药物化学第四章药物代谢反应2

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1、药物化学药物化学第四章第四章 药物代谢药物代谢 Drug Metabolism 药物代谢的酶药物代谢的酶1第第相的生物转化相的生物转化2第第相的生物转化相的生物转化3药物代谢在药物研究中的作用药物代谢在药物研究中的作用4药物的代谢通常分为两相药物的代谢通常分为两相o第第I相相(phase I)生物转化生物转化n第第相主要是官能团化反应相主要是官能团化反应n在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。如羟基、羧

2、基、巯基和氨基等。n功能基的引入和功能基的去保护功能基的引入和功能基的去保护o第第II相相(phase II)生物转化生物转化n第第相又称为结合反应相又称为结合反应n将第将第相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。n结合反应发生位点：羟基、羧基、巯基、氨基和杂环氮原结合反应发生位点：羟基、羧基、巯基、氨基和杂环氮原子等功能基上子等功能基上Phase I药物药物结合结

3、合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排排 泄泄氧化、还原、水解引氧化、还原、水解引入或脱去基团入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II结合结合结合结合内源性葡萄糖苷酸、内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合期反应代谢物结合代谢步骤和方式代谢步骤和方式 3. 第第I相相的生物转化的生物转化Phase I Biotransformationo第第相生物转化是指相生物转化是指对药物分子进行官能团化的反对药物分子进行官能团化的反应应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构，主要发生在药物分子的官能团上，或分子

4、结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。团及改变原有的官能团。o 氧化反应（氧化反应（oxidationsoxidations） o 还原反应（还原反应（reductionsreductions） 脱卤素反应（脱卤素反应（dehalogenationdehalogenation）o 水解反应（水解反应（hydrolysishydrolysis） 第第相的生物转化相的生物转化phase biotransformationphase biotransformation一、氧化反应（一、氧化反应（oxidationsoxida

5、tions）1 1芳环及碳芳环及碳- -碳不饱和键的氧化碳不饱和键的氧化（1 1）含芳环药物的代谢：）含芳环药物的代谢： 含芳环药物的氧化代谢主要是在含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP-450CYP-450酶系催化下进行的。酶系催化下进行的。 II相结合排泄相结合排泄与与DNA、RNA结合结合产生毒性产生毒性o如果药物分子中含有两个如果药物分子中含有两个芳环时，一般芳环时，一般只有一个芳只有一个芳环发生氧化代谢环发生氧化代谢，如苯妥，如苯妥英英phenytoin和保泰松和保泰松phenylbutazone。o和一般芳环的取代反应一和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位样，芳环的氧化代谢部

6、位也受到立体位阻的影响，也受到立体位阻的影响，通常发生在通常发生在立体位阻较小立体位阻较小的部位。的部位。 苯妥英苯妥英保泰松保泰松o含芳环药物的氧化代谢是含芳环药物的氧化代谢是以生成以生成酚酚的代谢产物为主的代谢产物为主o一般遵照芳环亲电取代反一般遵照芳环亲电取代反应的原理应的原理，供电子取代基供电子取代基能使反应容易进行，生成能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代生成酚羟基的位置在取代基的间位。基的间位。o含含强强吸电子取代基吸电子取代基的芳环药物，

7、如可乐定和丙磺的芳环药物，如可乐定和丙磺舒则不发生芳环的舒则不发生芳环的氧化代谢。氧化代谢。o若两个芳环上取代基不同时，一般是若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰电子云较丰富的芳环富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪（chlorpromazine）易氧化生成）易氧化生成7-羟基化合物，羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。而含氯原子的苯环则不易被氧化。 可乐定可乐定丙磺舒丙磺舒氯丙嗪氯丙嗪（2 2）含烯烃和炔烃药物的代谢：）含烯烃和炔烃药物的代谢： 由于烯烃化合物比芳香烃的由于烯烃化合物比芳香烃的 键活性高，因此烯烃化合键活性高，因此烯烃化合物也会被代谢生

8、成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西物也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平（平（carbamazepinecarbamazepine）。）。 o烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。黄曲霉素黄曲霉素B1o 炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，也比烯烃快。根据酶

9、进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。生成的产物也不同。烯酮烯酮N-烷基化烷基化2 2饱和碳原子的氧化饱和碳原子的氧化（1 1）含脂环和非脂环结构药物的氧化：）含脂环和非脂环结构药物的氧化：自由基自由基n烷烃类药物经烷烃类药物经CYP-450CYP-450酶系氧化后先生成含酶系氧化后先生成含自由基的自由基的中间体，中间体，再经转化生成羟基化合物。再经转化生成羟基化合物。n含自由基的中间体也会在含自由基的中间体也会在CYP-450CYP-450酶系作用下，发生电子转酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成移，最后脱氢生成烯烃化合物烯烃化合物。 n酶在催化时具有酶在催化时具有区域选择性区域选择性，

10、取决于被氧化碳原子附近的取，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。代情况。o长碳链的烷烃常在碳链长碳链的烷烃常在碳链末端甲基末端甲基上氧化生成羟基，羟基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为为-氧化氧化；氧化还会发生在碳链氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子末端倒数第二位碳原子上，称上，称-1-1氧化氧化。-羟基丙戊酸钠羟基丙戊酸钠丙基戊二酸钠丙基戊二酸钠2-丙基丙基-4-羟基戊酸钠羟基戊酸钠抗癫痫药抗癫痫药o烷烃化合物除了烷烃化合物除了-和和-1-1氧化外，还会在有氧化外，还会在有支链的碳原子支链的碳原子上发上发生氧化，主要生成羟基化

11、合物，如异戊巴比妥（生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥（amobarbitalamobarbital）的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。 异戊巴比妥异戊巴比妥 o取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3C3及及C4C4上氧化上氧化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降血糖药乙酸己生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降血糖药乙酸己脲（脲（acetohexamideacetohexamide）代谢生成环己基）代谢生成环己基4-4-羟基化产物。羟基化产物。 乙酸己脲乙酸己脲 43（2 2）和）

12、和sp2sp2碳原子相邻碳原子的氧化：碳原子相邻碳原子的氧化：地西泮地西泮 替马西泮替马西泮n当烷基碳原子和当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的碳原子相邻时，如羰基的 碳原子碳原子、苄位苄位碳原子碳原子及及烯丙位的碳原子烯丙位的碳原子，由于受到，由于受到sp2碳原子的作用，使碳原子的作用，使其活化反应性增强，在其活化反应性增强，在CYP-450酶系的催化下，易发生氧化酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。生成羟基化合物。n含处于羰基含处于羰基 位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮地西泮（diazepam），经代谢后生成替马西泮（），经代谢后生成替马西泮

13、（temazepam）。）。 1R1S抗高血压药物美他洛尔抗高血压药物美他洛尔1R1S酶的催化具有立体选择性：酶的催化具有立体选择性：23 3含氮化合物的氧化含氮化合物的氧化 o含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生原子相连接的碳原子上，发生N N- -脱烷基化和脱氨反应脱烷基化和脱氨反应；另一是发生另一是发生N N- -氧化反应氧化反应。 -羟基胺羟基胺nN-脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同方面，本质上都是方面，本质上都是碳碳-氮键的断裂氮键

14、的断裂。n在在CYP-450酶的作用下，氮原子和碳原子上发生电子转移。酶的作用下，氮原子和碳原子上发生电子转移。n碳碳-氮键的断裂的条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氮键的断裂的条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢氢原子（即原子（即 -氢原子），氢原子），该该 -氢原子被氧化成羟基，生成的氢原子被氧化成羟基，生成的 -羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。（1 1）N N- -脱烷基化和脱氨反应：脱烷基化和脱氨反应：n伯胺代谢只有一种产物。伯胺代谢只有一种产物。n叔胺和仲胺氧化代谢后产生两种以上产物。叔胺和仲胺氧化代谢后产生两种以上产物。脱氨反应脱

15、氨反应N-脱烷基化和脱氨反应脱烷基化和脱氨反应o如如受体阻滞剂普萘洛尔（受体阻滞剂普萘洛尔（propranolol）的代谢有两条）的代谢有两条不同途径。不同途径。 N-脱烷基化脱烷基化脱氨反应脱氨反应o胺类化合物氧化胺类化合物氧化N N- -脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含 - -氢氢原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快。 利

16、多卡因利多卡因 极性增大极性增大 难以扩散通过血脑屏障难以扩散通过血脑屏障 中枢毒性中枢毒性o胺类药物代谢脱胺类药物代谢脱N-烷基化后，通常会产生活性更强的药烷基化后，通常会产生活性更强的药物，例如三环类抗抑郁药物丙米嗪（物，例如三环类抗抑郁药物丙米嗪（imipramine）经脱）经脱N-甲基代谢生成地昔帕明（甲基代谢生成地昔帕明（desipramine）也具有抗抑）也具有抗抑郁活性。郁活性。o或产生毒副作用，例如上述的利多卡因的代谢以及或产生毒副作用，例如上述的利多卡因的代谢以及N-异异丙甲氧明（丙甲氧明（N-isopropylmethoxamine）经脱）经脱N-烷基后生烷基后生成甲氧明（

17、成甲氧明（methoxamine），会引起血压升高，临床），会引起血压升高，临床上用于升高血压。上用于升高血压。 丙米嗪丙米嗪 地昔帕明地昔帕明 N N- -异丙甲氧明异丙甲氧明 甲氧明甲氧明 （2 2）N-N-氧化反应：氧化反应：n一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的N-N-氧化物氧化物，主要是叔胺和含氮芳杂环。主要是叔胺和含氮芳杂环。n伯胺和仲胺类药物上述这种代谢通常比较少。伯胺和仲胺结伯胺和仲胺类药物上述这种代谢通常比较少。伯胺和仲胺结构中如果无构中如果无 - -氢原子，则氧化代谢生成氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝羟基胺、亚硝

18、基或硝基化合物基化合物。n酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似。酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似。抗麻风病药氨苯砜抗麻风病药氨苯砜o伯胺和仲胺类化合物生成的伯胺和仲胺类化合物生成的N-N-氧化物不稳定，会氧化物不稳定，会进一步氧化，生成一系列进一步氧化，生成一系列含氮氧化合物含氮氧化合物。n伯胺和仲胺结构中只要有伯胺和仲胺结构中只要有 - -氢原子存在，主要还是以氢原子存在，主要还是以 - -氧化羟基化代谢氧化羟基化代谢为主。为主。n如果无如果无 - -氢原子，则氧化代谢生成氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或羟基胺、亚硝基或硝基化合物硝基化合物。 o叔胺经叔胺经N-氧化后生成化学性质较稳定的氧

19、化后生成化学性质较稳定的N-氧化物，而不再进氧化物，而不再进一步发生氧化反应，如抗高血压药胍乙啶（一步发生氧化反应，如抗高血压药胍乙啶（fuanethidine），），在环上的叔胺氮原子氧化生成在环上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物。氧化物。 胍乙啶胍乙啶 N N- -氧化物氧化物 o抗组胺药赛庚啶（抗组胺药赛庚啶（cyproheptadine）在狗体内代谢时，）在狗体内代谢时，主要产生主要产生 -N-氧化物，而没有氧化物，而没有-N-氧化物生成，这是由氧化物生成，这是由于体内酶所发挥的立体选择性的结果。如果在正常情况于体内酶所发挥的立体选择性的结果。如果在正常情况下，用过氧化氢氧化赛庚啶，则可

20、以得到下，用过氧化氢氧化赛庚啶，则可以得到 -和和-两种两种N-氧化物。氧化物。 赛庚啶赛庚啶 - -N N- -氧化物氧化物 o芳香伯胺和仲胺在芳香伯胺和仲胺在N N- -氧化后，形成的氧化后，形成的N N- -羟基胺会在体内羟基胺会在体内第第相生物转化反应中结合生成相生物转化反应中结合生成乙酸酯或硫酸酯乙酸酯或硫酸酯。由于。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的离去基团离去基团，因此，形成，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白质、的酯易和生物大分子如蛋白质、DNADNA及及RNARNA反应生成烷基反应生成烷基化的共价键，产生毒副作用。化的共价键，产生毒副作用。 o酰胺类

21、药物也会经历酰胺类药物也会经历N N- -氧化代谢氧化代谢n只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有这样的反应，得到的是只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有这样的反应，得到的是N N- -羟基化合物羟基化合物。n叔胺的酰胺不进行叔胺的酰胺不进行N N- -氧化反应。氧化反应。n芳香胺的酰胺和上面叙及的芳香伯胺、仲胺一样，生成的芳香胺的酰胺和上面叙及的芳香伯胺、仲胺一样，生成的羟胺中间体羟胺中间体会被活化，然后和生物大分子反应，产生细胞会被活化，然后和生物大分子反应，产生细胞毒和致癌的毒性。毒和致癌的毒性。4含氧化合物的氧化含氧化合物的氧化 o含氧化物的氧化代谢以醚类药物为主，醚类药物在微粒含氧化物的氧化代谢以醚类

22、药物为主，醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进行体混合功能酶的催化下，进行O O- -脱烷基化反应。脱烷基化反应。o其其O O- -脱烷基化反应的机制和脱烷基化反应的机制和N N- -脱烷基化的机制一样，首脱烷基化的机制一样，首先在氧原子的先在氧原子的-碳原子上进行碳原子上进行氧化羟基化反应氧化羟基化反应，然后，然后C CO O键断裂，脱烃基生成键断裂，脱烃基生成羟基化合物（醇或酚）羟基化合物（醇或酚）以及以及羰羰基化合物基化合物。 吗啡吗啡可待因可待因5含硫化合物的氧化含硫化合物的氧化 o含硫原子的药物，相对而言比含氮、氧原子的药物少。这含硫原子的药物，相对而言比含氮、氧原子的药物少。这些

23、药物主要经历三个氧化代谢反应些药物主要经历三个氧化代谢反应：S S- -脱烷基脱烷基、氧化脱硫氧化脱硫和和S S- -的氧化的氧化。（1 1）S-S-脱烷基：脱烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450CYP450酶系的作酶系的作用下，经氧化用下，经氧化S-S-脱烷基生成巯基和羰基化合物。如抗肿瘤脱烷基生成巯基和羰基化合物。如抗肿瘤活性的药物活性的药物6-6-甲巯嘌呤（甲巯嘌呤（6-methylmercaptopurine6-methylmercaptopurine）经氧）经氧化代谢脱化代谢脱6-6-甲基得巯嘌呤（甲基得巯嘌呤（mercaptopurinemercapt

24、opurine）。）。 6-甲巯嘌呤甲巯嘌呤 巯嘌呤巯嘌呤（2 2）氧化脱硫：）氧化脱硫：氧化脱硫反应主要是指对碳氧化脱硫反应主要是指对碳- -硫双键硫双键（C=SC=S）和磷和磷- -硫双键硫双键（P=SP=S）的化合物经氧化代谢后生成的化合物经氧化代谢后生成碳碳- -氧双键氧双键（C=OC=O）和磷和磷- -氧双键氧双键（P=OP=O）。 o硫羰基化合物是单加氧酶的作用底物，经单加氧酶氧化硫羰基化合物是单加氧酶的作用底物，经单加氧酶氧化后生成后生成S-S-单氧化物单氧化物，进而转化为，进而转化为S-S-双氧化物双氧化物。这些。这些S-S-氧氧化物不稳定，较活泼，很容易脱硫生成化物不稳定，较

25、活泼，很容易脱硫生成羰基化合物羰基化合物，通，通常见于硫代酰胺和硫脲的代谢。常见于硫代酰胺和硫脲的代谢。硫喷妥硫喷妥戊巴比妥戊巴比妥（3）S-氧化反应：氧化反应：硫醚类药物除发生氧化脱硫醚类药物除发生氧化脱S-烷基代谢外，烷基代谢外，还会在黄素单加氧酶或还会在黄素单加氧酶或CYP450酶的作用下，氧化生成亚酶的作用下，氧化生成亚砜，亚砜还会被进一步氧化生成砜。砜，亚砜还会被进一步氧化生成砜。o如抗精神失常药硫利达嗪（如抗精神失常药硫利达嗪（thioridazine），经氧化代谢），经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪（后生成亚砜化合物美索哒嗪（mesoridazine），其抗精），其抗精神失常活

26、性比硫利达嗪高神失常活性比硫利达嗪高1倍。倍。 硫利达嗪硫利达嗪美索哒嗪美索哒嗪6 6醇和醛的氧化醇和醛的氧化 o含醇羟基的药物在体内含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相的催化下，脱氢氧化得到相应的应的羰基化合物羰基化合物。o大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体内内醛脱氢酶醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成等酶的催化下进一步氧化生成羧酸羧酸。o仲醇中的一部分可被氧化生成仲醇中的一部分可被氧化生成酮酮，也有不少仲醇不经氧化而，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应直接排出体外。和叔醇一样经结合反应直接

27、排出体外。n较高较高pH(约约pH 10)条件下有利于醇的氧化。条件下有利于醇的氧化。n生理条件下，较低生理条件下，较低pH(约约pH 7)条件下有利于醛的还原。条件下有利于醛的还原。n但醛氧化成酸是一个降低能量的过程，因此体内醛易氧化成但醛氧化成酸是一个降低能量的过程，因此体内醛易氧化成酸，很少一部分被还原成醇。酸，很少一部分被还原成醇。甲醇甲醇乙醇乙醇甲酸甲酸 乙酸，最终代谢物，排出体外乙酸，最终代谢物，排出体外乙醛乙醛甲醇和乙醇的氧化甲醇和乙醇的氧化酸中毒和视酸中毒和视神经损伤神经损伤n与体内蛋白质等生物大分子反应生成加成物，减弱酶及蛋白与体内蛋白质等生物大分子反应生成加成物，减弱酶及蛋

28、白质的功能，引起细胞毒性质的功能，引起细胞毒性n还会引起肝脏毒性及细胞膜的脂质过氧化还会引起肝脏毒性及细胞膜的脂质过氧化醇脱氢酶醇脱氢酶醛脱氢酶醛脱氢酶甲醛二氧化碳二氧化碳慢慢问题：请用药物化学原理解释服用头孢类抗菌素后是否可用饮酒？问题：请用药物化学原理解释服用头孢类抗菌素后是否可用饮酒？二、还原反应（二、还原反应（reductions） 1 1羰基的还原羰基的还原降血糖药乙酸己脲降血糖药乙酸己脲 S-（ ）-代谢物代谢物 镇痛药镇痛药S-(+)-美沙酮美沙酮 3S，6S- -(-)-美沙醇美沙醇 n酮羰基酮羰基是药物结构中常见的基团，通常在体内经是药物结构中常见的基团，通常在体内经酮还原酶

29、酮还原酶的作用，生成的作用，生成仲醇仲醇。n脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立体专一性立体专一性还原生成一个手性羟基，主要是还原生成一个手性羟基，主要是S-S-构型，即使有其他手性构型，即使有其他手性中心存在亦是如此。中心存在亦是如此。鸡鸡人和人和兔兔阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂 纳络酮纳络酮66酶的催化下酶的催化下立体专一性立体专一性还原：种属间差异还原：种属间差异R-华法林华法林易还原易还原S-华法林华法林高浓度时高浓度时还原还原R, S-华法林醇华法林醇S,S-华法林醇华法林醇+ S, R-华法林醇华法林醇 4 : 1某些手性药物消旋物代谢

30、上存在某些手性药物消旋物代谢上存在立体选择性立体选择性差异差异*抗凝血药华法林抗凝血药华法林2 2硝基的还原硝基的还原 o芳香族硝基在代谢还原过程中，在芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYP-450CYP-450酶系消化道细酶系消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基芳香氨基。o还原是一个多步骤过程，其间经历还原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基亚硝基、羟基胺羟基胺等中等中间步骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程，氧气的存在间步骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程，氧气的存在会抑制还原反应。会抑制还原反应。 还原得到的还原得到的羟基胺羟基胺毒性大，可致癌和产生细

31、胞毒。毒性大，可致癌和产生细胞毒。 抗惊厥药抗惊厥药 氯硝西泮氯硝西泮抗虫药抗虫药 尼拉达唑尼拉达唑空气中空气中3 3偶氮基的还原偶氮基的还原 o偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也是在偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也是在CYP450CYP450酶系、酶系、NADPH-CYP450NADPH-CYP450还原酶及消化道某些细菌的还原酶还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。的催化下进行的。氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。o还原中，偶氮键先还原生成还原中，偶氮键先还原生成氢化偶氮键氢化偶氮键，最后断裂形成，最后断裂形成两个氨两

32、个氨基基。 例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶（例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶（sulfasalazinesulfasalazine）在肠中被肠道细菌还原生成磺胺吡啶（在肠中被肠道细菌还原生成磺胺吡啶（sulfapyridinesulfapyridine）和）和5-5-氨基水杨酸（氨基水杨酸（5-aminosalicylic5-aminosalicylic）。后两者均有抗菌作用。）。后两者均有抗菌作用。 柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶 磺胺吡啶磺胺吡啶 5-氨基水杨酸氨基水杨酸三、脱卤素反应（三、脱卤素反应（dehalogenationdehalogenation） o在日常生活中，许多药物和化学工

33、业品是含卤素在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类，如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害的烃类，如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂及化学溶剂等，这些卤代烃在体内经剂、阻燃剂及化学溶剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。历了各种不同的生物代谢过程。o在体内一部分卤代烃和在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸谷胱甘肽或硫醚氨酸形成形成结合物排出体外，其余的在体内经结合物排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素氧化脱卤素反反应和应和还原脱卤素反应还原脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中，进行代谢。在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋卤代烃生成一些活性的中间体

34、，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。白质分子反应，产生毒性。 抗生素氯霉素抗生素氯霉素o氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。nCYP450CYP450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇偕卤醇，然后，然后，再消除卤氢酸得到再消除卤氢酸得到羰基化合物羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）。这一反应需被代谢的分子中至少有一个卤素和一个物）。这一反应需被代谢的分子中至少有一个卤素和一个 - -氢原子。氢原子。n偕三卤代烃，如三氯甲烷，比相应的偕二卤代烃及单卤代偕三卤代烃，如三氯甲烷，比相应的

35、偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢，生成活性更强的酰氯或羰酰氯中间烃更容易被氧化代谢，生成活性更强的酰氯或羰酰氯中间体，或水解生成无毒的碳酸和氯离子；或和组织中蛋白质体，或水解生成无毒的碳酸和氯离子；或和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。分子反应，产生毒性。 o还原脱卤素还原脱卤素n多卤代烃中经单电子转移还原得到自由基负离子，然后脱去多卤代烃中经单电子转移还原得到自由基负离子，然后脱去一个卤素，生成自由基。一个卤素，生成自由基。n该自由基可以从体内得到一个质子生成该自由基可以从体内得到一个质子生成还原产物还原产物，或接受一，或接受一个电子形成碳负离子，可以转变成个电子形成碳负离子，可以转变成卡

36、宾或烯烃卡宾或烯烃，或和氧分子，或和氧分子反应生成反应生成过氧化物过氧化物。四、水解反应（四、水解反应（hydrolysishydrolysis）o水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成相应的酸及醇或胺。成相应的酸及醇或胺。n酯和酰胺的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进酯和酰胺的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进行，这些酶主要分布在血液中。行，这些酶主要分布在血液中。n其次在肝脏微粒体中、肾脏及其他组织中，也可以在其次在肝脏微粒体中

37、、肾脏及其他组织中，也可以在体内酸或碱的催化下进行非酶的水解。体内酸或碱的催化下进行非酶的水解。 产物的产物的极性较极性较其母体其母体药物强药物强o立体位阻对水解速度的影响立体位阻对水解速度的影响n阿托品有较大位阻，在体内约阿托品有较大位阻，在体内约50%的剂量以原药的剂量以原药形式随尿排出形式随尿排出n剩余部分也未进行酯代谢水解剩余部分也未进行酯代谢水解o酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。体内水体内水解位点解位点体外肝酶体外肝酶水解位点水解位点可卡因o酰胺水解反应的速度较酯慢酰胺水解反应

38、的速度较酯慢n普鲁卡因酰胺约普鲁卡因酰胺约60%药物以原型从尿中排出药物以原型从尿中排出n普鲁卡因在体内可迅速水解普鲁卡因在体内可迅速水解普鲁卡因酰胺普鲁卡因酰胺(抗心律失常药抗心律失常药)普鲁卡因普鲁卡因(局麻药局麻药)R-水解水解高铁血红高铁血红蛋白症蛋白症S-局麻药 丙胺卡因o体内酯酶和酰胺酶水解的立体专一性体内酯酶和酰胺酶水解的立体专一性肝脏水解肝脏水解R-(-)-异构体异构体大脑水解大脑水解s-(+)-异构体异构体镇静药 奥沙西泮载体前药载体前药 把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯以改变药物的极性、稳定性等药代动力学性质以改变药物的极性、稳定

39、性等药代动力学性质在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用。在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用。4. 第第II相相的生物转化的生物转化Phase II Biotransformationo第第相生物转化又称相生物转化又称结合反应（结合反应（conjugationconjugation），是在酶的是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第相的药物代谢产相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有

40、利于从尿和胆汁中排泄。有利于从尿和胆汁中排泄。 o结合反应分两步进行结合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物质被活化，首先是内源性的小分子物质被活化，变成活性形式变成活性形式; ;然后经转移酶的催化与药物或药物在第然后经转移酶的催化与药物或药物在第相相的代谢产物结合，形成代谢结合物。的代谢产物结合，形成代谢结合物。o药物或其代谢物中被结合的基团药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。杂环氮原子及巯基。 第第相的生物转化相的生物转化phase biotransformation phase biotransformation o对于有多个可

41、结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应，对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应，如如对氨基水杨酸（对氨基水杨酸（p p-aminosalicylic acid-aminosalicylic acid）。）。 谷胱甘肽结合谷胱甘肽结合硫酸酯化结合硫酸酯化结合葡萄糖醛酸的结合葡萄糖醛酸的结合2 24 41 1 氨基酸的结合氨基酸的结合3 3 氨基酸的结合氨基酸的结合3 35 56 6甲基化结合甲基化结合乙酰化结合乙酰化结合一、葡萄糖醛酸的结合（一、葡萄糖醛酸的结合（glucuronic acid conjugationglucuronic acid conjugation） o

42、和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可解离的羧基（结合产物含有可解离的羧基（p pK Ka 3.2a 3.2）和多个羟基，无生物活性，）和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。易溶于水和排出体外。o葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷-5-5-二磷酸二磷酸- - -D-D-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸（uridine diphosphate glucuronic aciduridine diphosphate glucuronic acid，UDPGAUDPGA）作为辅酶存在，）作为

43、辅酶存在，在转移酶的催化下，使在转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸和药物或代谢物结合。和药物或代谢物结合。o结合反应是亲核性取代反应结合反应是亲核性取代反应。在。在UDPGAUDPGA中葡萄糖醛酸以中葡萄糖醛酸以 - -糖苷键与尿糖苷键与尿苷二磷酸相连，而形成葡萄糖醛酸结合物后，则以苷二磷酸相连，而形成葡萄糖醛酸结合物后，则以-糖苷键结合。糖苷键结合。UDPGA 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸GA+尿苷二磷酸尿苷二磷酸UDPo葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型O-，N-，S-和和C-的葡萄糖的葡萄糖醛酸苷化。醛酸苷化。 oO O- -葡萄糖醛酸苷化葡萄糖醛酸苷化反应和反

44、应和O O- -硫酸酯反应通常是竞争性反应，前者硫酸酯反应通常是竞争性反应，前者在高剂量下发生，后者在较低剂量下发生，其原因是糖苷化反应在高剂量下发生，后者在较低剂量下发生，其原因是糖苷化反应具有低亲和力和高反应容量，而硫酸酯化是高亲和力和低反应容具有低亲和力和高反应容量，而硫酸酯化是高亲和力和低反应容量。量。o对于多个可结合羟基时，可得到不同的结合物，其活性亦不一样。对于多个可结合羟基时，可得到不同的结合物，其活性亦不一样。如吗啡（如吗啡（morphinemorphine）有）有3-3-酚羟基和酚羟基和6-6-仲醇羟基，分别和葡萄糖醛仲醇羟基，分别和葡萄糖醛酸反应生成酸反应生成3-3-O O

45、- -糖苷物，是弱的阿片样拮抗剂；生成糖苷物，是弱的阿片样拮抗剂；生成6-6-O O- -糖苷物，糖苷物，则是较强的阿片样激动剂。则是较强的阿片样激动剂。 吗啡吗啡36阿片样拮抗剂阿片样拮抗剂阿片样激动剂阿片样激动剂o参与参与N-葡萄糖醛酸苷化葡萄糖醛酸苷化反应的胺有芳香胺、脂肪胺、酰反应的胺有芳香胺、脂肪胺、酰胺和磺酰胺。芳香胺的反应性小，结合反应也比较少。胺和磺酰胺。芳香胺的反应性小，结合反应也比较少。脂肪胺中碱性较强的伯胺和仲胺结合能力强，较易进行。脂肪胺中碱性较强的伯胺和仲胺结合能力强，较易进行。此外，吡啶氮及具有此外，吡啶氮及具有12个甲基的叔胺也能和葡萄糖醛酸个甲基的叔胺也能和葡萄

46、糖醛酸进行糖苷化反应，生成极性较强的季铵化合物。进行糖苷化反应，生成极性较强的季铵化合物。oC-葡萄糖醛酸苷化葡萄糖醛酸苷化反应通常是在含有反应通常是在含有1,3-二羰基结构的活二羰基结构的活性碳原子上。性碳原子上。抗菌药物磺胺地索辛抗菌药物磺胺地索辛 抗痛抗痛 风药磺吡酮风药磺吡酮二、硫酸酯化结合（二、硫酸酯化结合（sulfate conjugationsulfate conjugation） o药物及代谢物可通过药物及代谢物可通过硫酸酯硫酸酯结合反应而代谢，但不如葡结合反应而代谢，但不如葡萄糖醛酸苷化结合那样普遍。硫酸酯化后产物水溶性增萄糖醛酸苷化结合那样普遍。硫酸酯化后产物水溶性增加，毒

47、性降低，易排出体外。加，毒性降低，易排出体外。o硫酸酯化结合过程是在磺基转移酶硫酸酯化结合过程是在磺基转移酶（sulfotransferase）的催化下，由体内活化型的）的催化下，由体内活化型的硫酸硫酸化剂化剂3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酰硫酸（磷酰硫酸（PAPS）提供活性提供活性硫酸基硫酸基，使底物形成硫酸酯。使底物形成硫酸酯。 PAPS o参与硫酸酯化结合过程的基团主要有参与硫酸酯化结合过程的基团主要有羟基、氨基和羟氨基羟基、氨基和羟氨基。 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚沙丁胺醇沙丁胺醇n酚羟基酚羟基在形成硫酸酯化结合反应时，具有较高的亲和力，反在形成硫酸酯化结合反应时，具有较高的亲和力，反应较

48、为迅速。如支气管扩张药沙丁胺醇（应较为迅速。如支气管扩张药沙丁胺醇（salbutamol），结），结构中有三个羟基，其中只有酚羟基形成硫酸酯化结合物，而构中有三个羟基，其中只有酚羟基形成硫酸酯化结合物，而脂肪醇羟基脂肪醇羟基硫酸酯化结合反应较低，且形成的硫酸酯易水解硫酸酯化结合反应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。成为起始物。 o酚羟基的硫酸酯化结合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞争酚羟基的硫酸酯化结合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞争性反应。但对于新生儿和性反应。但对于新生儿和39岁的儿童由于体内葡萄糖醛酸岁的儿童由于体内葡萄糖醛酸苷化机制尚未健全，对酚羟基药物代谢多以通过硫酸酯结苷化机制尚未健

49、全，对酚羟基药物代谢多以通过硫酸酯结合代谢途径，而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷合代谢途径，而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷化结合代谢。如解热镇痛药对乙酰氨基酚即是如此。化结合代谢。如解热镇痛药对乙酰氨基酚即是如此。非那西丁非那西丁o羟基胺及羟基酰胺是磺基转移酶的较好的底物，在形成磺羟基胺及羟基酰胺是磺基转移酶的较好的底物，在形成磺酸酯后，由于酸酯后，由于NO键非均一性，极易分解断裂生成氮正离键非均一性，极易分解断裂生成氮正离子，具有较高的亲电性，因此在体内引起肝脏毒性和致癌子，具有较高的亲电性，因此在体内引起肝脏毒性和致癌性。如解热镇痛药非那西丁（性。如解热镇痛药非那西丁（phe

50、nacetin），在体内会引），在体内会引起肝、肾毒性。起肝、肾毒性。 氯霉素在幼儿体内聚集，形成灰婴综合征三、氨基酸的结合（三、氨基酸的结合（conjugation with amino acidconjugation with amino acid） o与氨基酸的结合反应是许多本身或代谢物含与氨基酸的结合反应是许多本身或代谢物含羧酸类药物羧酸类药物在体内的主要结合反应。参与结合反应的羧酸有芳香羧在体内的主要结合反应。参与结合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸。酸、芳乙酸、杂环羧酸。o参加反应的氨基酸主要是生物体内参加反应的氨基酸主要是生物体内内源性的氨基酸内源性的氨基酸或是或是从从食物

51、中可以得到的氨基酸食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的结合反应，其中以甘氨酸的结合反应最为常见。最为常见。 o结合反应是在辅酶结合反应是在辅酶A A的作用下进行的，首先羧酸和辅酶的作用下进行的，首先羧酸和辅酶A A上的巯基（上的巯基（CoASHCoASH）形成）形成酰化物酰化物，该酰化物再在氨基酸，该酰化物再在氨基酸N-N-酰化转移酶的催化下，将其酰基转移到氨基酸的氨基上，酰化转移酶的催化下，将其酰基转移到氨基酸的氨基上，形成形成N-N-酰化氨基酸结合物酰化氨基酸结合物。 抗组胺药溴苯那敏的代谢抗组胺药溴苯那敏的代谢苯甲酸类药物的代谢苯甲酸类药物的代谢o在有些情况下，羧酸和辅酶在有些情况下，

52、羧酸和辅酶A形成酰化物后，才具有药理形成酰化物后，才具有药理活性或成为药物发挥活性的形式。也有的直接参与体内活性或成为药物发挥活性的形式。也有的直接参与体内的某些转化反应。如芳基丙酸类非甾体抗炎药物的某些转化反应。如芳基丙酸类非甾体抗炎药物布洛芬布洛芬（ibuprofen），），其其S-（+）-异构体有效，异构体有效，R-（ ）-异异构体无活性。在体内辅酶构体无活性。在体内辅酶A立体选择性地和立体选择性地和R-（ ）-异异构体结合形成酰化辅酶构体结合形成酰化辅酶A，不和，不和S-（+）-异构体结合。异构体结合。布洛芬布洛芬差向异构化差向异构化辅酶辅酶AR-酰化辅酶酰化辅酶A S-酰化辅酶酰化辅

53、酶A布洛芬布洛芬体内异构体的转化体内异构体的转化问题：从药物代谢的角度分析幼儿使用退热问题：从药物代谢的角度分析幼儿使用退热药对乙酰氨基酚和布洛芬，那种药更安全？药对乙酰氨基酚和布洛芬，那种药更安全？四、谷胱甘肽结合（四、谷胱甘肽结合（glutathione cojugationglutathione cojugation） o谷胱甘肽（谷胱甘肽（glutathione，GSH）是）是由谷氨酸、半胱氨酸由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的和甘氨酸组成的含有硫醇基团的含有硫醇基团的三肽化合物三肽化合物。o硫醇基（硫醇基（SH）具有较好亲核作用，具有较好亲核作用，可与带强亲电基团的可与带强亲电基团的药

54、物或其代谢物结合，形成药物或其代谢物结合，形成S-取代的谷胱甘肽结合物取代的谷胱甘肽结合物，在体内起到清除代谢产生的有害亲电性物质的作用。在体内起到清除代谢产生的有害亲电性物质的作用。o此外，谷胱甘肽还有氧化还原性质，对药物及代谢物的此外，谷胱甘肽还有氧化还原性质，对药物及代谢物的转变起到重要的作用。转变起到重要的作用。 谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSH） o谷胱甘肽的结合反应主要有谷胱甘肽的结合反应主要有亲核取代反应亲核取代反应（SN2SN2）、）、MichaelMichael加成反应加成反应及及还原反应还原反应。 白消安白消安 硝酸甘油酯硝酸甘油酯 吗啡吗啡 o谷胱甘肽结合物的形成不是以此作为代

55、谢的最终形式，谷胱甘肽结合物的形成不是以此作为代谢的最终形式，而通常是进行进一步的生物转化，最后谷胱甘肽结合物而通常是进行进一步的生物转化，最后谷胱甘肽结合物经降解生成经降解生成巯基尿酸衍生物巯基尿酸衍生物的形式被排出体外。的形式被排出体外。 谷胱甘肽和酰卤的反应是体内解毒的反应：谷胱甘肽和酰卤的反应是体内解毒的反应：多卤代烃如三氯甲烷在体内多卤代烃如三氯甲烷在体内代谢生成酰卤或光气代谢生成酰卤或光气五、乙酰化结合（五、乙酰化结合（acetylationacetylation） o乙酰化反应是含伯氨基（包括脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、乙酰化反应是含伯氨基（包括脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼

56、、酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代谢磺酰胺、肼、酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代谢途径。途径。o前面讨论的几类结合反应都是使亲水性增加、极性增加，前面讨论的几类结合反应都是使亲水性增加、极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形成水溶性小的而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺。乙酰化反应一般是体内外来物的酰胺。乙酰化反应一般是体内外来物的去活化反应去活化反应。o乙酰化反应是以乙酰化反应是以乙酰辅酶乙酰辅酶A A（acetyl CoAacetyl CoA）作为辅酶，在作为辅酶，在酰基转移酶（酰基转移酶（acyltransferaseacyltransferase）

57、的催化下进行的。）的催化下进行的。 乙酰乙酰辅酶辅酶Ao首先乙酰辅酶首先乙酰辅酶A A对对N N- -乙酰转移酶乙酰转移酶上的氨基酸残基进行乙酰上的氨基酸残基进行乙酰化，然后再将乙酰基转移到化，然后再将乙酰基转移到被酰化代谢物被酰化代谢物的氨基上，形的氨基上，形成乙酰化物。成乙酰化物。 o对于碱性较强的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反应通常进对于碱性较强的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反应通常进行得较少，即使进行，结合率也比较低。但对于大多数行得较少，即使进行，结合率也比较低。但对于大多数芳香伯胺芳香伯胺，由于其碱性中等，极易进行乙酰化反应。，由于其碱性中等，极易进行乙酰化反应。 辅酶辅酶A六、甲基化结合

58、（六、甲基化结合（methylationmethylation） o甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径，但是对一甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径，但是对一些内源性物质如肾上腺素、褪黑激素等的代谢非常重要。些内源性物质如肾上腺素、褪黑激素等的代谢非常重要。o和乙酰化反应一样，甲基化反应也是和乙酰化反应一样，甲基化反应也是降低被结合物的极性降低被结合物的极性和亲水性和亲水性。只有叔胺化合物甲基化后生成季铵盐，有利于。只有叔胺化合物甲基化后生成季铵盐，有利于提高水溶性而排泄。甲基化反应一般不是用于体内外来物提高水溶性而排泄。甲基化反应一般不是用于体内外来物的结合排泄，而是的结合排泄，而

59、是降低这些物质的生物活性降低这些物质的生物活性。o甲基化反应是在甲基化反应是在甲基转移酶甲基转移酶（methyl transferasemethyl transferase）的作）的作用下以用下以S S- -腺苷腺苷-L-L-甲硫氨酸（甲硫氨酸（SAMSAM）为辅酶进行的反应。）为辅酶进行的反应。 SAMo酚羟基的甲基化反应主要是酚羟基的甲基化反应主要是儿茶酚结构儿茶酚结构活性物质如肾上腺素活性物质如肾上腺素（epinephrine）、去甲肾上腺素（）、去甲肾上腺素（norepinephrine）及多）及多巴胺（巴胺（dopamine）等的代谢。）等的代谢。o催化儿茶酚类物质氧甲基化的酶是儿茶

60、酚催化儿茶酚类物质氧甲基化的酶是儿茶酚-O-甲基转移酶甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT），），甲基化时具甲基化时具有区域选择性有区域选择性（仅仅发生在（仅仅发生在3-位的酚羟基）和位的酚羟基）和化学选择性化学选择性（仅对邻二酚羟基）。（仅对邻二酚羟基）。去甲肾上腺素去甲肾上腺素支气管扩张药特布他林支气管扩张药特布他林3非邻二酚羟基结构非邻二酚羟基结构当当对乙酰氨基酚服对乙酰氨基酚服用剂量过大时，用剂量过大时，超超过了机体中这些小过了机体中这些小分子的供给能力，分子的供给能力，就会产生药物中毒就会产生药物中毒，导致肝中毒导致肝中毒结合反应小结结合反应

61、小结药物代谢的影响因素药物代谢的影响因素o药物在体内的代谢与药物本身的化学结构有密切的药物在体内的代谢与药物本身的化学结构有密切的关系关系o药物外在的一些因素的影响药物外在的一些因素的影响n种属差异性种属差异性n个体差异性个体差异性n年龄的差异年龄的差异n代谢性药物的相互作用代谢性药物的相互作用 1. 种属差异性种属差异性o同一药物在不同种属体内常以不同的化学途径进行生物转化同一药物在不同种属体内常以不同的化学途径进行生物转化n即使是相同的代谢途径，但反应速率有较大的不同即使是相同的代谢途径，但反应速率有较大的不同n用动物进行药物代谢的研究的资料，不能直接应用到人体用动物进行药物代谢的研究的资

62、料，不能直接应用到人体身上身上抗凝血药双香豆乙酯抗凝血药双香豆乙酯2. 个体差异性个体差异性o人群中药物代谢的个体差异性十分明显人群中药物代谢的个体差异性十分明显n同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪嗪后，不同个同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪嗪后，不同个体间血药浓度可相差体间血药浓度可相差30倍以上倍以上n使用相同剂量异烟肼的人群的代谢差异的不同，必要时需使用相同剂量异烟肼的人群的代谢差异的不同，必要时需调节用药量调节用药量o造成个体差异的一个重要原因为遗传因素影响了酶的水平造成个体差异的一个重要原因为遗传因素影响了酶的水平 3. 年龄的差异年龄的差异o对于新生儿、幼儿，由于酶系统发

63、育不全，氧化代谢、结合对于新生儿、幼儿，由于酶系统发育不全，氧化代谢、结合代谢能力均低于成年人代谢能力均低于成年人n幼儿的葡萄糖醛酸转移酶活性低，服用氯霉素后，幼儿的葡萄糖醛酸转移酶活性低，服用氯霉素后， 难以难以与葡萄糖醛酸发生结合代谢，有时发中毒反应与葡萄糖醛酸发生结合代谢，有时发中毒反应n对乙酰氨基酚在幼儿体内通过硫酸酯结合代谢，而对成人对乙酰氨基酚在幼儿体内通过硫酸酯结合代谢，而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷化结合代谢。则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷化结合代谢。o对于老年人，由于酶活性降低或内源性辅助因子减少，药物对于老年人，由于酶活性降低或内源性辅助因子减少，药物的代谢速率减慢

64、的代谢速率减慢n用药时容易发生血药浓度增高，清除率减慢，出现不良反用药时容易发生血药浓度增高，清除率减慢，出现不良反应应n应适当减少用药量应适当减少用药量 4. 代谢性药物的相互作用代谢性药物的相互作用o该作用是指两种或两种以上的药物在同时或前后顺序用药时该作用是指两种或两种以上的药物在同时或前后顺序用药时o在代谢环节产生作用的干扰在代谢环节产生作用的干扰n使疗效增强导致产生毒副作用使疗效增强导致产生毒副作用n疗效减弱甚至治疗失败疗效减弱甚至治疗失败o代谢性药物的相互作用的解释代谢性药物的相互作用的解释n官能团反应中最重要的酶主要是细胞色素官能团反应中最重要的酶主要是细胞色素P450n结合反应

65、中重要的酶有葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶、结合反应中重要的酶有葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶、乙酰化酶、半胱甘肽转移酶乙酰化酶、半胱甘肽转移酶n药物是该酶的诱导剂或抑制剂药物是该酶的诱导剂或抑制剂n同时使用会因酶的诱导或抑制产生相互影响同时使用会因酶的诱导或抑制产生相互影响 5. 药物代谢在药物研究中的作用药物代谢在药物研究中的作用Role of Drug Metabolism in Drug Research Add Your Text1 1一、设计和发现新药一、设计和发现新药2 2二、优化药物的药动学性质二、优化药物的药动学性质Add Your Text药物代谢在药物研究中的作用药物代谢在药

66、物研究中的作用Role of drug metabolism in drug researchRole of drug metabolism in drug research 1寻找和发现新的先导化合物寻找和发现新的先导化合物o通过对药物代谢产物的研究来寻找新药的例子，在药物通过对药物代谢产物的研究来寻找新药的例子，在药物化学的新药研究中已举不胜举。化学的新药研究中已举不胜举。o例如，磺胺就是百浪多息的代谢产物，通过对磺胺的研例如，磺胺就是百浪多息的代谢产物，通过对磺胺的研究，发现了一大批磺胺类药物。究，发现了一大批磺胺类药物。o从研究代谢产物设计新药至今仍是药物化学研究中的一从研究代谢产物设

67、计新药至今仍是药物化学研究中的一个重要方法，从代谢产物中发现新的先导物仍是先导物个重要方法，从代谢产物中发现新的先导物仍是先导物的一个重要来源。的一个重要来源。一、设计和发现新药一、设计和发现新药1寻找和发寻找和发现新的先导化现新的先导化合物合物2先导化合先导化合物的结构修饰物的结构修饰3对新药研对新药研究的指导作究的指导作用用o有些药物在体内的代谢产有些药物在体内的代谢产物具有活性，于是可以物具有活性，于是可以直直接将其活性代谢物作为药接将其活性代谢物作为药用用。o例如地西泮在肝脏内经过例如地西泮在肝脏内经过N-去甲基和去甲基和3位羟基化后位羟基化后得到得到N-去甲去甲-3-羟基地西羟基地西

68、泮，该药物仍具镇静、催泮，该药物仍具镇静、催眠、抗焦虑活性。眠、抗焦虑活性。o奥沙西泮奥沙西泮的作用与地西泮的作用与地西泮相似，但作用较弱，半衰相似，但作用较弱，半衰期短，清除快，期短，清除快，适用于老适用于老年人及肝肾功能不良者年人及肝肾功能不良者。2 2先导化合物的结构修饰先导化合物的结构修饰 o在得到新的先导化合物后，利用药物代谢的知识还可以进在得到新的先导化合物后，利用药物代谢的知识还可以进行先导化合物的结构修饰。由于先导化合物只提供一种新行先导化合物的结构修饰。由于先导化合物只提供一种新作用的结构类型，往往因作用的结构类型，往往因作用强度弱作用强度弱、药代性质不合理药代性质不合理，以

69、及以及药物不良作用药物不良作用等，不能直接用于临床，需要对该先导等，不能直接用于临床，需要对该先导化合物进行化学结构的改造和修饰，以得到具有良好的药化合物进行化学结构的改造和修饰，以得到具有良好的药效、合理的药代和最低的毒副作用的新药。效、合理的药代和最低的毒副作用的新药。o利用药物代谢的知识来进行先导化合物结构修饰的方法有利用药物代谢的知识来进行先导化合物结构修饰的方法有很多，很多，药物的潜伏化（药物的潜伏化（drug latentiation）和和软药软药（soft drugs）设计）设计是化合物结构修饰常用的方法。是化合物结构修饰常用的方法。n药物的潜伏化又包括药物的潜伏化又包括前药（前

70、药（prodrugs）和和生物前体生物前体（bioprecursor）。）。 n软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性无活性和无毒性化合物和无毒性化合物。o一些抗生素如青霉素、头孢菌素、四环素、林可霉素、红霉素等，由于一些抗生素如青霉素、头孢菌素、四环素、林可霉素、红霉素等，由于结构中有许多极性基团，在使用过程中口服生物利用度较低，不能更好结构中有许多极性基团，在使用过程中口服生物利用度较低，不能更好地发挥其抗菌活性。若将其结构酯化

71、后制成前药，增加了其脂溶性，提地发挥其抗菌活性。若将其结构酯化后制成前药，增加了其脂溶性，提高其口服生物利用度和抗菌活性。高其口服生物利用度和抗菌活性。o这些前药在体内吸收后，经水解产生活性。如氨苄西林（这些前药在体内吸收后，经水解产生活性。如氨苄西林（ampicillin）亲脂性较差，口服用药只吸收亲脂性较差，口服用药只吸收30%40%，将极性基团羧基酯化后生成，将极性基团羧基酯化后生成其前药匹氨西林（其前药匹氨西林（pivampicillin），口服吸收好，在体内经水解后产生），口服吸收好，在体内经水解后产生氨苄西林而发挥作用。氨苄西林而发挥作用。 氨苄西林氨苄西林匹氨西林匹氨西林生物利用

72、度生物利用度95%生物利用度生物利用度30%40%3 3对新药研究的指导作用对新药研究的指导作用 o在新药研究和开发的早期阶段，要尽早研究活性化合物的代谢，在新药研究和开发的早期阶段，要尽早研究活性化合物的代谢，探索可能发生代谢的部位，推测可能发生的反应，估计可能出现探索可能发生代谢的部位，推测可能发生的反应，估计可能出现的代谢物。分离和鉴别代谢过程中出现的中间体，并研究其自身的代谢物。分离和鉴别代谢过程中出现的中间体，并研究其自身的药理和毒理性质，在临床前和早期临床研究期间，通过其代谢的药理和毒理性质，在临床前和早期临床研究期间，通过其代谢的研究，了解和得到许多药代动力学的数据，为大规模临床

73、研究的研究，了解和得到许多药代动力学的数据，为大规模临床研究做好准备。做好准备。约有约有40-50%药物是因药物代谢动力学的特性不合药物是因药物代谢动力学的特性不合适而被淘汰。适而被淘汰。o对手性药物，通过对其对映异构体在体内代谢转化的研究，了解对手性药物，通过对其对映异构体在体内代谢转化的研究，了解药物的异构体立体选择性和立体专一性的代谢。药物的异构体立体选择性和立体专一性的代谢。o在新药研究的过程中，可以通过对活性化合物代谢产物的研究，在新药研究的过程中，可以通过对活性化合物代谢产物的研究，进行先导化合物的结构优化，来设计活性更好的化合物。进行先导化合物的结构优化，来设计活性更好的化合物。

74、 二、优化药物的药动学性质二、优化药物的药动学性质1 1通过修饰缩短药物的作用时间通过修饰缩短药物的作用时间 在某些药物的结构中引入一些在体内代谢过程中容易被代在某些药物的结构中引入一些在体内代谢过程中容易被代谢的基团，从而使原有药物在体内的作用时间缩短。这种修饰后谢的基团，从而使原有药物在体内的作用时间缩短。这种修饰后得到的药物和原有药物相比，在治疗作用、吸收、分布等方面没得到的药物和原有药物相比，在治疗作用、吸收、分布等方面没有多大差异，但由于作用时间的改变，可以避免一些可能的副作有多大差异，但由于作用时间的改变，可以避免一些可能的副作用。如肌肉松弛药十烃溴铵（用。如肌肉松弛药十烃溴铵（d

75、ecamethonium bromidedecamethonium bromide）修饰得）修饰得到氯琥珀胆碱（到氯琥珀胆碱（suxamethonium chloridesuxamethonium chloride），就是通过缩短药物），就是通过缩短药物作用时间减少药物副作用的例子。作用时间减少药物副作用的例子。 肌肉松弛药十烃溴铵肌肉松弛药十烃溴铵氯琥珀胆碱氯琥珀胆碱2 2通过修饰延长药物的作用时间通过修饰延长药物的作用时间 o为了延长药物的作用时间，减少药物在体内被代谢后失去活性，为了延长药物的作用时间，减少药物在体内被代谢后失去活性，通常通过对其结构进行化学修饰，引入通常通过对其结构进行

76、化学修饰，引入立体位阻较大立体位阻较大的基团，或的基团，或引入引入难以被代谢的基团难以被代谢的基团，来降低药物在体内代谢的速度。例如利，来降低药物在体内代谢的速度。例如利多卡因（多卡因（lidocaine）用于治疗心律失常时，只能通过注射给药，）用于治疗心律失常时，只能通过注射给药，因为口服给药时，利多卡因首先在肝脏经代谢生成，后者会被微因为口服给药时，利多卡因首先在肝脏经代谢生成，后者会被微粒体酰胺酶迅速水解生成无活性的二甲苯胺。粒体酰胺酶迅速水解生成无活性的二甲苯胺。lidocaine的衍生物的衍生物妥卡尼（妥卡尼（tocainide）因为结构中存在）因为结构中存在-甲基甘氨酸，在肝脏仅仅

77、甲基甘氨酸，在肝脏仅仅被缓慢代谢，是一个有效的口服抗心律失常药物。被缓慢代谢，是一个有效的口服抗心律失常药物。 利多卡因利多卡因妥卡尼妥卡尼3 3通过修饰提高药物的生物利用度通过修饰提高药物的生物利用度 o某些药物在体内易于代谢，并生成结合产物排出体外，结果降低某些药物在体内易于代谢，并生成结合产物排出体外，结果降低了药物的生物利用度。如研究口服避孕药时发现其了药物的生物利用度。如研究口服避孕药时发现其6位极易被氧位极易被氧化生成羟基。极性基团羟基的引入通常更易生成极性结合物，从化生成羟基。极性基团羟基的引入通常更易生成极性结合物，从而被迅速消除。根据这一研究结果，若在该药物而被迅速消除。根据

78、这一研究结果，若在该药物6位引入甲基后位引入甲基后得到乙酸甲地孕酮（得到乙酸甲地孕酮（megestrol acetate），可以减少代谢，延长），可以减少代谢，延长药物的疗效，从而提高药物的生物利用度。药物的疗效，从而提高药物的生物利用度。 乙酸甲地孕酮乙酸甲地孕酮4 4指导设计适当的剂型指导设计适当的剂型 o口服给药的药物在其到达作用部位时，首先要经过胃肠道的消化口服给药的药物在其到达作用部位时，首先要经过胃肠道的消化酶及胃肠道壁和肝脏中存在的药物代谢酶的代谢去活化作用，这酶及胃肠道壁和肝脏中存在的药物代谢酶的代谢去活化作用，这就是通常称为的就是通常称为的“首过效应首过效应”。药物经过这些酶

79、的作用，会使活。药物经过这些酶的作用，会使活性大大下降。例如镇痛药美普他酚（性大大下降。例如镇痛药美普他酚（meptazinolmeptazinol）口服给药时，）口服给药时，有非常高的有非常高的“首过效应首过效应”，生成葡萄糖醛酸结合物，而排出体外，生成葡萄糖醛酸结合物，而排出体外，减少其活性。如果将口服给药改成减少其活性。如果将口服给药改成直肠给药直肠给药，可以避免，可以避免“首过效首过效应应”的发生，增加药物的生物利用度。的发生，增加药物的生物利用度。 美普他酚美普他酚本章小结本章小结1、掌握药物的代谢的体内过程、掌握药物的代谢的体内过程2、熟悉药物在体内代谢、熟悉药物在体内代谢官能团反应、结官能团反应、结合反应合反应的类型，特点及作用的类型，特点及作用3、理解药物代谢原理在新药研究开发中、理解药物代谢原理在新药研究开发中的作用及应用的作用及应用