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1、安福定氨磷汀(amifostine)唯一的放化疗细胞保护剂背景背景1959年，美国Walter-Reed 陆军研究所从4400多个化合物中筛选出的WR-2721(氨磷汀), 将氨磷汀作为核战争时军人防核辐射药进行研究, 显示了良好的核辐射防护作用和使用的安全性。由U.S. Bioscience开发，ALZA/MedImmune公司1994年上市。9/17/20249/17/20242 2Jifu Pharma CorporationJifu Pharma Corporation背景背景背景背景1994年 欧洲上市。1995年 FDA正式批准 ALZA/MedImmune 氨磷汀上市, 用于卵巢
2、癌顺铂化疗肾毒性保护。1996年 FDA批准用于非小细胞肺癌(NSCLC)顺铂化疗肾毒性保护。1999年 FDA批准用于头颈癌放疗毒性保护。2001年 SFDA批准 美罗银河生化 阿米福汀 上市2004年 南京康海药业 2005年 安福定(海南资福医药)9/17/20249/17/20243 3Jifu Pharma CorporationJifu Pharma Corporation氨磷汀化学结构氨磷汀化学结构NH2-(CH2)3-NH-(CH2)2-S-PO3H23H2O结构式:分子式:化学名称: S-2-(3-氨丙基)胺乙基硫代磷酸三水合物9/17/20249/17/20244 4Jif
3、u Pharma CorporationJifu Pharma Corporation作用机理9/17/20249/17/20245 5Jifu Pharma CorporationJifu Pharma Corporation自由基生理生化自由基生理生化自由基: 在外层轨道中具有未配对电子的原子、原子团或分子。OOOOH OHHOH+入射光子反冲电子散射光子自由基与周围分子反应为链锁级能放大。核苷类自由基脂质自由基蛋白质自由基9/17/20249/17/20246 6Jifu Pharma CorporationJifu Pharma Corporation活性氧组分活性氧组分(ROS)次氯
4、酸HOCl过氧化氮ONOO-氧化氮NO单态氧1O2过氧化氢H2O2过氧化自由基ROO氢氧自由基OH超氧自由基O2-9/17/20249/17/20247 7Jifu Pharma CorporationJifu Pharma Corporation放射生物学基础放射生物学基础中子、a粒子直接损伤DNA、细胞膜、微管X射线和射线间接损害, 1/3由反冲电子直接与靶分子作用, 2/3由反冲电子与水反应产生自由基,后者损伤靶分子。氧效应: 氧参与射线对靶分子的损伤作用的敏感性。亲电子氧与自由基外层配对电子结合形成过氧化物，后者与周围分子发生不可逆损伤反应。9/17/20249/17/20248 8J
5、ifu Pharma CorporationJifu Pharma Corporation作用机理作用机理清除化疗和放疗产生的自由基高浓度的WR-1065能与化疗药品的活性代谢物结合而产生解毒作用；与DNA 和核蛋白结合，减少DNA和核小体降解，减少正常细胞凋亡；WR-1065减轻化疗所致细胞毒性和突变。氨磷汀活性代谢产物WR-1065作用机制:9/17/20249/17/20249 9Jifu Pharma CorporationJifu Pharma Corporation组织特性导致WR-1065分布差异少多血管分布慢-被动转运快 易化扩散WR-1065进入组织低幔低低肿瘤组织高快高高正
6、常组织WR-1065浓度WR-1065生成PH值ALP含量和活性9/17/20249/17/20241010Jifu Pharma CorporationJifu Pharma Corporation作用机理1.毛细血管壁上高碱性磷酸酶活性正常组织比肿瘤组织具有较高的pH值和较好的血管分布。在正常组织中WR-1065形成和进入组织的速率比在肿瘤组织更快。氨磷汀及其代谢产物通过易化扩散进入正常组织，进入肿瘤组织的方式则为被动转运。正常组织比肿瘤组织更快聚积WR-1065。正常组织和肿瘤组织中药物浓度相差50-100倍，且在1小时内两者浓度保持10倍之差。9/17/20249/17/2024111
7、1Jifu Pharma CorporationJifu Pharma Corporation氨磷汀的药动学氨磷汀在体内快速地代谢为WR-1065, 平均清除半衰期为1小时。WR-1065 Tmax=15分钟。静注氨磷汀740mg/m2或910mg/m2，氨磷汀在血浆中快速地被清除，其分布半衰期(t1/2)低血压1%15%27%61%-低血压头颈癌 氨磷汀200mg/m2卵巢癌 氨磷汀910mg/m25%53%88%96%-恶心呕吐恶心呕吐每次输注每个病人每次输注每个病人9/17/20249/17/20241818Jifu Pharma CorporationJifu Pharma Corpo
8、ration临床应用-卵巢癌氨磷汀减轻环磷酰胺和铂类卵巢癌化疗肾毒性30%13%*肾功能下降 CP氨磷汀+CP注：* p40%的比例下降代表肾功能损害。9/17/20249/17/20241919Jifu Pharma CorporationJifu Pharma Corporation临床应用-卵巢癌187例卵巢癌病人卡铂-紫杉醇化疗III期多中心随机研究，病人随机分配接受卡铂(AUC 5 mg.min/ml) 和紫杉醇 (175 mg/m2) 加 (A组) 或不加(B组)氨磷汀(910 mg/m2)，21天一次，共6周期。两组中位随访时间24月(范围2-41个月)。7.2%3.7%*3-4
9、级神经毒性15.4%4.7%* 严重粘膜炎37.9%31.3%*3-4级中性粒细胞减少B组(n=94)A组(n=93)化疗毒性氨磷汀保护卵巢癌病人卡铂-紫杉醇化疗所致血液毒性、神经毒性和粘膜炎。9/17/20249/17/20242020Jifu Pharma CorporationJifu Pharma Corporation临床研究拓扑替康低剂量(1.25 mg/m2 x 5 天), 氨磷汀(500 mg/m2/d, d1-5)预处理。105038%67%80发生率%3-4级中性粒细胞减少减少拓扑替康妇科恶性肿瘤化疗的血液毒性。 9/17/20249/17/20242121Jifu Pha
10、rma CorporationJifu Pharma Corporation临床应用-非小细胞肺癌62例不能手术的非转移性NSCLC病人，第1组胸部放疗(总剂量69.6 Gy, 分 58 分量, 1.2 Gy bid 5d/wk), 加口服依托泊苷(50 mg bid，胸部放疗前30 分钟应用，共10天, 第29天重复)，顺铂 (50 mg/m2，iv，第1, 8, 29和36天)。第2组放化疗方案相同，加氨磷汀 (500 mg iv，20-30 min 每个治疗周期前2天给予)，随访24-31月。16*35三/四级食道毒性(%)0*16*2组16391组严重肺炎(%)白细胞减少性发热(%)
11、*P=0.02; *P=0.04; *P=0.02氨磷汀减少NSCLC依托泊苷、顺铂化疗和放疗所致的急性食道、肺和血液毒性。9/17/20249/17/20242222Jifu Pharma CorporationJifu Pharma Corporation临床应用-非小细胞肺癌38例未化疗过的(NSCLC)病人随机分两组。A组: 单纯化疗。B组: 紫杉醇175 mg/m2和卡铂AUC=6，加氨磷汀910 mg/m2。总共化疗6个周期。10.5*42.1%*9.6%B组47.4%94.7%16.6%A组2级感觉运动损伤(6周期化疗结束)1或2级感觉异常3-4级白细胞减少*p=0.018, *
12、p=0.029氨磷汀显著减少或减轻紫杉醇-卡铂化疗的神经毒性9/17/20249/17/20242323Jifu Pharma CorporationJifu Pharma Corporation临床应用-非小细胞肺癌105020%43%16%43%28%53%42%75%76%80%RT2月后 2级肺炎2级肺损害(CT扫描)纤维化(RT后6个月)2级食道炎(RT后4个周) CR+PR(RT后2个月)4%146例NSCLC接受55-60Gy常规放疗，随机分配接受340mg/m2氨磷汀预处理。急性和晚期毒性用RTOG 分级系统评估为04。三期临床试验(n=97)。氨磷汀有效减少NSCLC放射诱导
13、的急性和晚期毒性(肺炎、食道炎、肺纤维化)的发生率9/17/20249/17/20242424Jifu Pharma CorporationJifu Pharma Corporation临床应用临床应用-非小细胞肺癌非小细胞肺癌68例局部晚期NSCLC病人，32例放化疗(RCT), 36例加氨磷汀。化疗组成: 紫杉醇 (60 mg/m2)或卡铂(AUC 2)每周一次。5-6周常规放疗，每日 2 Gy分量, 每周5天，总剂量 55-60 Gy。3/18*19.4%*38.9%*RCT+氨磷汀组8/1556.3%84.4%RCT组2级食道炎(RCT后1月)3级急性肺毒性3级食道炎(RCT4周)氨磷
14、汀显著减少晚期NSCLC紫杉醇或卡铂放化疗毒性，对反应率无影响。9/17/20249/17/20242525Jifu Pharma CorporationJifu Pharma Corporation临床应用临床应用-头颈癌头颈癌52.2%对照组4.5%*治疗组4级粘膜炎5周氨磷汀有效减轻头颈癌放化疗的急性(粘膜炎、口腔干燥、吞咽困难)与后期毒性(口腔干燥)100%对照组9%*治疗组2级粘膜炎和吞咽困难3周(常规放疗+ 卡铂 90mg/m2/W,治疗组治疗组+AMF300mg/m+AMF300mg/m2 2) ) (1)急性毒性9/17/20249/17/20242626Jifu Pharma
15、 CorporationJifu Pharma Corporation临床应用-头颈癌30.4%4.5%*2级口腔干燥79.3%对照组90.9%治疗组CR18月73.9%对照组27%*治疗组2级口腔干燥3月(2)后期毒性9/17/20249/17/20242727Jifu Pharma CorporationJifu Pharma Corporation临床应用临床应用-头颈癌头颈癌54例头颈部癌皮下注射(SC)安磷汀,与另一III期静注比较。安磷汀皮下注射耐受良好。75%的病人接受了计划剂量。恶心、呕吐和低血压的严重程度比注射低，但皮下注射皮肤毒性比较多。42Gy30天78%-60Gy50天
16、51%IV组58Gy40天56%SC组至发病累计放射剂量发病中位时间 2级口腔干燥氨磷汀有效减轻头颈癌放疗的毒性(口腔干燥症和粘膜炎)，提高了放射剂量9/17/20249/17/20242828Jifu Pharma CorporationJifu Pharma Corporation临床应用临床应用-头颈癌头颈癌头颈癌放疗前给予安磷汀500mg静脉注射有效减轻严重口腔干燥和口腔念珠菌病的发生。43.8%56.2%16放疗组10.5%*28.9%*38放疗+安磷汀组严重口腔干燥口腔念珠菌病 n9/17/20249/17/20242929Jifu Pharma CorporationJifu P
17、harma Corporation临床应用-新给药途径54例头颈癌前瞻性安磷汀静脉注射和皮下注射比较研究。每次放疗前给予较短的3分钟静脉注射200 mg/m2/天；每次放疗前20-60分钟，安磷汀500 mg/天，分两个1.25 mL 在两个不同部位注射。两组均给予止吐药和监测血压。80%19%0%16%13%B组(SC)70%23%4%15%12%A组(IV)安磷汀给药依从性2级急性口腔干燥乏力皮疹恶心/呕吐安磷汀SC比IV耐受性好, 特别是没有低血压，使放疗科容易监测和管理病人。氨磷汀皮下注射和静脉注射一样有效减轻头颈癌放射毒性9/17/20249/17/20243030Jifu Phar
18、ma CorporationJifu Pharma Corporation临床应用 血液系统 氨磷汀在放疗和化疗中对骨髓其保护作用在0.1-1000mM范围， 氨磷汀与人骨髓单个核细胞体外培养，刺激CFU-GEMM 形成增加5倍，BFU-E 形成增加9倍，粒系祖细胞形成增加 3倍。与CD34+选择的骨髓细胞培养，CFU-GEMM形成增加38倍；同时刺激IL-1,IL-3诱导的集落形成。 氨磷汀保护外周血造血干细胞免受化疗药物VP-16的损伤，不影响化疗的疗效。 氨磷汀对体外培养的间质祖细胞和造血祖细胞具有放射保护作用。氨磷汀刺激人骨髓多能干细胞和红系祖细胞形成9/17/20249/17/202
19、43131Jifu Pharma CorporationJifu Pharma Corporation临床应用安磷汀用于支持淋巴瘤自体骨髓造血干细胞移植高剂量美法仑化疗，显著降低口腔粘膜炎。氨磷汀降低外周血祖细胞(PBPCs)自体移植高剂量美法仑预处理所致的严重粘膜炎、减少止痛药应用时间、减轻呕吐和严重腹泻。给予高剂量美法仑前A组(n = 35)接受或B组(n = 33)不接受氨磷汀(740 mg/m2) 然后进行自体PBPCs输注. 该剂量氨磷汀耐受良好。1-2级呕吐为主要不良反应，但无需中断输注。 34%25%6天7天53%B组9%*3%*0天*0天*21%*A组呕吐严重腹泻止痛药治疗时间
20、3-4级粘膜炎病程3-4级粘膜炎9/17/20249/17/20243232Jifu Pharma CorporationJifu Pharma Corporation临床应用骨髓增生异常综合症(MDS)给予氨磷汀200mg/m2 iv 每周3次，治疗3周。外周血CFU-GM和BFU-E显著增加并持续增长。氨磷汀增强MDS病人早期造血。 9/17/20249/17/20243333Jifu Pharma CorporationJifu Pharma Corporation临床应用本研究为前瞻性对照研究。A组21例，接受HDM(200 mg/m2前给予氨磷汀(740 mg/m2)， B组20例，
21、不给予氨磷汀。然后病人给予自体外周血祖细胞移植。8人(平均6.5天)9/2070%65%B组4人(平均4.8天)2/21*43%#33%*A组吗啡止痛人数和时间2-4级呕吐迟发性呕吐严重口腔炎膜炎HDM后血液毒性和反应率两组无显著差异。I级呕吐为氨磷汀给药后立即出现的唯一不良反应。氨磷汀可以降低高剂量美法仑治疗多发性骨髓瘤所致的粘膜炎9/17/20249/17/20243434Jifu Pharma CorporationJifu Pharma Corporation临床应用4029364-HC28*(p=0.012)12*(p=0.017)26*(p=0.032)氨磷汀+4-HC抗生素治疗时间(天)血小板输注平均次数白细白植入时间(天)骨髓处理组别氨磷汀用于4-HC骨髓净化, 保护造血祖细胞，显著减少白细胞植入时间、血小板输注次数和抗生素治疗时间9/17/20249/17/20243535Jifu Pharma CorporationJifu Pharma Corporation临床应用氨磷汀和G-CSF用于白血病外周血液净化自体干细胞移植，保护造血祖细胞，促进移植恢复。9/17/20249/17/20243636Jifu Pharma CorporationJifu Pharma Corporation
