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1、缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤ischemia-reperfusion injuryischemia-reperfusion injury缺血-再灌注损伤的概念 多数情况下，血液再灌注可使缺血的组织器多数情况下，血液再灌注可使缺血的组织器多数情况下，血液再灌注可使缺血的组织器多数情况下，血液再灌注可使缺血的组织器官功能得到恢复，损伤的结构得到修复，患者病官功能得到恢复，损伤的结构得到修复，患者病官功能得到恢复，损伤的结构得到修复，患者病官功能得到恢复，损伤的结构得到修复，患者病情好转康复；但某些情况下，血液再灌注不仅不情好转康复；但某些情况下，血液再灌注不仅不情好转康复；但某些情况下，血液
2、再灌注不仅不情好转康复；但某些情况下，血液再灌注不仅不能使缺血的组织器官功能恢复，反而加重组织、能使缺血的组织器官功能恢复，反而加重组织、能使缺血的组织器官功能恢复，反而加重组织、能使缺血的组织器官功能恢复，反而加重组织、器官的功能障碍和结构损伤，甚至发生不可逆性器官的功能障碍和结构损伤，甚至发生不可逆性器官的功能障碍和结构损伤，甚至发生不可逆性器官的功能障碍和结构损伤，甚至发生不可逆性损伤损伤损伤损伤, , , ,尤其是长时间缺血时，这种现象称为缺血尤其是长时间缺血时，这种现象称为缺血尤其是长时间缺血时，这种现象称为缺血尤其是长时间缺血时，这种现象称为缺血- - - -再灌注损伤。再灌注损伤
3、。再灌注损伤。再灌注损伤。第一章 原因和影响因素1. 1.原因原因原因原因 体外循环下心脏手术体外循环下心脏手术体外循环下心脏手术体外循环下心脏手术心脏骤停后心、肺复苏心脏骤停后心、肺复苏心脏骤停后心、肺复苏心脏骤停后心、肺复苏其他：器官移植其他：器官移植其他：器官移植其他：器官移植组织器官缺血后恢复血液供应组织器官缺血后恢复血液供应组织器官缺血后恢复血液供应组织器官缺血后恢复血液供应休克时微循环的疏通、冠状动脉痉挛的缓解休克时微循环的疏通、冠状动脉痉挛的缓解新医疗技术的应用新医疗技术的应用新医疗技术的应用新医疗技术的应用经皮腔内冠脉血管成形术、溶栓疗法经皮腔内冠脉血管成形术、溶栓疗法2. 2
4、.影响因素影响因素影响因素影响因素缺血时间的长短缺血时间的长短缺血时间的长短缺血时间的长短侧支循环的形成情况侧支循环的形成情况侧支循环的形成情况侧支循环的形成情况对氧需求程度对氧需求程度对氧需求程度对氧需求程度再灌注状态再灌注状态再灌注状态再灌注状态l 再灌注的速度再灌注的速度再灌注的速度再灌注的速度l l 再灌注液的成分再灌注液的成分再灌注液的成分再灌注液的成分钙反常钙反常钙反常钙反常氧反常氧反常氧反常氧反常3. 3.实验研究表明实验研究表明实验研究表明实验研究表明pHpH反常反常反常反常第二章第二章 IRI发生的分子机制发生的分子机制 自由基生成增多 细胞内钙超载 中性粒细胞活化概念与特性
5、概念与特性概念与特性概念与特性是指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、是指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。其特性为寿命短，化学性质原子团和分子的总称。其特性为寿命短，化学性质异常活泼，氧化能力强。异常活泼，氧化能力强。 1.自由基自由基分类分类分类分类l 氧自由基 l 氮自由基l 脂性自由基l 其他：氯自由基、甲基自由基氧自由基 由氧形成、并在分子组成上含有氧的一类化学性质异由氧形成、并在分子组成上含有氧的一类化学性质异常活泼的物质总称。包括氧自由基和非自由基的过氧常活泼的物质总称。包括氧自由基和非自由基的过氧化氢（化氢（H H2O O2）和单线态氧（）和单线态
6、氧（1O O2） 。活性氧的概念活性氧的概念H2O2、 1O2Non free radical ROSNon free radical ROSFree radical ROSFree radical ROSROSOFROFR（OO2 2、OHOH ）.由氧形成的自由基，称为氧自由基。由氧形成的自由基，称为氧自由基。氮自由基 脂性自由基 由氮形成，并在分子组成上含有氮的一类化学性质非常由氮形成，并在分子组成上含有氮的一类化学性质非常活泼的物质，也称活性氮（活泼的物质，也称活性氮（RNSRNS）。）。 一氧化氮自由基一氧化氮自由基一氧化氮自由基一氧化氮自由基（NONO ）过氧亚硝基阴离子过氧亚硝基
7、阴离子过氧亚硝基阴离子过氧亚硝基阴离子（ONOOONOO ），），硝酰基阴离子硝酰基阴离子硝酰基阴离子硝酰基阴离子（NONO2 2 ）RNSRNS是指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物。是指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物。烷自由基烷自由基（LL）烷氧自由基烷氧自由基（LOLO）烷过氧自由基烷过氧自由基（LOOLOO）脂性自由基脂性自由基自由基的代谢自由基的代谢自由基的代谢自由基的代谢l 氧自由基的产生 O2O2eO2 OH + H2O 3e3H+2eO2 H2O2 2H+4eO2 2H2O4H+OHOH的生成Fe2+ + H H2 2OO2 2OO2 2 +
8、 OH + OH + OH + OH+ +OO2 2H H2 2O OH + H O OH + H ； H H2 2O HO H+ + + OH + OH 异裂异裂均裂均裂OO2 2 的生成 电离辐射电离辐射自然氧化自然氧化酶氧化酶氧化毒物毒物O2e-线粒体线粒体O2自由基的清除自由基的清除自由基的清除自由基的清除l 酶性清除剂 2O2 + 2H+ H2O2 + O2.-SOD2H2O2 2H2O + O2CATH2O2 + 2GSH 2H2O + O2GSH-Px超氧化物岐化酶（超氧化物岐化酶（SODSOD）过氧化氢酶过氧化氢酶(CAT)(CAT)谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶 (GS
9、H-(GSH-PxPx) )维生素维生素-E-E、-A-A、-C-C；半胱氨酸；谷胱甘肽；白蛋白；半胱氨酸；谷胱甘肽；白蛋白；别嘌呤醇；别嘌呤醇；铜蓝蛋白铜蓝蛋白l 非酶性清除剂 自由基增加的分子机制自由基增加的分子机制自由基增加的分子机制自由基增加的分子机制缺血缺血 ATP CaATP Ca2+2+超载超载 CaCa2+2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶 l 内皮细胞中黄嘌呤氧化酶形成增加内皮细胞中黄嘌呤氧化酶形成增加l 中性粒细胞呼吸爆发中性粒细胞呼吸爆发IRI使补体和内皮细胞激活，产生C3a、白三烯等趋化因子，吸引并激活中性粒细胞，使之摄取大量分子氧，通过呼吸爆发产生氧自由基。95%O95%O
10、2 2 细胞色素细胞色素C C氧化酶氧化酶 OO2 2 H H2 2O O 【正常正常】4e4e- -OO2 2 OFR OFR 【缺血缺血】2%O2%O2 2 呼吸链酶活性呼吸链酶活性 、递电子、递电子 4e4e- -95%O95%O2 2 呼吸链酶活性呼吸链酶活性 OO2 2 H H2 2O O 【再灌注再灌注】e e- -Ca2+超载 l 线粒体内单电子还原增加线粒体内单电子还原增加l l儿茶酚胺（儿茶酚胺（儿茶酚胺（儿茶酚胺（CACA）自身氧化增强）自身氧化增强）自身氧化增强）自身氧化增强缺血缺氧缺血缺氧 （+ +） CACA释放释放 单胺氧化酶单胺氧化酶 氧自由基（氧自由基（OFRO
11、FR） 肾上腺素红肾上腺素红 交感交感- -肾上腺髓质肾上腺髓质香草扁桃酸（正常）香草扁桃酸（正常）自由基引起自由基引起自由基引起自由基引起IRIIRI的作用机制的作用机制的作用机制的作用机制自由基异常活泼，易与脂类、蛋白质和核酸发生相互作用。自由基异常活泼，易与脂类、蛋白质和核酸发生相互作用。氧氧自自由由基基与与膜膜脂脂的的不不饱饱和和脂脂肪肪酸酸相相互互作作用用，进进一一步步引引起起脂脂类类的的过过氧化反应，这将导致膜结构和功能异常。氧化反应，这将导致膜结构和功能异常。图图 活性氧使脂质、蛋白质、核酸氧化活性氧使脂质、蛋白质、核酸氧化 l l膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强
12、膜脂质过氧化增强 膜结构破坏膜结构破坏 膜蛋白功能抑制膜蛋白功能抑制膜脂质过氧化增加使细胞膜不饱和状态的异常改变，这将导膜脂质过氧化增加使细胞膜不饱和状态的异常改变，这将导致膜的流动性和通透性的降低。致膜的流动性和通透性的降低。膜脂质过氧化增加可抑制膜受体和膜离子泵，引起细胞信号膜脂质过氧化增加可抑制膜受体和膜离子泵，引起细胞信号转导功能障碍。转导功能障碍。 线粒体功能受损线粒体功能受损膜脂质过氧化增加导致线粒体功能抑制，膜脂质过氧化增加导致线粒体功能抑制，ATPATP生成减少。生成减少。l l细胞内钙超载细胞内钙超载细胞内钙超载细胞内钙超载l lDNADNA损伤和染色体畸变损伤和染色体畸变损
13、伤和染色体畸变损伤和染色体畸变l l蛋白质变性和酶活性降低蛋白质变性和酶活性降低蛋白质变性和酶活性降低蛋白质变性和酶活性降低l l其他：其他：其他：其他：介导一系列促使IRI发生的重要事件，比如：炎症因子的释放；一氧化氮降低；促进黏附分子的表达，从而进一步增加中性粒细胞和血管内皮的黏附作用。 概念概念概念概念是指由各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导是指由各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍。致细胞结构损伤和功能代谢障碍。2.钙超载钙超载IRIIRI引起钙超载的发生机制引起钙超载的发生机制引起钙超载的发生机制引起钙超载的发生机制l l Na Na+ +-Ca-C
14、a2+2+交换异常交换异常Na+/Ca2+ 交换蛋白Na+/H+ 交换蛋白蛋白激酶 C (PKC)l l细胞膜通透性增加细胞膜通透性增加在缺血-再灌注过程中，细胞膜的完整性和通透性均受到破坏。这些损伤不仅发生于肌浆网，而且也发生于线粒体、溶酶体和其他膜性结构。因此， Ca2+通过损伤的细胞膜顺离子浓度梯度流入细胞质内。 l l线粒体损伤线粒体损伤l l儿茶酚胺增多儿茶酚胺增多钙超载引起钙超载引起钙超载引起钙超载引起IRIIRI的分子机制的分子机制的分子机制的分子机制l l 促进氧自由基生成促进氧自由基生成l l 加重酸中毒加重酸中毒l l 破坏细胞膜破坏细胞膜l l 线粒体功能障碍线粒体功能障
15、碍l l 激活其他酶的活性（蛋白酶、核酸酶）激活其他酶的活性（蛋白酶、核酸酶）3.中性粒细胞活化中性粒细胞活化目前发现，由中性粒细胞活化介导的毛细目前发现，由中性粒细胞活化介导的毛细血管损伤和功能异常在缺血再灌注损伤中血管损伤和功能异常在缺血再灌注损伤中发挥了重要作用。发挥了重要作用。IRIIRI引起中性粒细胞累积引起中性粒细胞累积引起中性粒细胞累积引起中性粒细胞累积l l 炎症因子或趋化因子的增加炎症因子或趋化因子的增加活化的中性粒细胞黏附于内皮细胞或血细胞表面并趋于边活化的中性粒细胞黏附于内皮细胞或血细胞表面并趋于边缘化，然后发生聚集并释放炎症因子，如：缘化，然后发生聚集并释放炎症因子，如
16、：TXA2TXA2，白三烯，白三烯和和前列腺素前列腺素等等，从而进一步增加血管内皮细胞的通透性。等等，从而进一步增加血管内皮细胞的通透性。 l l 细胞黏附分子的增加细胞黏附分子的增加活化的中性粒细胞能够有效地诱导细胞黏附分子的表达增活化的中性粒细胞能够有效地诱导细胞黏附分子的表达增加，其包括选择素、整合素（加，其包括选择素、整合素（ CD11/CD18）和免疫球蛋白）和免疫球蛋白（ ICAM-1, VCAM-1）。）。 白细胞介导白细胞介导IRIIRI的分子机制的分子机制l l 微血管损伤微血管损伤微血管内血液流变学改变微血管内血液流变学改变 无复流现象无复流现象是指解除缺血原因并没使缺血区
17、得到充分血流是指解除缺血原因并没使缺血区得到充分血流是指解除缺血原因并没使缺血区得到充分血流是指解除缺血原因并没使缺血区得到充分血流灌注的反常现象。灌注的反常现象。灌注的反常现象。灌注的反常现象。l l 炎症反应失控炎症反应失控l l 机械阻塞作用机械阻塞作用第三章第三章 IRI的机体功能和代谢变化的机体功能和代谢变化 心肌IRI的变化 脑IRI的变化 其他脏器IRI的变化1.心肌IRI的变化心肌心肌心肌心肌IRIIRI主要包括心律失常、心肌发生可逆性收缩功能主要包括心律失常、心肌发生可逆性收缩功能的异常改变以及心肌细胞结构与代谢的异常变化。的异常改变以及心肌细胞结构与代谢的异常变化。心肌舒缩
18、功能降低心肌舒缩功能降低l l 心肌顿抑心肌顿抑缺血心肌在恢复血液灌注后一段时间内出现可逆性收缩功能异常降低的现象，称之为心肌顿抑。是IRI的一种表现形式，即可逆性的心肌收缩功能的降低其机制与氧自由基的产生与钙负荷增加有关再灌注性心率失常再灌注性心率失常l l 发生再灌注性心率失常的条件发生再灌注性心率失常的条件主要体现在室性心动过速和心室颤动。再灌注前缺血时间的长短缺血的程度再灌注区必须存在功能上可以恢复的心肌细胞再灌注血液的速度l l 再灌注性心率失常的发生机制再灌注性心率失常的发生机制ORF和钙超载钠和钾的内环境稳定再灌注心肌之间动作电位时程的不均一性心肌能量代谢的变化心肌能量代谢的变化
19、l l ATP ATP和磷酸肌酸的生成降低和磷酸肌酸的生成降低l l 线粒体功能障碍线粒体功能障碍心肌超微结构的改变心肌超微结构的改变l l 细胞膜结构的破坏细胞膜结构的破坏l l 线粒体肿胀、嵴断裂和溶解线粒体肿胀、嵴断裂和溶解l l 肌丝断裂和收缩带出现肌丝断裂和收缩带出现2.脑IRI的变化脑脑脑脑IRIIRI主要包括脑细胞水肿和坏死，从而进一步引起颅主要包括脑细胞水肿和坏死，从而进一步引起颅内高压，出现呕吐和昏迷等症状。内高压，出现呕吐和昏迷等症状。脑能量代谢的变化脑能量代谢的变化l l 脂质过氧化反应的增加脂质过氧化反应的增加在缺血再灌注损伤过程中，由于脑磷脂的降解增多，导致游离脂肪酸
20、即花生四烯酸和硬脂酸生成增多，并进一步通过脂质过氧化反应产生氧自由基和脂质过氧化。脑氨基酸代谢变化脑氨基酸代谢变化l l 兴奋性氨基酸降低兴奋性氨基酸降低l l 抑制性氨基酸增加抑制性氨基酸增加谷氨酸 天冬氨酸丙氨酸 -氨基丁酸氨酸牛磺酸 甘氨酸脑组织学变化脑组织学变化l l 脑水肿脑水肿l l 脑细胞坏死脑细胞坏死3.3.其他器官其他器官IRI的变化的变化IRI除了发生在心脏和脑外，也可发生于其他脏器，比如肝脏和肾脏等。另外，这种现象也可见于一些临床疾病的发生中，如：外伤，低血容量性和内毒素性休克以及器官移植等。第四章第四章 IRI防治的病理生理学基础的病理生理学基础 控制再灌注条件 清除自
21、由基 减轻钙超载 改善缺血组织代谢1.控制再灌注条件尽早恢复血流，缩短缺血时间尽早恢复血流，缩短缺血时间控制再灌注条件控制再灌注条件l l低压低压l l低流速低流速l l低温低温l l低低pHpHl l低钠和低钾低钠和低钾2.清除自由基酶性清除剂酶性清除剂非酶性清除剂非酶性清除剂3.减轻钙超载钙拮抗剂钙拮抗剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂4.改善能量代谢补充能量补充能量细胞保护剂的应用细胞保护剂的应用缺血预适应缺血预适应是短期缺血应激使机体组织对随后更长时是短期缺血应激使机体组织对随后更长时是短期缺血应激使机体组织对随后更长时是短期缺血应激使机体组织对随后更长时间缺血间缺血间缺血间缺血- -再灌注损伤产生明显保护作用的一再灌注损伤产生明显保护作用的一再灌注损伤产生明显保护作用的一再灌注损伤产生明显保护作用的一种适应性机制。种适应性机制。种适应性机制。种适应性机制。
