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1、病例病例-对照研究对照研究余运贤余运贤浙大公共卫生学院浙大公共卫生学院第一节第一节 基本原理基本原理基本原理基本原理研究示意图研究示意图研究史研究史 以确诊患某种特定疾病的病人作为病例以确诊患某种特定疾病的病人作为病例 以不患该病但具有可比性的个体作为对照以不患该病但具有可比性的个体作为对照 通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往 危险因素暴露史危险因素暴露史 测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联一、基本原理一、基本原理病例对照研究病
2、例对照研究特点特点 回顾性回顾性 由由果果 因研究因研究 观察法观察法 不能验证病因不能验证病因时间病例组对照组研究开始暴露暴露非暴露非暴露调查方向图5-1 病例对照研究示意图（Greenberg 2002）注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象二、研究示意图二、研究示意图第二节第二节 研究类型研究类型 病例与对照不匹配病例与对照不匹配 病例与对照匹配病例与对照匹配 衍生的研究类型衍生的研究类型一、病例与对照不匹配一、病例与对照不匹配 从设计所规定病例和对照人群中，分别从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象抽取一定量的研究对象 对照组人数对照组人数病例组人数病例组人数
3、 选择对照没有特殊规定选择对照没有特殊规定二、病例与对照匹配二、病例与对照匹配 匹匹 配配/ /配配 比比( (matching) )要求要求 对照在某些因素或特征上与病例保持一致对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的目的 对两组进行比较时排除匹配因素的干扰对两组进行比较时排除匹配因素的干扰 分分 类类 频数匹配频数匹配 个体匹配个体匹配 频数匹配（又称成组匹配）频数匹配（又称成组匹配）匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致 个体匹配个体匹配 以病例和对照个体为单位进行匹配以病例和对照个体为单位进行匹配 匹配法注意事项匹配法注意事项 慎重选择匹配因素慎重
4、选择匹配因素 可疑病因不作为匹配因素可疑病因不作为匹配因素 比例一般为比例一般为1:11:1，最多不超过，最多不超过1:4 1:4 避避免免 “匹匹配配过过度度（overmatching）” 匹配的目的匹配的目的 提高研究效率提高研究效率 控制混杂因素的作用控制混杂因素的作用 三、衍生的研究类型三、衍生的研究类型 巢式病例对照研究巢式病例对照研究 病例病例- -队列研究队列研究单纯病例研究单纯病例研究 病病例例对对照照与与队队列列研研究究作作为为病病因因研研究究的的主主要要方方法法，有有其其各各自自的的优优势势与与不不足足，而而且且这这些些优优势势与与不不足足相相互互补补充充，因因此此，在在实
5、实践践过过程程中中产产生生了了一一些些新新的的研研究究类类型型，结结合合使使用这两种方法，扬长避短。用这两种方法，扬长避短。 巢式病例对照研究巢式病例对照研究（nested case control study） 基本原理基本原理 按队列研究方式进行按队列研究方式进行 选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用志的组织或体液标本储存备用 随随 访访 随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止匹配匹配 按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、按病例进入队列的时间、疾病出
6、现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择年龄等匹配条件，从同一队列选择1 1个或数个非病个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本集的标本资料处理资料处理 按匹配病例对照研究方法处理资料按匹配病例对照研究方法处理资料 1992 1992年年RossRoss用巢式病例对照研究用巢式病例对照研究: : 上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系 1824418244名中年男性队列中发现名中年男性队列中发现2222例肝癌例肝癌 每例配每例配5 5或或1010个对照个对照 检测研究开始时的尿样：检测
7、研究开始时的尿样： 发现黄曲霉素发现黄曲霉素B1B1及其代谢产物和及其代谢产物和DNADNA加成物的加成物的OROR值经值经 调整混杂因素后，为调整混杂因素后，为3.8(1.23.8(1.212.2)12.2)。 黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据 病例病例- -队列研究（队列研究（case-cohort study）基本原理基本原理 研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组与随机对照组进行比较与随机对照组进行
8、比较 这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对照组都是同一组随机样本病例组，但对照组都是同一组随机样本病例病例-队列与巢式病例对照研究的队列与巢式病例对照研究的区别区别对照是随机选取，不与病例进行匹配对照是随机选取，不与病例进行匹配随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例又同时为病例1 1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析病例病例-队列与巢式病例对照研究的队列与巢式病例对照研究的优点优点 因果关系清楚因果关系清楚 资料可靠
9、资料可靠 论证强度高论证强度高 省时省力省钱省时省力省钱 适合于分子流行病学研究适合于分子流行病学研究背背 景景19941994年年Piegorseh、Begs等提出等提出 遗传与环境的关系遗传与环境的关系 交互作用交互作用 病例对照研究和队列研究的效率费用病例对照研究和队列研究的效率费用 病例病例研究（病例病例研究（case case study） 应用前提条件应用前提条件 在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生 所研究疾病为罕见病所研究疾病为罕见病( (此时可用此时可用OROR来估计来估计RRRR值值) )基本原理基本原理研究示意图研究示意图单纯病
10、例研究单纯病例研究环境暴露环境暴露基因型基因型病人病人+ +- -+ +- -+ +- - OR=ad/bc OR=ad/bc当当ORge1ORge1时时, , 有正相乘模型交互作用有正相乘模型交互作用当当ORge=1ORge=1时时, , 无相乘模型交互作用无相乘模型交互作用当当ORge1ORge1时时, , 有负相乘模型交互作用有负相乘模型交互作用E+E+E-E-G-G-G+G+b ba ad dc c表表5-1 5-1 环境暴露与基因型环境暴露与基因型 第三节第三节 研究实例研究实例 研究背景研究背景 研究方法研究方法 研究结果研究结果研究背景研究背景美国波士顿美国波士顿Vincent纪
11、念医院妇产科医生纪念医院妇产科医生Herbst发现发现 19661969年收治年收治7例阴道腺癌患者例阴道腺癌患者 年龄年龄1522岁岁过去年龄均大于过去年龄均大于25岁岁7例在例在1522岁之间岁之间7例全是腺癌例全是腺癌阴道癌占女性生殖系统癌的阴道癌占女性生殖系统癌的2%阴道腺癌仅占阴道癌的阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见，非常罕见 Herbst Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索对阴道腺癌危险因素进行探索 7 7例患者加上另一个医院例患者作为病例组例患者加上另一个医院例患者作为病例组 每个病人配每个病人配4 4个对照，共个对照，共3232个对照个对照 调调查查员员用用调调查查
12、表表对对病病例例、对对照照与与她她们们的的母母亲亲进进行行了调查，经统计学处理后的主要结果见表了调查，经统计学处理后的主要结果见表5-25-2研究方法研究方法研究结果研究结果第四节第四节 研究设计与实施研究设计与实施研究步骤研究步骤病例与对照的选择病例与对照的选择样本含量的估计样本含量的估计资料的来源与收集方法资料的来源与收集方法一、研究步骤一、研究步骤 提出假设提出假设 根根据据以以往往疾疾病病分分布布的的记记录录或或现现况况调调查查得得到到的的结果，结合文献资料，提出病因假设结果，结合文献资料，提出病因假设 制定研究计划制定研究计划选选择择病病例例与与对对照照比比较较的的方方法法：用用匹匹
13、配配或或成成组组比比较较法法，或两者同时使用或两者同时使用 如用匹配法，需确定病例与对照的比例及匹配条件如用匹配法，需确定病例与对照的比例及匹配条件病例与对照的来源和选择方法，病例的诊断方法病例与对照的来源和选择方法，病例的诊断方法样本大小的估计样本大小的估计根根据据病病因因假假设设与与研研究究所所具具备备的的条条件件, ,确确定定调调查查因因素素的的种种类类, ,数量及其检测方法数量及其检测方法, ,并考虑调查因素中的混杂因素并考虑调查因素中的混杂因素 调查表的设计调查表的设计 偏倚及质量控制措施偏倚及质量控制措施 调查的实施与期中分析调查的实施与期中分析 资料整理与分析的方法资料整理与分析
14、的方法 所需费用的概算所需费用的概算 人员分工与需要的协作单位人员分工与需要的协作单位 培训调查员与预调查培训调查员与预调查 实施调查实施调查 资料的整理与分析资料的整理与分析 提出研究报告提出研究报告 二、病例与对照的选择二、病例与对照的选择 对照的选择是整个研究的关键之一对照的选择是整个研究的关键之一 研研究究得得出出的的结结论论是是否否可可靠靠，首首先先要要看看对对照照的的选选择择是否合理。是否合理。 病例与对照选择的病例与对照选择的基本原则基本原则： 代表性代表性 选择方法选择方法可比性可比性抽样抽样 匹配匹配（一）病例的选择（一）病例的选择选择病例的要求选择病例的要求诊断可靠诊断可靠
15、 使用金标准使用金标准选择确诊的新病例选择确诊的新病例 回忆偏倚小回忆偏倚小代表性好代表性好容易合作容易合作 被调查因素改变少被调查因素改变少 来来 源源 总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部 医院住院或门诊的病例医院住院或门诊的病例代表性好代表性好工作开展比较困难工作开展比较困难耗费人力物力耗费人力物力病例病例比较合作比较合作 资料易得到且比较可靠资料易得到且比较可靠与对照的可比性好与对照的可比性好代表性差代表性差（二）对照的选择（二）对照的选择 原原 则则 候选对象必须来自于产生病例的总体候选对象必须来自于产生病例的总体 意意味味着着对对照照
16、一一旦旦发发生生所所研研究究的的疾疾病病，就就能能成为病例组的研究对象。成为病例组的研究对象。 对照与病例比较的方法对照与病例比较的方法 成组比较法成组比较法（group comparison） 匹配法匹配法（matching）频数匹配频数匹配个体匹配个体匹配来来 源源 研究的总体人群或抽样人群研究的总体人群或抽样人群 医院中患有其它疾病的病人医院中患有其它疾病的病人 亲属、邻居、同事、同学等亲属、邻居、同事、同学等三、样本含量的估计三、样本含量的估计有关参数有关参数人群中被研究因素的暴露率（人群中被研究因素的暴露率（exposure rate）RRRR的近似值的近似值 OR值（值（查阅文献或
17、预调查获得查阅文献或预调查获得）值值 把握度把握度方方 法法查表法查表法公公式式法法：求求病病例例对对照照研研究究样本含量的公式样本含量的公式或近似公式或近似公式暴露组患病率暴露组患病率对照组患病率对照组患病率病例组与对照组例数不等时的公式：病例组与对照组例数不等时的公式：病例数病例数: :对照数对照数=1:c=1:c对照组例数为对照组例数为c*nc*n1:11:1匹配设计匹配设计总对子数总对子数四、资料来源与收集方法四、资料来源与收集方法 资料的收集在病例对照研究中十分重要资料的收集在病例对照研究中十分重要 方式方法不恰当，收集的资料就不可靠方式方法不恰当，收集的资料就不可靠 统计处理无法纠
18、正的系统误差统计处理无法纠正的系统误差资料来源资料来源 医院病案记录医院病案记录疾病登记报告等摘录疾病登记报告等摘录致病因素数据需检测病人的标本或环境获得致病因素数据需检测病人的标本或环境获得询问调查获得询问调查获得 调查含义及遵循原则调查含义及遵循原则询问调查是个十分复杂而又细致的工作询问调查是个十分复杂而又细致的工作调调查查是是信信息息传传达达、接接受受和和反反映映的的过过程程，是是属属于于行行为为科科学学的的范范畴畴。被被调调查查者者要要通通过过感感受受、回回忆忆、思思维维、联想和反映等过程来回答问题联想和反映等过程来回答问题从从拟拟订订调调查查表表开开始始到到调调查查完完成成，不不论论
19、哪哪一一步步不不恰恰当当，都会产生偏倚都会产生偏倚 调调查查表表的的设设计计需需要要多多学学科科专专家家的的参参与与（流流行行病病学学、临床医学、统计学、心理学、社会学）临床医学、统计学、心理学、社会学） 调查实施前调查实施前对调查员进行细致而严格的培训对调查员进行细致而严格的培训编写调查员手册编写调查员手册监督与审查监督与审查 总总之之，调调查查员员的的素素质质、调调查查的的好好坏坏是是取取得得研研究究所所需要的可靠资料的关键所在，应十分重视。需要的可靠资料的关键所在，应十分重视。 病例对照研究中偏倚的种类病例对照研究中偏倚的种类 对照选择中的偏倚对照选择中的偏倚 匹配研究方法的偏倚匹配研究
20、方法的偏倚 收集资料过程中的偏倚收集资料过程中的偏倚第五节第五节 常见偏倚及其控制常见偏倚及其控制 一、病例对照研究中常见偏倚的种类一、病例对照研究中常见偏倚的种类 选择偏倚选择偏倚（selection bias）产生原因产生原因 选择的研究对象不能代表总体人群选择的研究对象不能代表总体人群最常见偏倚最常见偏倚 伯克森偏倚伯克森偏倚（Berksons bias) ) 选选择择医医院院的的病病人人作作为为病病例例与与对对照照，这这些些病病人人可可以以因为种种原因造成入院率的差异因为种种原因造成入院率的差异 例例如如高高血血压压、肿肿瘤瘤、阑阑尾尾炎炎病病人人的的入入院院率率显显然然各各不不相相同
21、入院率的不同就可造成偏倚。同入院率的不同就可造成偏倚。选择偏倚的选择偏倚的控制控制尽量合理地选择病例与对照尽量合理地选择病例与对照尽可能地从多家尽可能地从多家( (类类) )医院选择病例与对照医院选择病例与对照 信息偏倚信息偏倚（information bias） 回忆偏倚回忆偏倚 病例对照研究的主要弱点，很难完全避免病例对照研究的主要弱点，很难完全避免 混杂偏倚混杂偏倚（confounding bias） 病例对照研究遇到很多混杂因素病例对照研究遇到很多混杂因素 不易识别不易识别 不易确定不易确定 控制控制混杂因素作为匹配因素混杂因素作为匹配因素分层分析分层分析进行多因素分析进行多因素分析(
22、 (限制）限制） 二、对照选择中的偏倚二、对照选择中的偏倚选择的对照缺乏代表性选择的对照缺乏代表性与所研究的可疑病因有关的其它疾病病人作为对照与所研究的可疑病因有关的其它疾病病人作为对照有意不暴露于可疑病因的疾病病人作为对照有意不暴露于可疑病因的疾病病人作为对照 三、匹配研究方法的偏倚三、匹配研究方法的偏倚匹配过度匹配过度 将将一一些些被被研研究究因因素素或或因因果果链链的的中中间间变变量量, ,或或将将一一些些不不必必匹配的因素作为匹配因素而造成匹配的因素作为匹配因素而造成匹配过度的影响匹配过度的影响 可使研究得不出结果可使研究得不出结果 真实的结果被歪曲了真实的结果被歪曲了 浪费不少工作量
23、浪费不少工作量匹配因素匹配因素 用明确的混杂因素用明确的混杂因素 匹配因素不要过多匹配因素不要过多 如性别、年龄、种族、社会经济水平等如性别、年龄、种族、社会经济水平等 四、收集资料过程中的偏倚四、收集资料过程中的偏倚资料收集过程容易产生的资料收集过程容易产生的信息偏倚信息偏倚回忆偏倚回忆偏倚 病例对照研究是回顾性调查，难避免回忆偏倚病例对照研究是回顾性调查，难避免回忆偏倚倾向性倾向性 被调查者与调查员均可能有倾向性，盲法可以克服被调查者与调查员均可能有倾向性，盲法可以克服第六节第六节 实施病例对照研究应注意的问题实施病例对照研究应注意的问题 假设目的是否清楚？假设目的是否清楚？ 疾病与暴露变
24、量的定义明确？疾病与暴露变量的定义明确？ 病例与对照的来源，诊断方法？病例与对照的来源，诊断方法？ 新发病例还是现患病例？新发病例还是现患病例？ 排除标准是否明确？排除标准是否明确？ 抽样的方法与样本大小的估计是否明确？抽样的方法与样本大小的估计是否明确？ 病例与对照是否匹配及匹配变量是哪些？病例与对照是否匹配及匹配变量是哪些？ 调查表是否完全？是否详尽？调查表是否完全？是否详尽？ 调查表是否能够收集到需要的数据？调查表是否能够收集到需要的数据？ 调查表是否经过试用？调查表是否经过试用？ 调查表的真实性与可靠性是否经过评估？调查表的真实性与可靠性是否经过评估？ 调查员、质控员、编码员等工作手册
25、是否编好？调查员、质控员、编码员等工作手册是否编好？ 调查员是否做了专门培训？调查员是否做了专门培训？ 组织机构、人员、设备、经费是否已落实？组织机构、人员、设备、经费是否已落实？ 方法试剂是否符合标准？方法试剂是否符合标准？ 结果的真实性与可靠性是否经过考核？结果的真实性与可靠性是否经过考核？ 资料整理、统计处理方法及分析内容是否明确？资料整理、统计处理方法及分析内容是否明确？ 如何控制或调整混杂及其他偏倚？如何控制或调整混杂及其他偏倚？ 结论的真实性如何？结论的真实性如何？ 第七节第七节 病例对照研究与队列研究病例对照研究与队列研究优点与局限性的比较优点与局限性的比较病例对照研究的优点病例
26、对照研究的优点队列研究的优点队列研究的优点病例对照研究的局限性病例对照研究的局限性队列研究的局限性队列研究的局限性 病例对照研究的病例对照研究的优点优点特别适用于少见病、罕见病的研究特别适用于少见病、罕见病的研究省力、省钱、省时间，并易于组织实施省力、省钱、省时间，并易于组织实施还可用于疫苗免疫学效果考核及暴发调查等还可用于疫苗免疫学效果考核及暴发调查等可同时研究多个因素与某种疾病的联系可同时研究多个因素与某种疾病的联系对研究对象多无损害对研究对象多无损害队列研究的队列研究的优点优点 研究者亲自观察资料，信息可靠，回忆偏倚小研究者亲自观察资料，信息可靠，回忆偏倚小 直接计算直接计算RR和和AR
27、等，反映疾病危险关联的指标等，反映疾病危险关联的指标 可证实病因联系可证实病因联系 有助于了解人群疾病的自然史有助于了解人群疾病的自然史 分析一因与多种疾病的关系分析一因与多种疾病的关系 样本量大，结果比较稳定样本量大，结果比较稳定 病例对照研究的病例对照研究的局限性局限性不适于研究暴露比例很低的因素不适于研究暴露比例很低的因素选择偏倚难以避免选择偏倚难以避免暴露与疾病时间先后难以判断，信息真实性差暴露与疾病时间先后难以判断，信息真实性差存在回忆偏倚存在回忆偏倚不能测定暴露和非暴露组疾病的率不能测定暴露和非暴露组疾病的率 队列研究的队列研究的局限性局限性 不适于发病率很低的疾病病因研究不适于发
28、病率很低的疾病病因研究 依从性差，易出现失访偏倚依从性差，易出现失访偏倚 耗耗费费人人力力、物物力力、财财力力和和时时间间，组组织织与与后后 勤工作亦相当艰巨勤工作亦相当艰巨 研究设计要求更严密研究设计要求更严密前瞻性研究与病例对照研究的比较前瞻性研究与病例对照研究的比较 病例对照研究、队列研究、描述性研究三者比较病例对照研究、队列研究、描述性研究三者比较 比较项目病例对照研究队列研究描述性研究分 组病例组、对照组暴露、非暴露按时间、人间、空间时 间现在 过去过去 现在 将来同时看顺 序向后看向前看患病与因素同时存在对 比构成比发病率、死亡率各组人群罹患率资料分析比较构成比比较发病率不同时间地区人群的分布危险度评价计算OR用于估计RR计算RR、AR因果关系由果推因、检验假设以因追果、验证假设仅提供病因线索
