细菌耐药趋势及对策

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1、1细菌耐药趋势及对策细菌耐药趋势及对策 刘铭2细菌耐药细菌耐药-全球性难题全球性难题1920-19601920-1960年年 G+G+菌菌 葡萄球菌链球菌葡萄球菌链球菌1960-19701960-1970年年 G-G-菌菌 铜绿假单胞等铜绿假单胞等7070年代末至今年代末至今 G+G+，G-G-菌菌MRSA MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌VRE VRE 耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌 PRP PRP 耐青霉素肺炎链球菌耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs ESBLs 超广谱超广谱-内酰胺酶（内酰胺酶（G-G-） AmpCAmpC酶酶 诱导性诱导性-内酰胺酶（内酰胺酶（G-G-） 3

2、细菌对抗生素耐药的机制细菌对抗生素耐药的机制改变细胞膜的通透性，使抗生素渗透障碍改变细胞膜的通透性，使抗生素渗透障碍改变抗生素的作用靶位改变抗生素的作用靶位产生灭活酶和钝化酶产生灭活酶和钝化酶 泵出机制泵出机制4细菌耐药的最主要原因：细菌耐药的最主要原因： 革兰氏阴性杆菌革兰氏阴性杆菌产产 - -内酰胺酶内酰胺酶 近年热点：近年热点：ESBLsESBLs(TEM(TEM和和SHVSHV型型)-)-超广谱超广谱 - -内酰胺酶内酰胺酶去阻遏去阻遏AmpCAmpC酶酶- - AmpCAmpC型型( (诱导性诱导性) ) - -内酰胺酶内酰胺酶新视点：新视点：质粒介导的质粒介导的AmpCAmpC酶酶

3、酶抑制剂耐药酶抑制剂耐药TEMTEM型酶型酶超广谱超广谱A A型型 - -内酰胺酶内酰胺酶( (PER-1PER-1；Toho-1Toho-1，2)2)超广谱超广谱D D型型 - -内酰胺酶内酰胺酶( (OXA-2OXA-2，-10)-10)质粒介导锌酶质粒介导锌酶(IMP-1)(IMP-1)锌非依赖性水解碳青酶烯锌非依赖性水解碳青酶烯 - -内酰胺酶内酰胺酶5-内酰胺酶分类内酰胺酶分类6ESBLsESBLs与与AmpCAmpC酶的区别酶的区别-2-5 -97超广谱超广谱 - -内酰胺酶内酰胺酶Extended-spectrum beta-lactamasesExtended-spectrum

4、 beta-lactamases主要由肠杆菌科的肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌产生。主要由肠杆菌科的肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌产生。但近年来已见于其他肠杆菌属细菌如阴沟肠杆菌、奇异变形但近年来已见于其他肠杆菌属细菌如阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌、绿脓杆菌等。杆菌、绿脓杆菌等。对三、四代头孢和氨曲南耐药，但对亚胺培南敏感。对三、四代头孢和氨曲南耐药，但对亚胺培南敏感。由质粒介导，由普通由质粒介导，由普通TEMTEM及及SHVSHV型型 - -内酰胺酶基因再次突变而内酰胺酶基因再次突变而来来( (三代广谱头孢菌素的不合理使用三代广谱头孢菌素的不合理使用) )。质粒质粒易通过接合作用转移到其他不同种类的菌株，导

5、致多重易通过接合作用转移到其他不同种类的菌株，导致多重耐药。水平传播，可导致医院感染的爆发。耐药。水平传播，可导致医院感染的爆发。可在正常肠道菌丛寄殖可在正常肠道菌丛寄殖, ,成为院内流行和下次感染的隐患。成为院内流行和下次感染的隐患。易漏检。易漏检。8ESBLsESBLs的发展历史的发展历史19831983年首先在德国发现年首先在德国发现9090年代以来，成为全球性的问题年代以来，成为全球性的问题香港：香港：9090年年 ECO(1.6%) KL(2.8%) EN(24.1%)ECO(1.6%) KL(2.8%) EN(24.1%) 95 95年年 ECO(2.6%) KL(10.8%) E

6、N(22.7%)ECO(2.6%) KL(10.8%) EN(22.7%)广州：广州：9595年年ECOECO、KPN(5%,ICUKPN(5%,ICU默沙东默沙东) ) 96 96年年ECO(18%) KPN(19%) EN(16%)ECO(18%) KPN(19%) EN(16%) 98 98年年ECO(40%) KPN(38%) EN(38%)ECO(40%) KPN(38%) EN(38%)9质粒传导质粒传导超广谱超广谱 - -内酰胺酶内酰胺酶E. coli orKlebsiellaKlebsiellaPlasmid transferCBD10TetracyclineGentamici

7、n &TobramycinCeftazidimePenicillinsQuinolones多重耐药细菌的质粒结构多重耐药细菌的质粒结构AmikacinCeftriaxoneTrimeth/sulfaCBD11 选择产生选择产生ESBLsESBLs的危险因素的危险因素 头孢他啶可以头孢他啶可以选择出产生选择出产生ESBLsESBLs的菌株的菌株1.1.产生产生ESBLsESBLs的病人的病人53%53%曾经在前一个月使用过头孢曾经在前一个月使用过头孢 他啶。他啶。2.2.在在ESBLsESBLs爆发流行之前头孢他啶的用量是以前的爆发流行之前头孢他啶的用量是以前的 六倍。六倍。3.3.用头孢他啶治

8、疗中性粒细胞减少性发热的儿科肿用头孢他啶治疗中性粒细胞减少性发热的儿科肿 瘤病房发生瘤病房发生ESBLsESBLs爆发流行爆发流行 AAC.1992,1991-1996./AAC.1994,1990 /Ann intera med 199312选选 择择 性性 压压 力力 大量的不合理使用第三代头孢菌素大量的不合理使用第三代头孢菌素不但选择出产不但选择出产ESBLsESBLs，AmpCAmpC酶的大量酶的大量耐药菌，而且也是目前医院感染中耐药菌，而且也是目前医院感染中MRSA,MRSEMRSA,MRSE及及PRPPRP发生率明显上升的发生率明显上升的一个重要原因，合理使用第三代头一个重要原因，

9、合理使用第三代头孢菌素已经迫在眉睫。孢菌素已经迫在眉睫。13防止产生防止产生ESBLESBL的菌株出现及其定殖的菌株出现及其定殖改变抗生素治疗策略改变抗生素治疗策略-一旦产生爆发流行一旦产生爆发流行 的的产产ESBLsESBLs的菌株往往是多重交叉耐药，将限制的菌株往往是多重交叉耐药，将限制其他抗生素的使用，使临床抗感染治疗陷于困其他抗生素的使用，使临床抗感染治疗陷于困境。碳青霉烯类抗生素或其他新型的抗生素取境。碳青霉烯类抗生素或其他新型的抗生素取代三代头孢菌素后可减少代三代头孢菌素后可减少ESBLsESBLs的流行。的流行。隔离定殖或感染的病人。隔离定殖或感染的病人。对医院高危病区进行细菌流

10、行分布监测。对医院高危病区进行细菌流行分布监测。 Gold HS. Monllering RC. NEJM 199614如何从普通药敏试验结果来判断如何从普通药敏试验结果来判断细菌是否产细菌是否产ESBL 临床药敏报告实例：临床药敏报告实例：*阿莫西林阿莫西林 耐药耐药*阿莫西林阿莫西林+ +棒酸棒酸 中介中介*哌拉西林哌拉西林 耐药耐药*哌拉西林哌拉西林+ +他唑巴坦他唑巴坦 敏感敏感*头孢噻肟头孢噻肟 耐药耐药*头孢曲松头孢曲松 耐药耐药*头孢他啶头孢他啶 敏感敏感*氨曲南氨曲南 敏感敏感*环丙沙星环丙沙星 耐药耐药*大多数的大多数的 - -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素( (青青霉素、头孢

11、菌素霉素、头孢菌素) )、喹诺酮类抗、喹诺酮类抗生素耐药生素耐药*头孢三代中出现两个或以上耐药头孢三代中出现两个或以上耐药*体外体外药敏药敏试验中加酶抑制剂后比试验中加酶抑制剂后比使用单一抗生素时更敏感使用单一抗生素时更敏感( (由原由原来的耐药转为中介或敏感来的耐药转为中介或敏感) )*头孢三代的头孢三代的MIC=2IC=2*以上情况中的任何一种出现，即以上情况中的任何一种出现，即要考虑是产要考虑是产ESBLsESBLs的菌株的极大的菌株的极大可能。可能。15ESBLsESBLs治疗治疗碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素(IMP)-(IMP)-首选首选头霉烯类头霉烯类(CFX)-(CFX)-须

12、联合用药须联合用药-内酰胺类内酰胺类/ /酶抑制剂酶抑制剂( (必须给予相当高的剂量，必须给予相当高的剂量， 但这在体内往往是做不到的但这在体内往往是做不到的) )氨基糖苷类氨基糖苷类(AMK)-(AMK)-须联合须联合碳青霉烯类碳青霉烯类16When Enterobacter organisms are isolated from blood, it may be prudent to avoid third-generation cephalosporin therapy regardless of in-vitro susceptibility当在血培养标本中分离到当在血培养标本中分离到

13、肠杆菌属肠杆菌属的细的细菌时，则无论体外药敏试验敏感与否，菌时，则无论体外药敏试验敏感与否，均应谨慎地均应谨慎地避免使用三代头孢菌素避免使用三代头孢菌素治疗。治疗。Chow et al. Ann Intern Med 1991 115:585-9017AmpCAmpC酶概述酶概述产生机制产生机制 染色体上的染色体上的Amp基因基因（通常处于被抑制状态）（通常处于被抑制状态） 突变去阻遏活化，突变去阻遏活化， 编码产生编码产生Amp C 酶酶诱导机制诱导机制 PBPs 4PBPs 4，7a7a，7b7b（Sanders CC.Sanders CC.，19971997）18AmpCAmpC酶概述酶

14、概述近来还发现质粒介导的近来还发现质粒介导的AmpCAmpC酶。酶。来源：染色体上的来源：染色体上的AmpCAmpC转移至质粒，使转移至质粒，使ECOECO和和KPNKPN的临的临床分离株获得质粒介导的床分离株获得质粒介导的AmpCAmpC酶。酶。染色体上的基因来自肠杆菌属、枸橼酸菌属和假单胞染色体上的基因来自肠杆菌属、枸橼酸菌属和假单胞菌属。菌属。已报告已报告1313种：种：ACT-1ACT-1，ATH-1ATH-1，BIL-1BIL-1，CMY-1CMY-1，2 2，FOX-FOX-1 1，2 2，LAT-1LAT-1，2 2，MIR-1MIR-1，MOX-1MOX-1，SAL-1SAL-

15、1等等19AmpCAmpC酶概述酶概述产生菌株产生菌株 100% 100% 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 100% 100% 吲哚吲哚(+)(+)变形杆菌变形杆菌 80% 80% 肠杆菌属肠杆菌属 80% 80% 枸橼酸菌属枸橼酸菌属 80% 80% 沙雷菌属沙雷菌属20AmpCAmpC酶酶特点特点往往在抗生素治疗过程中诱导产生，并有可能选择往往在抗生素治疗过程中诱导产生，并有可能选择出持续、大量产酶的耐药菌株（去阻遏突变株）。出持续、大量产酶的耐药菌株（去阻遏突变株）。泰能泰能(亚胺培南亚胺培南)是许多潜在的酶诱导剂之一，但没有是许多潜在的酶诱导剂之一，但没有选择去阻遏突变株的作用。选择去阻遏突

16、变株的作用。(强诱导、强诱导、弱变异弱变异)许多许多新型头孢菌素新型头孢菌素是弱诱导剂，但是弱诱导剂，但具有选择具有选择去阻遏去阻遏突变株的作用。突变株的作用。(弱诱导、弱诱导、强变异强变异) 21AmpCAmpC酶的临床意义酶的临床意义随着新型头孢菌素的使用上升，能产生随着新型头孢菌素的使用上升，能产生AmpCAmpC酶，导致酶，导致对对-内酰胺多重耐药的菌株迅速出现并成为医院感染内酰胺多重耐药的菌株迅速出现并成为医院感染的重要病原菌。的重要病原菌。ICUICU和灼伤等重症患者对肠杆菌、沙雷菌和铜绿假单胞和灼伤等重症患者对肠杆菌、沙雷菌和铜绿假单胞菌等能产生菌等能产生AmpCAmpC酶的细菌

17、高度易感，成为上述病区的酶的细菌高度易感，成为上述病区的严重问题。严重问题。只有严格控制某些新型只有严格控制某些新型-内酰胺类抗生素的使用，才内酰胺类抗生素的使用，才能控制这一严重的问题。能控制这一严重的问题。22AmpCAmpC酶小结酶小结AmpCAmpC酶可引起革兰阴性杆菌对三代头孢菌素和酶可引起革兰阴性杆菌对三代头孢菌素和单酰胺类抗生素的耐药。对抑制剂不敏感。单酰胺类抗生素的耐药。对抑制剂不敏感。AmpCAmpC酶具有一定的诱导性。酶具有一定的诱导性。AmpCAmpC酶不仅可由染色体且可由质粒介导。酶不仅可由染色体且可由质粒介导。AmpCAmpC表达的调控机制未明，据认为与表达的调控机制

18、未明，据认为与Amp RAmp R、Amp DAmp D、Amp EAmp E 和和Amp GAmp G有关。有关。23AmpCAmpC酶的治疗酶的治疗碳青霉烯类碳青霉烯类四代头孢菌素：四代头孢菌素： 头孢吡肟头孢吡肟/ /头孢匹罗头孢匹罗 第第第第 三三三三 代代代代 头头头头 孢孢孢孢 菌菌菌菌 素素素素过度使用后过度使用后过度使用后过度使用后的的的的选择作用选择作用选择作用选择作用G-G-G+G+产产产产 ESBLESBL 的的的的大肠杆菌，大肠杆菌，大肠杆菌，大肠杆菌，肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 等等等等高产高产高产高产 AmpCAmpC 酶酶酶酶的的的的肠肠肠肠

19、杆菌属菌，枸橼酸杆菌属菌，枸橼酸杆菌属菌，枸橼酸杆菌属菌，枸橼酸菌，沙雷氏菌等菌，沙雷氏菌等菌，沙雷氏菌等菌，沙雷氏菌等MRSA MRSA VRE VRE PRPPRP对第三代及第四对第三代及第四对第三代及第四对第三代及第四代头孢菌素等代头孢菌素等代头孢菌素等代头孢菌素等 耐药耐药耐药耐药对第三代头孢菌素及对第三代头孢菌素及对第三代头孢菌素及对第三代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂 耐药耐药耐药耐药碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素 碳青霉烯类抗生素，碳青霉烯类抗生素，碳青霉烯类抗生素，碳青霉烯类抗生素， 第四代头孢菌素第

20、四代头孢菌素第四代头孢菌素第四代头孢菌素 万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素25重症感染经验用药的原则重症感染经验用药的原则 最初治疗的基本原则：及时、足量、广谱最初治疗的基本原则：及时、足量、广谱/ /联合；联合；重锤猛击重锤猛击( (hitting hard) 广谱抗生素治疗应在临床诊断一旦建立后立即开始；广谱抗生素治疗应在临床诊断一旦建立后立即开始；最初经验治疗选用的抗生素应能覆盖所有可能的病最初经验治疗选用的抗生素应能覆盖所有可能的病原体。原体。 延迟使用足够延迟使用足够( (剂量剂量+ +广谱广谱) )的抗生素治疗，容易诱的抗生素治疗，容易诱导细菌耐药，增加治疗难度及病死率。导细菌耐药

21、，增加治疗难度及病死率。 注意当今细菌耐药的特点，避免诱发注意当今细菌耐药的特点，避免诱发ESBLESBL及及AmpCAmpC。 细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和其后改细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和其后改用窄谱抗生素提供依据。用窄谱抗生素提供依据。26泰泰 能能在院内获得性肺炎时在院内获得性肺炎时 重症院内获得性重症院内获得性肺炎肺炎27什么是什么是 起始经验治疗使用的抗生素必须有足够宽广起始经验治疗使用的抗生素必须有足够宽广的抗菌谱以保证覆盖所有可能的致病菌。的抗菌谱以保证覆盖所有可能的致病菌。尤其在治疗呼吸机相关性肺炎时为避免不尤其在治疗呼吸机相关性肺炎时为避免不充分的抗生素治疗

22、，最安全可靠的方法是充分的抗生素治疗，最安全可靠的方法是应用应用“重锤猛击重锤猛击”原则，即原则，即早期早期应用应用强有强有力广谱力广谱抗生素，然后在得到药敏结果后缩抗生素，然后在得到药敏结果后缩窄抗菌谱窄抗菌谱.28为什么要用为什么要用 “广谱抗生素”调整起始抗菌治疗方案的原因调整起始抗菌治疗方案的原因29为什么要为什么要 “早期进行经验治疗早期进行经验治疗”在不同时间开始充分抗菌治疗，呼吸机相关肺炎病死率的不同在不同时间开始充分抗菌治疗，呼吸机相关肺炎病死率的不同死亡率30抗生素覆盖不足是影响预后的独立危险因素抗生素覆盖不足是影响预后的独立危险因素 美国圣路易斯华盛顿大学附属美国圣路易斯华

23、盛顿大学附属Barnes-JewishBarnes-Jewish医院医院1997-19991997-1999年年492492例血源感染被评价。例血源感染被评价。147147例例(29.9%)(29.9%)覆盖不足，病死率覆盖不足，病死率61.9%;61.9%;覆盖足覆盖足够组病死率够组病死率28.4%28.4%；相对危险度；相对危险度(RR)2.18,95%CI 1.77-2.69;P0.001(RR)2.18,95%CI 1.77-2.69;P0.001多因素回归分析表明：覆盖不足是决定预后的多因素回归分析表明：覆盖不足是决定预后的独立危险因素。校正独立危险因素。校正OR 6.86, 95%

24、 CI 5.09-OR 6.86, 95% CI 5.09-9.24, P0.0019.24, P0.05)(p0.05)病死率：足够组病死率：足够组37.5%Vs 37.5%Vs 不足组不足组91.2% (p 0.01)91.2% (p 0.01)(Chest.1997)(Chest.1997)34美国的研究美国的研究(Kollef(Kollef等等) ) 130130例内科例内科ICUICU内内VAPVAP，mini-BALmini-BAL阳性阳性46.2%;46.2%;细菌阳性细菌阳性6060例中例中73.3%(44/60)73.3%(44/60)为抗生素覆盖不足为抗生素覆盖不足( (病

25、原病原体对经验性使用的抗生素显示耐药体对经验性使用的抗生素显示耐药) )，7 7例未予经验性治例未予经验性治疗。疗。7070例细菌培养阴性者经验性治疗足够例细菌培养阴性者经验性治疗足够(N=9)(N=9)；病死率：足够组病死率：足够组26.7% Vs 26.7% Vs 不足组不足组60.8%60.8%。多变量回归分。多变量回归分析显示析显示最初抗生素覆盖不足是影响病死率的最重要决定最初抗生素覆盖不足是影响病死率的最重要决定因素因素。(Chest.1998)(Chest.1998)35如经验性初治方案覆盖不足如经验性初治方案覆盖不足, ,随后再改变方随后再改变方案确能引起死亡率增加，即使根据培养

26、结果案确能引起死亡率增加，即使根据培养结果来变更不恰当的初治方案，其死亡风险仍比来变更不恰当的初治方案，其死亡风险仍比选用足够覆盖的初治方案有所增加选用足够覆盖的初治方案有所增加36什么是什么是 “强有力的抗生素强有力的抗生素”细菌对细菌对4 4种抗生素的平均敏感率（种抗生素的平均敏感率（% %）37泰能泰能 是是“重锤猛击重锤猛击”最佳选最佳选择择抗菌谱广：具有均衡的抗菌谱，覆盖大抗菌谱广：具有均衡的抗菌谱，覆盖大 部分革兰氏阴、阳性菌；部分革兰氏阴、阳性菌；杀菌力强：不受各种耐药酶（如杀菌力强：不受各种耐药酶（如ESBLsESBLs） 的影响，杀菌迅速而有效；的影响，杀菌迅速而有效；早期使用：敏感率较高，有效降低死亡率。早期使用：敏感率较高，有效降低死亡率。38抗菌谱广，才能降低经验治疗的换药率抗菌谱广，才能降低经验治疗的换药率杀菌能力强，才能有效控制感染杀菌能力强，才能有效控制感染用药早，才能降低患者的死亡率用药早，才能降低患者的死亡率 所以我们要所以我们要 ！在院内获得性肺炎时在院内获得性肺炎时.39