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1、非瓣膜性房颤预防血栓栓塞的非瓣膜性房颤预防血栓栓塞的目前治疗及新认识目前治疗及新认识一、房颤抗凝治疗的重要性一、房颤抗凝治疗的重要性二、阿司匹林预防脑卒中的作用评价二、阿司匹林预防脑卒中的作用评价三、预防血栓栓塞的新认识三、预防血栓栓塞的新认识v房颤的危害房颤的危害v华法林的作用评价华法林的作用评价v指南的建议指南的建议v华法林临床应用中存在的问题华法林临床应用中存在的问题v房颤转复中的抗凝问题房颤转复中的抗凝问题v射频消融术中的抗凝应用射频消融术中的抗凝应用一、房颤抗凝治疗的重要性一、房颤抗凝治疗的重要性房颤的主要危害房颤的主要危害u随着年龄的增加发生率明显增加随着年龄的增加发生率明显增加u
2、房颤人群死亡率加倍房颤人群死亡率加倍u发生缺血性脑卒中的发生率增加发生缺血性脑卒中的发生率增加5倍倍u心动过速性心肌病心动过速性心肌病u心功能的影响心功能的影响u生活质量的影响生活质量的影响房颤的死亡率 房颤与缺血性脑卒中的关系房颤与缺血性脑卒中的关系l房颤房颤患者血栓栓塞危险性是窦律的患者血栓栓塞危险性是窦律的 5倍倍l全美发生的脑卒中全美发生的脑卒中15-20%15-20%与房颤有关与房颤有关l房颤房颤患者每年发生患者每年发生脑卒中机会脑卒中机会4.96.9% , 不同年龄不同年龄组有差别组有差别，发生率随年龄而增加。，发生率随年龄而增加。房颤患者发生脑卒中的危险因素的研究房颤患者发生脑卒
3、中的危险因素的研究荟萃分析发现了下列独立危险因素：荟萃分析发现了下列独立危险因素：= 既往脑卒中或既往脑卒中或TIATIA发作（发作（RRRR2.52.5）= 年龄（年龄（RRRR1.4/101.4/10岁）岁）= 高血压（高血压（RRRR1.61.6）= 糖尿病（糖尿病（RRRR1.71.7） Wolfetal.Stroke1991;22:983-988. Framingham Framingham 研究研究%01020305059606970798089AF发生率房颤患者脑卒中发生率年龄(岁)02468AFASAK58%781SPAF67%2785BAATAF86%5196CAFA42%-
4、6880SPINAF79%5290TOTAL68%5079StrokeIncidence(%)p0.03p0.01p0.2p0.002p0.001ControlsWarfarin华法林抗凝作用: AF 荟萃研究: Meta-analysisn 缺血性脑卒中发生率下降2/3n 病死率下降1/3n 复合终点事件下降1/2 （脑卒中、周围动脉栓塞、死亡）5 5个临床试验的荟萃分析结果个临床试验的荟萃分析结果由此确立了华法林抗凝治疗的重要性由此确立了华法林抗凝治疗的重要性年龄年龄危险因素危险因素* * 建议建议75 y所有病人华法林* *有TIA、脑卒中、外国动脉栓塞史, 高血压, 左心功能低下, 风
5、湿性瓣膜病、人工瓣膜 INR, 2.5 (范围 2.03.0)Laupacisetal.Chest1998;114:579S-589S.慢性房颤患者抗凝指南慢性房颤患者抗凝指南AmericanCollegeofChestAmericanCollegeofChestAmericanCollegeofChestPhysiciansPhysiciansPhysiciansACC/AHA/ESCACC/AHA/ESC制定的房颤抗凝治疗的指南制定的房颤抗凝治疗的指南 l对抗凝药物的选择应个体化，对每例患者评估其发生脑卒中和出血的风险，并评估风险效益比例。l除非有禁忌症，对有脑卒中高危因素的患者，应长期口
6、服抗凝药物，并调整剂量，使使INR在在2到到3之间之间。l年龄超过75岁、出血并发症的危险增加但又没有明显禁忌症的患者（一级预防）INR 1.6INR 1.62.52.5房颤节律控制与心率控制临床试验结果房颤节律控制与心率控制临床试验结果n5个大规模临床试验（PIAF、RACE、PAF II、STAF、AFFIRM ）结果：在生活质量、住院次数及病死率等方面两种治疗方法无显著差异。nAFFIRM结果显示：不仅恢复窦性心律较控制心室率无明显的生存优势，而且房颤患者中的脑卒中高危人群应终身抗凝。即尽管抗心律失常药物显示可有效维持窦律，但并不能预防房颤的血栓栓塞。在预防缺血性脑卒中治疗中绝不能认为抗
7、心律失常药物可用来替代抗凝治疗。p为VitK活性依赖性p影响因素多，食物、药物及其他p治疗谱窄（INR在23之间）p出血的风险p抗凝监测，频繁抽血检查，患者的顺从性受影响p剂量调整由此造成的费用和不方便以及出血的风险，使很多由此造成的费用和不方便以及出血的风险，使很多房颤高危患者未用抗凝治疗。房颤高危患者未用抗凝治疗。华法林抗凝治疗存在的问题华法林抗凝治疗存在的问题INR与首次缺血性脑卒中或出血并发症关系与首次缺血性脑卒中或出血并发症关系Incidencerate(per100person-years)INRRangeTheEuropeanAtrialFibrillationTrialStud
8、yGroup.New England Journal of Medicine.1995;333(1):510.0 020204040606080801001000 01.01.0 1.91.92.02.0 2.42.42.52.5 2.92.93.03.0 3.43.43.53.5 3.93.94.04.0 4.44.44.54.5 4.94.9 5.05.0INR=internationalnormalizedratio.影响影响INRINR的因素的因素Vit K、利福平、泻药、巴比妥等地榆、蒲黄等阿司匹林、红霉素、胺碘酮、奎尼丁、他汀类、丹参、水蛭等药物水肿、华法林耐药、甲低等肝脏疾病、心
9、衰、甲亢等疾病降低INR升高INR因素p常规华法林抗凝治疗（转复前常规华法林抗凝治疗（转复前3周，转复后周，转复后4周）周）p肝素及低分子肝素抗凝治疗（用于肝素及低分子肝素抗凝治疗（用于TEE指导下指导下的转复）的转复）早期转复房颤，避免房颤产生房颤早期转复房颤，避免房颤产生房颤不需抗凝监测不需抗凝监测出血并发症少出血并发症少房颤转复中的抗凝问题房颤转复中的抗凝问题ACUTE试验试验p目的：比较目的：比较TEE指导下肝素抗凝后转复与常规华法林抗指导下肝素抗凝后转复与常规华法林抗凝凝3周后转复周后转复p结果：血栓栓塞事件的发生率无差别结果：血栓栓塞事件的发生率无差别 （0.8 vs 0.5） 出
10、血并发症的发生率常规治疗组明显增加出血并发症的发生率常规治疗组明显增加 （ 2.9 vs 5.5 ）房颤转复中的抗凝问题房颤转复中的抗凝问题ACUTE试验试验pTEE指导下肝素抗凝后转复的优点是抗凝时间短，出血指导下肝素抗凝后转复的优点是抗凝时间短，出血并发症少，转复及时。并发症少，转复及时。p用何种转复方法需考虑以下因素用何种转复方法需考虑以下因素患者症状和血流动力学严重程度患者症状和血流动力学严重程度既往华法林抗凝的时间和维持时间既往华法林抗凝的时间和维持时间出血风险出血风险房颤持续时间和转复的可能房颤持续时间和转复的可能左心耳血栓风险和可能性左心耳血栓风险和可能性房颤转复中的抗凝问题房颤
11、转复中的抗凝问题选用何种抗凝转复方法选用何种抗凝转复方法TEE初始房颤未抗凝或未有效抗凝症状血流动力学、心衰、缺血住院病人出血风险高很难耐受抗凝左心耳血栓高危患者常规长期治疗剂量的抗凝无症状或症状轻门诊病人出血风险低耐受抗凝自发或药物转复可能性大左心耳血栓低危患者不适合或不耐受TEE检查ACE试验试验p目的：评价低分子肝素在房颤抗凝中的作用目的：评价低分子肝素在房颤抗凝中的作用p方法：方法：房颤转复中的抗凝问题房颤转复中的抗凝问题ACE试验试验p主要终点：缺血性脑卒中、体循环血栓栓塞、各种原因主要终点：缺血性脑卒中、体循环血栓栓塞、各种原因的死亡、严重出血并发症的联合终点的死亡、严重出血并发症
12、的联合终点p结果：主要终点的发生率，低分子肝素组明显低于静脉结果：主要终点的发生率，低分子肝素组明显低于静脉肝素肝素phenprocoumon（2.8 vs 4.8，p=0.013）pACE研究表明，在非瓣膜性房颤转复中，无论是否在研究表明，在非瓣膜性房颤转复中，无论是否在TEE指导下，皮下低分子肝素的抗凝效果至少不差于静指导下，皮下低分子肝素的抗凝效果至少不差于静脉肝素脉肝素 phenprocoumon。 房颤转复中的抗凝问题房颤转复中的抗凝问题低分子肝素抗凝的优点低分子肝素抗凝的优点p患者不需住院患者不需住院p不需抗凝监测不需抗凝监测p对肾功能无明显影响对肾功能无明显影响p固定剂量固定剂量
13、p皮下注射，使用较方便皮下注射，使用较方便房颤转复中的抗凝问题房颤转复中的抗凝问题 房颤射频消融中的抗凝应用房颤射频消融中的抗凝应用v术前必须行食道心脏超声检查，CT或MRI以排除心房内血栓v如有心房血栓的证据，必须正规抗凝治疗1月后进行复查，在证实血栓消失后再行电隔离治疗v房颤患者如房颤持续时间长，或合并高血压、糖尿病或有血栓栓塞/TIA病史，术前应行常规抗凝治疗，即服用华法林/可嘧啶使INR达到1.62.5之间四周。食道心脏超声检查、CT或MRI心脏和肺静脉成像检查发现心房内有血栓者，也应行标准抗凝治疗至少六周，再进行相关检查评价心房内血栓情况。术前应用可嘧啶的患者在射频手术前应停用可嘧啶
14、三天，以避免术中出现严重出血。v前3后4v单用阿司匹林的作用v阿司匹林与固定、小剂量华法林合用二、阿司匹林预防脑卒中的作用二、阿司匹林预防脑卒中的作用血栓形成的三个步骤血栓形成的三个步骤v循环血液暴露于血栓易形成的表面，如损伤的血管内皮v血小板粘附、聚集同时释放某些物质进一步促进血小板聚集，并引起血管收缩v凝血系统激活：内源性、外源性阿司匹林与华法林作用机制比较阿司匹林与华法林作用机制比较l阿司匹林抑制血小板聚集，主要针对动脉粥样硬化性脑血栓形成（platelet-richthrombi），预防TIA及轻度的缺血性脑卒中l房颤形成的血栓主要是由于凝血因素异常所致（fibrin-richthro
15、mbi）l华法林主要预防心源性栓子引起的严重的脑栓塞单用阿司匹林预防脑卒中的临床试验单用阿司匹林预防脑卒中的临床试验AFASAKAFASAK：阿司匹林与安慰剂组比较无差别（75mg/d）EAFTEAFT：阿司匹林使脑卒中发生率降低16，但无统计学意义（300mg/d）。SPAFSPAF：阿司匹林使血栓栓塞事件的发生率下降42（325mg/d，3.6vs6.3，p=0.02）SPAFII：华法林抗凝治疗的效果优于阿司匹林，在华法林抗凝治疗的效果优于阿司匹林，在75岁岁以上的老年人中出血的发生率也明显增加。以上的老年人中出血的发生率也明显增加。荟萃分析结果荟萃分析结果（WalravenWalrav
16、en等对等对等对等对AFASAK 1.2AFASAK 1.2、PATAFPATAF、EAFTEAFT、SPAF1.2.3SPAF1.2.3临临临临床试验进行荟萃分析比较华法林与阿司匹林的作用）床试验进行荟萃分析比较华法林与阿司匹林的作用）床试验进行荟萃分析比较华法林与阿司匹林的作用）床试验进行荟萃分析比较华法林与阿司匹林的作用）华法林明显降低脑卒中的发生率华法林明显降低脑卒中的发生率华法林明显降低脑卒中的发生率华法林明显降低脑卒中的发生率（2.42.4 vs 4.5%vs 4.5%，风险比为，风险比为，风险比为，风险比为0.550.55）明显降低了心血管病事件发生率明显降低了心血管病事件发生率
17、明显降低了心血管病事件发生率明显降低了心血管病事件发生率（5.55.5 vs 7.8%vs 7.8%，风险比为，风险比为，风险比为，风险比为0.710.71）明显增加严重出血的发生率明显增加严重出血的发生率明显增加严重出血的发生率明显增加严重出血的发生率（2.22.2 vs 1.3vs 1.3，风险比为，风险比为，风险比为，风险比为1.711.71）亚组分析发现，华法林与阿司匹林比较亚组分析发现，华法林与阿司匹林比较亚组分析发现，华法林与阿司匹林比较亚组分析发现，华法林与阿司匹林比较在所有亚组中都较阿司匹林更有效地降低缺血性在所有亚组中都较阿司匹林更有效地降低缺血性在所有亚组中都较阿司匹林更有
18、效地降低缺血性在所有亚组中都较阿司匹林更有效地降低缺血性脑卒中的风险脑卒中的风险脑卒中的风险脑卒中的风险年龄年龄年龄年龄7575岁的患者从华法林中获益更大岁的患者从华法林中获益更大岁的患者从华法林中获益更大岁的患者从华法林中获益更大华法林治疗，女性患者较男性患者更有效华法林治疗，女性患者较男性患者更有效华法林治疗，女性患者较男性患者更有效华法林治疗，女性患者较男性患者更有效荟萃分析结果荟萃分析结果SPAFIIISPAFIII试验：试验：试验：试验：10441044例患者随机分组华法林标准抗凝组和阿司匹林例患者随机分组华法林标准抗凝组和阿司匹林例患者随机分组华法林标准抗凝组和阿司匹林例患者随机分
19、组华法林标准抗凝组和阿司匹林低抗凝、固定剂量华法林（联合治疗组）低抗凝、固定剂量华法林（联合治疗组）低抗凝、固定剂量华法林（联合治疗组）低抗凝、固定剂量华法林（联合治疗组）联合治疗组与华法林标准抗凝组比较联合治疗组与华法林标准抗凝组比较联合治疗组与华法林标准抗凝组比较联合治疗组与华法林标准抗凝组比较缺血性脑卒中和体循环栓塞发生率7.9vs1.9（p0.001）致残性脑卒中发生率5.6vs1.7（p0.0007）主要终点事件和心血管病死亡11.8vs6.4（p0.0007）结论：阿司匹林与固定剂量、低抗凝强度华法林合用结论：阿司匹林与固定剂量、低抗凝强度华法林合用结论：阿司匹林与固定剂量、低抗凝
20、强度华法林合用结论：阿司匹林与固定剂量、低抗凝强度华法林合用不能有效预防非瓣膜性房颤高危患者发生脑卒中。不能有效预防非瓣膜性房颤高危患者发生脑卒中。不能有效预防非瓣膜性房颤高危患者发生脑卒中。不能有效预防非瓣膜性房颤高危患者发生脑卒中。阿司匹林与固定剂量、低抗凝强度华法林合用阿司匹林与固定剂量、低抗凝强度华法林合用三、预防血栓栓塞的新认识三、预防血栓栓塞的新认识v联合抗血小板治疗v口服直接凝血酶抑制剂的作用v左心耳封堵术（1）联合抗血小板治疗预防脑卒中）联合抗血小板治疗预防脑卒中阿司匹林与氯吡格雷联合治疗阿司匹林与氯吡格雷联合治疗v氯吡格雷是噻吩并吡啶的衍生物，它因选择性地和不可氯吡格雷是噻吩
21、并吡啶的衍生物，它因选择性地和不可逆性地阻断逆性地阻断ADP受体而产生强大的抗血小板活性受体而产生强大的抗血小板活性vCURE研究表明，在对不稳定型冠脉综合征的标准治疗研究表明，在对不稳定型冠脉综合征的标准治疗（包括应用阿司匹林）基础上加用氯吡格雷可显著减少（包括应用阿司匹林）基础上加用氯吡格雷可显著减少复发性不良事件的发生，使严重血栓栓塞事件下降复发性不良事件的发生，使严重血栓栓塞事件下降21（p0.05）总出血事件发生率，Ximelagatran显著低于华法林（p0.01）暂时性肝转氨酶升高，Ximelagatran明显高于华法林SPORTIFSPORTIF临床试验的结果临床试验的结果口服
22、直接凝血酶抑制剂Ximelagatran的优点为无需监测、临床治疗范围广、出血并发症少、抗凝效果至少不差于华法林缺点：对肝功能影响，转氨酶增高比例高于华法林有望替代华法林预防非瓣膜性房颤患者发生脑卒中的抗凝治疗，但目前下结论为时过早。临床试验的结果临床试验的结果结论：预防房颤高危患者发生血栓栓塞事件，Ximelagatran至少和华法林一样有效。适应证：许多不适合抗凝治疗的房颤患者出血倾向的从事高危体育或其他高危职业的患者抗凝治疗有不良反应患者不愿意长期抗凝治疗理论基础：非瓣膜性房颤患者的栓子90%以上来源于左心耳。因此，将左心耳与体循环隔离可起到预防栓塞的作用。（3）经皮左心耳封堵（）经皮左
23、心耳封堵（PLAATO）（3）经皮左心耳封堵（）经皮左心耳封堵（PLAATO）（3）经皮左心耳封堵（）经皮左心耳封堵（PLAATO）房颤的发生率？房颤患者发生缺血性脑卒中的发生率？是否明显低于欧美国家？是否必须进行抗凝治疗？最适当的抗凝剂量和INR？我国的现状和需要做的工作我国的现状和需要做的工作国家国家“十五十五”科技攻关计划科技攻关计划非瓣膜性房颤预防血栓栓塞研究非瓣膜性房颤预防血栓栓塞研究阜外医院牵头、全国阜外医院牵头、全国100多家医院参加多家医院参加研究内容研究内容n n非瓣膜性房颤的抗凝治疗研究非瓣膜性房颤的抗凝治疗研究非瓣膜性房颤的抗凝治疗研究非瓣膜性房颤的抗凝治疗研究（共（共（
24、共（共24002400例，两年内完成）例，两年内完成）例，两年内完成）例，两年内完成）n n非瓣膜性房颤患者发生缺血性脑卒中的危险因素研究非瓣膜性房颤患者发生缺血性脑卒中的危险因素研究非瓣膜性房颤患者发生缺血性脑卒中的危险因素研究非瓣膜性房颤患者发生缺血性脑卒中的危险因素研究（共（共（共（共60006000例，两年内完成）例，两年内完成）例，两年内完成）例，两年内完成）第一部分：非瓣膜性房颤的抗凝治疗研究第一部分：非瓣膜性房颤的抗凝治疗研究随机对照随机对照临床研究临床研究华法林标准华法林标准强度抗凝组强度抗凝组华法林低强华法林低强度抗凝组度抗凝组阿司匹林治阿司匹林治疗组疗组非瓣膜性房颤患者非瓣
25、膜性房颤患者（n=2400 ） INR 1.52.0INR 2.12.5第二部分：非瓣膜性房颤患者发生缺血性第二部分：非瓣膜性房颤患者发生缺血性第二部分：非瓣膜性房颤患者发生缺血性第二部分：非瓣膜性房颤患者发生缺血性 脑卒中的危险因素研究脑卒中的危险因素研究脑卒中的危险因素研究脑卒中的危险因素研究非瓣膜性房颤患者非瓣膜性房颤患者（n6000）脑卒中组脑卒中组未发生脑卒中组未发生脑卒中组前瞻性队列研究前瞻性队列研究（Cohort Study）非瓣膜性房颤预防血栓栓塞的研究非瓣膜性房颤预防血栓栓塞的研究预期结果：预期结果：预期结果：预期结果：l我国非瓣膜性房颤患者缺血性脑卒中发生率房颤患者缺血性脑卒中发生率l非瓣膜性房颤患者发生缺血性脑卒中的高危人群非瓣膜性房颤患者发生缺血性脑卒中的高危人群 l华法林抗凝治疗降低脑卒中发生率的疗效、剂量华法林抗凝治疗降低脑卒中发生率的疗效、剂量以及出血副作用的发生率以及出血副作用的发生率l阿斯匹林在非瓣膜性房颤患者中的抗凝作用阿斯匹林在非瓣膜性房颤患者中的抗凝作用课题组负责单位课题组负责单位华东华东华东华东华中华中华中华中西南西南西南西南华北华北东北东北东北东北军队军队军队军队
