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1、主要主要组织组织相容性复合体及其相容性复合体及其编码编码分子分子（MHC) . 主要内容：主要内容： MHC的基因组成及定位的基因组成及定位 MHC的遗传学特点的遗传学特点 MHC分子的分布、结构与功能分子的分布、结构与功能 HLA与医学实践与医学实践.掌握：掌握： HLA的基因组成及定位的基因组成及定位 MHC的遗传学特点的遗传学特点 MHC分子的分布、结构与功能分子的分布、结构与功能熟悉：熟悉： HLA与医学实践的关系与医学实践的关系.20世纪初即发现组织不相容现象，即同一种属不同世纪初即发现组织不相容现象，即同一种属不同个体间进行正常组织或肿瘤移植会发生排斥反应。个体间进行正常组织或肿瘤
2、移植会发生排斥反应。其后证明，同种异体间的排斥现象本质上是一种免其后证明，同种异体间的排斥现象本质上是一种免疫应答，由细胞表面的同种异型抗原所诱导。这种疫应答，由细胞表面的同种异型抗原所诱导。这种代表个体特异性的抗原称为组织相容性抗原。代表个体特异性的抗原称为组织相容性抗原。.至二十世至二十世纪纪中叶中叶证实证实，机体参与排斥反，机体参与排斥反应应的抗原系的抗原系统统多达多达20个以上，其中引起个以上，其中引起强强烈而迅速排斥反烈而迅速排斥反应应的抗原称的抗原称为为主要主要组织组织相容性抗原，引起相容性抗原，引起较较弱和弱和缓缓慢排斥反慢排斥反应应的抗原称的抗原称为为次次要要组织组织相容性抗原
3、。相容性抗原。在哺乳在哺乳动动物，物，编码编码主要主要组织组织相容性抗原的基因位于同一染相容性抗原的基因位于同一染色体上，是一色体上，是一组紧组紧密密连锁连锁的基因群，称的基因群，称为为主要主要组织组织相容性相容性复合体复合体 major histocompatibility complex, MHC）。）。不同种属不同种属动动物的物的MHC及其及其编码编码的抗原系的抗原系统统有不同命名，有不同命名，但其但其组组成、构造、分布和功能等相似。成、构造、分布和功能等相似。 .小鼠小鼠MHC ( H-2复合体复合体 ) 编码编码H-2抗原抗原;人类人类MHC (HLA复合体复合体) 编码编码HLA抗
4、原抗原;Dausset于于1958年发现，肾移植后出现排斥年发现，肾移植后出现排斥反应的患者血清中含有能与供者白细胞发生反应的患者血清中含有能与供者白细胞发生反应的循环抗体。这些抗体所针对的靶分子反应的循环抗体。这些抗体所针对的靶分子即主要组织相容性抗原，其分布在人体所有即主要组织相容性抗原，其分布在人体所有有核细胞表面，有核细胞表面， 但因该抗原首先在白细胞表但因该抗原首先在白细胞表面发现，并且白细胞是进行此类抗原研究的面发现，并且白细胞是进行此类抗原研究的最适宜材料，故称之为人白细胞抗原最适宜材料，故称之为人白细胞抗原HLA）。）。.在所有脊椎动物均已检出在所有脊椎动物均已检出MHC，而器
5、官移植，而器官移植并非自然现象，提示并非自然现象，提示MHC编码产物的功能绝编码产物的功能绝不仅仅是控制移植排斥反应。现代免疫学认不仅仅是控制移植排斥反应。现代免疫学认为，为，MHC产物是参与抗原提呈和产物是参与抗原提呈和T细胞激活细胞激活的关键分子。的关键分子。TCR识别的配体就是抗原肽与识别的配体就是抗原肽与MHC分子形成的抗原肽分子形成的抗原肽-MHC复合物。因而，复合物。因而，MHC在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。要作用。.* 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体(MHC):即编码主要组织相容性抗原的一组紧密即编码主要组织相容性抗原的一组
6、紧密连锁的基因群，定位于哺乳动物某一染连锁的基因群，定位于哺乳动物某一染色体上特定区域，其编码产物色体上特定区域，其编码产物(MHC分子分子)不仅控制同种移植排斥反应，而且参与不仅控制同种移植排斥反应，而且参与抗原提呈和抗原提呈和T细胞激活，在免疫应答的细胞激活，在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。启动和免疫调节中发挥重要作用。.第一节第一节 人人MHCMHC的基因组成及定位的基因组成及定位 MHC MHC基因复合体的特点之一为基因复合体的特点之一为多基因性，按其定位和特点分为三类，多基因性，按其定位和特点分为三类，即即MHC-MHC-类、类、-类及类及-类基因。类基因。 . 一、人类一
7、、人类 HLA HLA复合体复合体 人类人类MHCMHC亦称亦称HLA (human HLA (human leuko-cyte antigen)leuko-cyte antigen)复合体，复合体，位于第位于第6 6号染色体短臂。号染色体短臂。. 一、一、HLA复合体的基因组成复合体的基因组成全长全长3600kbp，239个基因座位中个基因座位中130个有功能。个有功能。.（一（一HLA-类基因区类基因区位位于于HLA复复合合体体远远离离着着丝丝点点的的一一端端，该该区区存存在在多多达达122个个类类基基因因座座位位，根根据据编编码码产产物物分分布布、功功能能及及多多态态性性不不同同，又可分
8、为：又可分为：（1经典经典HLA-类基因：类基因：HLA-A、HLAB、HLA-C（2非经典非经典HLA-类基因：类基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G* 编码产物的组织分布有限；编码产物的组织分布有限；* 多态性有限。多态性有限。.（二（二HLA-类基因区类基因区位位于于HLA复复合合体体着着丝丝点点一一端端，该该区区存存在在多多达达34个个类类基基因因座位，根据编码产物分布、功能及多态性不同，又可分为：座位，根据编码产物分布、功能及多态性不同，又可分为：（1经经典典HLA-类类基基因因：HLA-DQ、HLADR、HLA-DP.（2非经典非经典HLA-类基因抗原加工提呈相关基因类基因抗原
9、加工提呈相关基因)1低分子量多肽低分子量多肽LMP基因基因2抗原加工相关转运体抗原加工相关转运体TAP基因基因3TAP相关蛋白相关蛋白tapasin基因基因4HLA-DM基因、基因、HLA-DO基因基因.（三（三HLA-类基因区类基因区位于位于HLA-、类基因之间，包括：类基因之间，包括：（1补体基因：补体基因：C2、Bf、C4A、C4B（2肿瘤坏死基因家族：肿瘤坏死基因家族：TNF、LTA、LTB（3热休克蛋白基因家族：热休克蛋白基因家族：HSP70（421-羟化酶基因：羟化酶基因：CYP21A、CYP21B. 二、小鼠二、小鼠H-2复合体复合体 小鼠小鼠H-2复合体定位于第复合体定位于第1
10、7号染色体，号染色体，长度为长度为0.5cM，依次为，依次为K、I、S、D/L四四个区域。个区域。.第二节第二节 MHC的遗传特点的遗传特点 一、一、MHC多态性多态性 多态性多态性(polymorphism)指同指同一基因座位上存在两个以上等位一基因座位上存在两个以上等位基因，且变异型在群体中的基因基因，且变异型在群体中的基因频率大于频率大于1%。 MHC是哺乳动物体内多态性是哺乳动物体内多态性最丰富的基因系统。最丰富的基因系统。.（一（一MHC多态性的产生机制多态性的产生机制1复等位基因复等位基因 (multiple allele) 在群体中，位于同一基因座的不同基在群体中，位于同一基因座
11、的不同基因系列即为复等位基因。因系列即为复等位基因。HLA复合复合体的多数基因座均有复等位基因，此体的多数基因座均有复等位基因，此乃形成乃形成HLA基因多态性最根本的原基因多态性最根本的原因。因。 HLA复合体中已发现的复等位复合体中已发现的复等位基因达基因达3477个，抗原特异性数为个，抗原特异性数为165个。个。.Gene A B C E F G H J K L Alleles 225 444 111 6 1 15 0 0 0 0 MHC-I类基因多态性类基因多态性Gene DRA DRB1 DRB2 DRB3 DRB4 DRB5 DRB6 DRB7 DRB8 DRB9 Alleles 2
12、 293 1 32 10 15 3 2 1 1 Gene DQA1 DQB1 DQA2 DQB2 DQB3 DOA DOB DMA DMB Alleles 22 47 0 0 0 8 8 4 6Gene DPA1 DPB1 DPA2 DPB2 TAP1 TAP2 LMP2 LMP7 Alleles 20 96 0 0 6 4 0 0 MHC-II类基因多态性类基因多态性. 2共显性共显性(co-dominant)表达表达 即两条染色体同一基因座每一等位基因即两条染色体同一基因座每一等位基因均为显性基因，均能编码特异性抗原。此乃均为显性基因，均能编码特异性抗原。此乃HLA表型多态性的重要机制。表
13、型多态性的重要机制。.（二（二MHC多态性的意义多态性的意义1赋予种群适应多变的环境赋予种群适应多变的环境 2实现对机体免疫应答的遗传控实现对机体免疫应答的遗传控制制3使使MHC成为个体的终身遗传成为个体的终身遗传标志标志 4增加了寻找合适同种器官移植增加了寻找合适同种器官移植供者的难度供者的难度. 二、二、单单元型元型 单单体型体型 遗传遗传n单单元元型型(haplotype)：HLA基基因因在在一一条条染染色色体体上上的的组组合合称称为为单单元元型型，在在体体细细胞胞两两条条染染色色体体上上的的组组合合称称为为基基因因型型，其表达的其表达的HLA抗原特异性型别称为表型。抗原特异性型别称为表
14、型。 nHLA单单元元型型遗遗传传：在在遗遗传传过过程程中中，HLA单单元元型型作作为为整整体体由亲代遗传给子代。由亲代遗传给子代。n 意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。.三、连锁不平衡三、连锁不平衡MHC等位基因的频率，指群体中携带某一等等位基因的频率，指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座各等位基位基因的个体数目与携带该基因座各等位基因个体数目总和的比例。因个体数目总和的比例。对于对于HLA复合体，若各座位的等位基因随机复合体，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型的频率应等组合构成单元型，则某一单元型的频率应等于组成该单元型各等
15、位基因频率的乘积。于组成该单元型各等位基因频率的乘积。但实际上，但实际上，HLA各座位的等位基因并非完全各座位的等位基因并非完全随机组成单元型。某些等位基因比其它等位随机组成单元型。某些等位基因比其它等位基因更多或更少地连锁在一起，即出现连锁基因更多或更少地连锁在一起，即出现连锁不平衡。不平衡。例如，北欧白人中例如，北欧白人中HLA-A1和和HLA-B8频率分频率分别为别为0.17和和0.11。若随机组合，则单元型。若随机组合，则单元型A1-B8的预期频率为的预期频率为0.17*0.11=0.019，但实际频，但实际频率是率是0.088，即单元型，即单元型A1-B8连锁不平衡。连锁不平衡。.H
16、LA复合体中已发现复合体中已发现50余对等位基因显示连锁不平衡，其产生机制余对等位基因显示连锁不平衡，其产生机制和意义不清楚，可能与自然选择有关。和意义不清楚，可能与自然选择有关。.第三节第三节 HLA分子分布、结构与功能分子分布、结构与功能一、HLA-I类抗原是由第6号染色体相应HLA-I类基因编码的链与第15号染色体编码的2m非共价结合的糖蛋白。链由胞外区、跨膜区和胞内区组成，胞外区进一步分为1、2和3三个功能区。2m无多态性，以非共价键与3功能区连接。. 1可可分分为为四四个个功功能能区区 (1)肽结合区肽结合区 (2)Ig样区样区 (3)跨膜区跨膜区 (4)胞浆区胞浆区 2组织分布组织
17、分布 .HLA-I类分子结构类分子结构链：链：43KDa链：链：12KDa.二、二、HLA-II类抗原类抗原是由是由HLA-II类基因编码的类基因编码的链和链和链以非共价链以非共价连接的糖蛋白。连接的糖蛋白。链和链和链均由胞外区、跨膜区和胞内区组成。链均由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外区各含两个功能区胞外区各含两个功能区1、2和和1、2。.1. 也分为四个功能区也分为四个功能区 (1) 肽结合区肽结合区 (2) Ig样区样区 (3) 跨膜区跨膜区 (4) 胞浆区胞浆区2. 组织分布组织分布.MHC-II类分子结构类分子结构链：链：34KDa链：链：29KDa.MHC分子分子.二、二、MHC分
18、子的功能分子的功能（一参与加工与递呈抗原：（一参与加工与递呈抗原：MHC分子的抗原结合凹槽选择性分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽结合抗原肽 形成形成MHC分子分子-抗原肽复合物抗原肽复合物以以MHC限制性限制性的方式供的方式供T细胞识别细胞识别启动特异性启动特异性免疫应答。免疫应答。 .MHC分子的肽结合沟分子的肽结合沟.等位基因多态性集中于肽结合区等位基因多态性集中于肽结合区. 锚着残基锚着残基锚着残基锚着残基“pocket”.* 锚着残基锚着残基 与与MHC结合成复合物的抗原肽结合成复合物的抗原肽往往带有两个或两个以上专司和往往带有两个或两个以上专司和MHC分子肽结合槽相结合的位点，分子
19、肽结合槽相结合的位点，称为锚着残基。称为锚着残基。* 锚着位锚着位前者对应的前者对应的MHC氨基酸残基称为锚氨基酸残基称为锚着位。着位。.1抗原肽与抗原肽与MHC分子相互作用及其意义：分子相互作用及其意义：抗原肽借助锚着残基与抗原肽借助锚着残基与MHC分子抗原结合槽分子抗原结合槽结合；结合；不同不同MHC等位基因产物，其抗原结合槽结构等位基因产物，其抗原结合槽结构存在差异，从而决定其选择性结合不同的存在差异，从而决定其选择性结合不同的抗原肽；抗原肽；能够与同一型能够与同一型MHC分子结合的抗原肽，其锚分子结合的抗原肽，其锚着位和锚着残基往往相同或相似。着位和锚着残基往往相同或相似。.2抗原肽和
20、抗原肽和MHC分子相互作用的特点分子相互作用的特点1专专一一性性：特特定定的的MHC分分子子凭凭借借所所需需要要的的锚锚着着残残基基选选择择性性结结合合抗抗原原肽肽，使使二二者者的的结结合合具有一定程度的专一性。具有一定程度的专一性。2包包容容性性：一一类类MHC分分子子可可识识别别并并结结合合含含有共同基序的一群抗原肽。有共同基序的一群抗原肽。3决定个体对抗原应答强度的差异性决定个体对抗原应答强度的差异性 * 不同不同MHC提呈同一抗原分子的不同表位；提呈同一抗原分子的不同表位； * 同一同一MHC与不同抗原肽结合亲合力不同。与不同抗原肽结合亲合力不同。.（二参与（二参与T细胞限制性识别细胞
21、限制性识别 MHC型别相同，型别相同，但抗原不同但抗原不同 不识别不识别抗原相同，但抗原相同，但MHC型别不同型别不同 不识别不识别抗原抗原X特异性的特异性的TCR与与APC之间之间MHC型别相同型别相同 识别识别.（三参与（三参与T细胞在胸腺的发育细胞在胸腺的发育 T细胞在胸腺中的发育涉及复杂细胞在胸腺中的发育涉及复杂的选择过程，无论是阳性选择或阴的选择过程，无论是阳性选择或阴性选择，均有赖于性选择，均有赖于MHC-类和类和类类分子参与详见第分子参与详见第 九章）。九章）。.（四诱导同种移植排斥反应（四诱导同种移植排斥反应.（五参与免疫应答的遗传控制（五参与免疫应答的遗传控制. 第四节第四节
22、 HLA与医学实践与医学实践（一（一HLA与同种器官移植、输血反应及母与同种器官移植、输血反应及母胎关系胎关系上海大学生接受造血干细胞移植手术 .HLA与同种器官移植与同种器官移植n器官移植移植物存活很大程度上取决于供、受者HLA型别是否匹配。n肾脏移植中，各HLA基因座匹配的重要性依次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A。n骨髓移植中，为预防移植物抗宿主病，一般选择HLA全相同者作为供者。.HLA与输血反应与输血反应n多次接受输血的患者体内可产生抗HLA抗体，从而导致非溶血性输血反应。n理论上，对多次接受输血的患者应尽量选择HLA相同的供血者。.HLA与母胎耐受与母胎耐受n滋养层细胞表面不
23、表达经典I类分子。n滋养层细胞表面可表达非经典I类分子，它们可与母体NK细胞或CTL细胞表面KIR结合，抑制对胚胎细胞的杀伤作用。.（二（二HLA 与疾病关联与疾病关联 迄今已发现迄今已发现50余种人类疾病多为余种人类疾病多为免疫相关性疾病与免疫相关性疾病与HLA关联。分析关联。分析HLA与疾病的相关性不仅有助于某些疾与疾病的相关性不仅有助于某些疾病的诊断，而且对了解疾病的发病机制病的诊断，而且对了解疾病的发病机制有重要意义。有重要意义。.（三（三HLA 分子表达异常与疾病的发生分子表达异常与疾病的发生 1HLA -类分子表达降低与恶性类分子表达降低与恶性 肿瘤肿瘤 2HLA -类分子异常表达与自身类分子异常表达与自身 免疫病免疫病 .（四（四HLA分型在法医学中的应用分型在法医学中的应用.
