
26、其中的酶代谢，使其进入人体循环的有效药量减少的现象。效药量减少的现象。7 7、影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素：药物理化性质药物理化性质、首过效首过效应应、吸收环境吸收环境、药物剂型或制剂药物剂型或制剂。8 8、分布：、分布：药物从血液循环到达作用、储存、代谢、药物从血液循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位。排泄等部位。61药物代谢动力学最新第二章第二章 小小结结9 9、代谢：、代谢：药物在体内发生化学结构的改变。药物在体内发生化学结构的改变。药物代谢的主要部位在药物代谢的主要部位在肝脏肝脏。1010、排泄：、排泄：指指药物及其代谢产物经不同途径药物及其代谢产物经不同途径排出体外的过程。排出体外的过程。药物排泄的主要部位在药物排泄的主要部位在肾脏肾脏。62药物代谢动力学最新第二章第二章 小小结结1111、AUCAUC：指血药浓度：指血药浓度- -时间曲线下面积时间曲线下面积，与，与吸收后体循环的药量成正比。吸收后体循环的药量成正比。1212、生物利用度：、生物利用度：指药物活性成分从制剂释指药物活性成分从制剂释放吸收进入血液循环的程度和速度。放吸收进入血液循环的程度和速度。63药物代谢动力学最新药物代谢动力学最新
