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1、药品药品(yopn)(yopn)质量标准的质量标准的制订制订第十五章第十五章 第一页，共四十七页。 本章本章(bn zhn)(bn zhn)内内容容第一节第一节 概述概述(i sh)(i sh)第三节第三节 药品质量标准验证药品质量标准验证(ynzhng)的要的要求求第二节第二节 药品质量标准起草说明药品质量标准起草说明第四节第四节 药品质量标准验证的方法药品质量标准验证的方法4h第二页，共四十七页。 本次本次(bn c)(bn c)内容内容第一节第一节 概述概述(i sh)(i sh)第三节第三节 药品质量标准验证药品质量标准验证(ynzhng)的要求的要求第二节第二节 药品质量标准起草说明
2、药品质量标准起草说明第三页，共四十七页。要求了解：了解：验证验证(ynzhng)的目的的目的 掌握：掌握：验证验证(ynzhng)的目的的目的熟悉熟悉(shx)(shx)：验证的项目验证的项目 第四页，共四十七页。二、二、药品药品(yopn)质量标准的分类质量标准的分类一、制一、制定国家药品定国家药品(yopn)(yopn)质量标准的目的与意义质量标准的目的与意义三、三、药品药品(yopn)质量标准制定的基础质量标准制定的基础第一节第一节 概述概述第五页，共四十七页。研制研制生产生产供应供应临床临床安全安全有效有效药品药品(yopn) 质质量量控控制制药药品品(y(yopopn)n)质质量量标
3、标准准真伪真伪纯度纯度品质品质一、制一、制定国家药品质量标准的目的定国家药品质量标准的目的(md)(md)与意义与意义第一节第一节 概述概述第六页，共四十七页。 企业企业(qy)标准标准 国家药品国家药品(yopn)(yopn)标标准准非成熟非成熟(chngsh)(chngsh)( (非法定非法定) )方方法法规格高于法定标准规格高于法定标准中国药典中国药典局标准局标准暂行或试行药品标准暂行或试行药品标准临床研究用药品标准临床研究用药品标准二、二、药品质量标准的分类药品质量标准的分类第七页，共四十七页。三、三、制定制定药品药品(yopn)质量标准的基础质量标准的基础第八页，共四十七页。 原则原
4、则(yunz)(yunz) 规范性规范性 针对性针对性 先进性先进性 安全安全(nqun)(nqun)有效有效1. 掌握掌握(zhngw)药品质量标准制定的原药品质量标准制定的原则则第九页，共四十七页。2.了解了解(lioji)(lioji)先进的分析技术理论知识与应先进的分析技术理论知识与应用用第十页，共四十七页。3. 熟悉熟悉(shx)药品质量标准的内容药品质量标准的内容品名品名有机药物的结构式有机药物的结构式分子式与分子量分子式与分子量有机药物的化学名称有机药物的化学名称含量或效价规定含量或效价规定(gudng)处方处方制法制法性状性状鉴别鉴别检查检查含量测定含量测定类别类别规格规格贮藏
5、贮藏制剂制剂【性状性状】【鉴别鉴别】【检查检查】【含量含量(hnling)测定测定】460第十一页，共四十七页。第二节第二节 药品药品(yopn)质量标准起草说明质量标准起草说明二、起草二、起草(q co)(q co)说明的内容说明的内容一、示例一、示例(shl)(shl)第十二页，共四十七页。马来酸替加色罗马来酸替加色罗（一）原料药质量标准（一）原料药质量标准（三）片剂（三）片剂(pin j)(pin j)质量标准质量标准（二）原料药质量标准起草（二）原料药质量标准起草(q co)(q co)说明说明（四）片剂（四）片剂(pin j)(pin j)质量标准起草说明质量标准起草说明一、示例：一
6、、示例：第十三页，共四十七页。1 1、概况概况2 2、生产工艺生产工艺3 3、标准制订的标准制订的意见或理由意见或理由验证！验证！4 4、对本标准的水平进行评价对本标准的水平进行评价5 5、列出起草列出起草(q co)(q co)单位和复核单位单位和复核单位 对本标准的意见对本标准的意见6 6、主要的参考文献主要的参考文献二、起草说明二、起草说明(shumng)(shumng)的内容的内容原原料料药药【性状性状】【鉴别鉴别】【检查检查】【含量含量(hnling)测定测定】第十四页，共四十七页。1 1、处方处方2 2、制法制法3 3、标准制订的标准制订的意见意见(y jin)(y jin)或理由
7、或理由验证！验证！三、实例三、实例(shl)(shl)制制剂剂(zhj)【性状性状】【鉴别鉴别】【检查检查】【含量测定含量测定】第十五页，共四十七页。一、一、 验证验证(ynzhng)的目的的目的二、二、 验证验证(ynzhng)的项目的项目三、三、 验证验证(ynzhng)的参数的参数四、四、 含量测定验证的要求含量测定验证的要求第三节第三节 药品质量标准验证的要求药品质量标准验证的要求第十六页，共四十七页。一、一、 验证验证(ynzhng)的目的的目的 证明与评价药品质量标准中采用证明与评价药品质量标准中采用(ciyng)(ciyng)的的方法是否适合于相应的检测要求。方法是否适合于相应的
8、检测要求。第十七页，共四十七页。二、二、 验证验证(ynzhng)的项目的项目【性状性状(xngzhung)(xngzhung)】【鉴别鉴别】【检查检查】【含量测定含量测定】三、三、 验证验证(ynzhng)的参数的参数 1.1.准确度准确度 2.2.精密度精密度 3.3.线性线性 4.4.检测线检测线 5.5.定量线定量线 6.专属性专属性 7.7.耐用性耐用性第四章第三节第四章第三节第十八页，共四十七页。验证验证项目项目鉴鉴别别杂质检查杂质检查溶出溶出度度含量含量测定测定定量定量 限量限量精密度精密度-+-_+准确度准确度-+检测限检测限-+-定量限定量限-+-专属性专属性+-+线性线性-
9、+-+不同不同(btn)分析方法对验证参数的要求分析方法对验证参数的要求耐用性性状性状(xngzhu(xngzhung)ng)第十九页，共四十七页。容容 量量 分分 析析1.1. 精密度：精密度： RSD0.2% (n=5)RSD0.2% (n=5)2. 2. 准确度：准确度： 以回收率表示以回收率表示(biosh)(biosh): :100100% %0.3% 99.7% 99.7% 100.3%100.3%（n=5n=5）四、四、 含量测定含量测定(cdng)验证的要求验证的要求第二十页，共四十七页。紫紫外外可可见见( (k k j ji i n n) )分分光光光光度度法法1. 1. 精
10、密度：精密度：RSD1%(n=3-5)RSD1%(n=3-5)2. 2. 准确度：准确度： 100%2%回收率在回收率在9898102%102%（ n=9n=9）. .3. 3. 线性关系：线性关系： A=ax+b (r0.999),bA=ax+b (r0.999),b应接近应接近(jijn)(jijn)零零. .4. 4. 灵敏度：灵敏度：以本法实际以本法实际(shj)(shj)的最低检测浓度表示的最低检测浓度表示. .第二十一页，共四十七页。高高效效( ( o o x xi i o o) )液液相相色色谱谱法法1.1.精密度：精密度：RSD 2%RSD 2%2.2.准确度：准确度：100%
11、2%回收率应在回收率应在9898 102%102%范围范围(fnwi)(fnwi). . 3.3.线性范围线性范围(fnwi)(fnwi)： A=ax+b (r0.999) A=ax+b (r0.999) b b应接近零应接近零. .4.4.灵敏度：以灵敏度：以S/N=3S/N=3时检测限表示时检测限表示. .5.5.专属性：考察除主药之外的辅料、专属性：考察除主药之外的辅料、有关物质、降解产物的干扰有关物质、降解产物的干扰. .第二十二页，共四十七页。 小结小结(xioji)(xioji)重点重点 验证验证(ynzhng)参数与要求参数与要求第二十三页，共四十七页。 本次本次(bn c)(b
12、n c)内容内容第四节第四节 药品药品(yopn)质量标准验证的质量标准验证的方法方法第二十四页，共四十七页。要求了解了解(lioji)(lioji)：专属性、耐用性的验证专属性、耐用性的验证 掌握：掌握：准确度、精密度、线性的验证准确度、精密度、线性的验证(ynzhng)方方法法熟悉熟悉(shx)(shx)：检测限、定量限的验证方法检测限、定量限的验证方法第二十五页，共四十七页。1 1. .准确度准确度 accuracyaccuracy指用该方法测定的结果与真实值接近的程度指用该方法测定的结果与真实值接近的程度 误差分析误差分析(fnx)用对照品测定用对照品测定n=9(hn=9(h；m m；
13、l)l) 真值真值回收率回收率= =测量值测量值100%100% 表达方式表达方式第二十六页，共四十七页。 取取咖啡因约咖啡因约0.15g0.15g，精密称定，加酸酐，精密称定，加酸酐- -冰醋酸（冰醋酸（5 5：1 1）的混合液）的混合液25ml25ml，微温使溶解，微温使溶解，放冷，加结晶放冷，加结晶(jijng)(jijng)紫指示液紫指示液1 1滴，用高氯酸滴，用高氯酸滴定液（滴定液（0.1mol/L0.1mol/L）滴定至溶液显黄色，并将）滴定至溶液显黄色，并将滴定的结果用空白实验校正。每滴定的结果用空白实验校正。每1ml1ml高氯酸滴高氯酸滴定液（定液（0.1mol/L0.1mol
14、/L）相当于）相当于19.42mg19.42mg的的C C8 8H H1010N N4 4O O2 2。F=1.005F=1.005例例1 1：咖啡因咖啡因原料药含量原料药含量(hnling)(hnling)测定测定第二十七页，共四十七页。 (1)(1)原料药原料药: : 真值真值回收率回收率= =测量测量(cling)值值100%100%R Rm mR R回收率回收率= =m mR RR R100%100%第二十八页，共四十七页。取取2020片称重片称重0.2408g0.2408g（标示量（标示量10mg/10mg/片）片）, ,研细研细, ,精密称取精密称取0.0110g,0.0110g,
15、置置1000mL1000mL量瓶量瓶, , 加冰醋酸加冰醋酸5mL5mL与水与水100mL,100mL,加热溶解后加加热溶解后加 4%NaOH 30mL,4%NaOH 30mL,用水定容到刻度用水定容到刻度, ,照分光光照分光光度法，在度法，在444nm444nm测吸光度测吸光度(gungd)(gungd)为为0.312. 0.312. =323. =323. 计算标示量计算标示量% %。例例2: VB2: VB2 2片含量片含量(hnling)(hnling)测定测定E1%1cm A10E1%1cmmR=第二十九页，共四十七页。(2)(2)制剂制剂(zhj)(zhj)：摸拟法摸拟法测得值测得
16、值_ _ _ 摸拟制剂中对照品量摸拟制剂中对照品量100%100%回收率回收率= =淀粉淀粉(dinfn)(dinfn)滑石粉滑石粉R Rm mR R回收率回收率= =m mR RR R100%100%R R第三十页，共四十七页。加样法加样法对照品：对照品：Wm m总总mR=m总总ms 测得量本底量（原料药）测得量本底量（原料药） 加入量（加入量（对照品对照品） 100%100%回收率回收率= =回收率回收率=m总总msWR100%100%回收率回收率=mRWR100%100%已知含量已知含量(hnling)的片剂：的片剂：WsmsmRWs第三十一页，共四十七页。验证验证(ynzhng)(yn
17、zhng)要求：要求： 容量容量(rngling)(rngling)分析法：分析法：99.799.7 100.3%100.3%UVUV、HPLCHPLC、GCGC：9898 102%102%体内药物分析：体内药物分析：8080 120%120%第三十二页，共四十七页。2 2. .精密度精密度 precisionprecision在规定的测试条件下在规定的测试条件下, ,同一个均匀样品同一个均匀样品(yngpn)(yngpn)经多次测定所得结果彼此符合程度经多次测定所得结果彼此符合程度偏差分析偏差分析用样品测定用样品测定 重复性重复性 中间中间(zhngjin)(zhngjin)精密度精密度 重
18、现性重现性（）种类（）种类(zhngli)(zhngli). . 表达方式表达方式第三十三页，共四十七页。三、实例三、实例(shl)(shl) RD （relative eviationrelative eviation） n=2 n=2 （2 2）计算）计算(j sun)(j sun). .容量分析、重量容量分析、重量(zhngling)(zhngling)分析法分析法 ：0.3% 0.3% 0.5% ; 0.5% ; 定氮法：定氮法：% % 氧瓶燃烧法：氧瓶燃烧法： 0.5% ; 0.5% ; 紫外、原子吸收分析法：紫外、原子吸收分析法： 1.5%1.5% HPLCHPLC、GC GC 、
19、 TLC: 2%TLC: 2%验证要求：验证要求：第三十四页，共四十七页。三、实例三、实例(shl)(shl) RSD(relative standard deviation)(relative standard deviation) 容量容量(rngling)(rngling)分析分析 0.2% ; 0.2% ; UVUV、原子吸收分析法、原子吸收分析法 1%1% HPLCHPLC、GC GC 、 TLCTLC 2%2%n=35验验 证证(ynzhng)(ynzhng)要要求：求：第三十五页，共四十七页。3 3. .线性线性 linearitylinearity 指在一定的浓度范围内指在一定
20、的浓度范围内, ,测试结果与供试物浓测试结果与供试物浓度呈正比关系的程度度呈正比关系的程度用对照用对照(duzho)(duzho)品测定品测定浓度浓度(nngd)(nngd): : 5-8 5-8个浓度个浓度. . 方法方法(fngf)(fngf): : Y=ax+b Y=ax+b b0 r=0.999r=0.999线性范围线性范围: :原料药和制剂含量测试浓度：原料药和制剂含量测试浓度： 80%80%120%120%制剂含量均匀度测试浓度：制剂含量均匀度测试浓度： 70%70%130%130%溶出度或释放度的溶出量：溶出度或释放度的溶出量： 限度限度20%20% 验证要求：验证要求：第三十六
21、页，共四十七页。 【含量测定】取对乙酰氨基酚片10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于对乙酰氨基酚40mg），置250ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液50ml及水50ml，振摇15分钟，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10ml，加水稀释至刻度，摇匀，照分光(fn un)光度法，在257nm的波长处测定吸光度，按C8H9NO2的吸收系数为715，计算本品含对乙酰氨基酚C8H9NO2为标示量的百分含量(规定：90.0%110.0%)。 标示量：0.1g第三十七页，共四十七页。A5000E1%1cm标示标示(bio sh
22、)量量=100 W 标示(bio sh)量制剂含量制剂含量(hnling)测定的线性要求：浓度为测定的线性要求：浓度为 80%120%100%：Cm 8g80%：CL 6.4g120%：Ch 9.6gCCLmChm AE1%1cmC=100Y=ax+b r=0.999第三十八页，共四十七页。4.2 线性与浓度(nngd)范围：取对乙酰氨基酚对照品约40mg，精密称定，置250ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水稀释到刻度，摇匀。分别精密量取2、4、6、8、10ml，置100ml量瓶中，加入0.4%氢氧化钠溶液10ml，加水稀释到刻度，摇匀。照分光光度法，在257nm的波长处测
23、定吸光度。将浓度（C）对吸光度（A）回归：A=aC+b线性浓度范围： 4、4.5、5、5.5、6ml6.49.6ug/mlb0 r=0.9996 7 8 9 10第三十九页，共四十七页。酚羟基酚羟基4.4. 检测检测(jin c)(jin c)限限 limit of detection, LODlimit of detection, LOD指试样指试样(sh yn)(sh yn)中被测物能被测出的最低量中被测物能被测出的最低量. . 目视目视(m sh)(m sh)法法 用已知浓度的被测物试验出能被可靠地用已知浓度的被测物试验出能被可靠地检测出最低浓度或量检测出最低浓度或量. .C1C2C3C
24、4C5C6 Pb第四十页，共四十七页。仪器仪器(yq)(yq)分析分析: :信噪比法信噪比法用于能显示基线用于能显示基线(jxin)(jxin)噪音的分析方法噪音的分析方法.S/N=3第四十一页，共四十七页。5.5. 定量定量(dngling)(dngling)限限 limit of quantitation ,LOQ 指样品中被测物能被定量指样品中被测物能被定量(dngling)(dngling)测测定的最低量定的最低量. .（应具有一定的准确度和精密度）（应具有一定的准确度和精密度）S/N=10第四十二页，共四十七页。6 6. .专属性专属性 specialityspeciality 能准
25、确并专一测出被测物的能力能准确并专一测出被测物的能力(nngl)(nngl). . 是在分析复杂样品混合物时衡量其是否受到干是在分析复杂样品混合物时衡量其是否受到干扰及其程度的一种方法扰及其程度的一种方法. .例如：例如：药品检验中考虑药品检验中考虑: :杂质、相关物质杂质、相关物质、辅料、辅料. .生物生物(shngw)(shngw)样品分析中考虑样品分析中考虑: :内源性物质干扰内源性物质干扰, ,代代谢产物的干扰谢产物的干扰, ,同时服药时的干扰同时服药时的干扰. .UVIRMS原子原子(yunz)吸收吸收法法HPLC GC化学法化学法UV化学法化学法HPLCUV化学法化学法第四十三页，
26、共四十七页。7 7耐用性耐用性 robustnessrobustness 指在测定指在测定(cdng)(cdng)条件有小的变动时条件有小的变动时, ,分析相同样分析相同样品所测得的试验结果的重现程度品所测得的试验结果的重现程度. .时间时间温度温度试剂试剂(shj)(shj)来源来源 仪器型号仪器型号HPLCTLCUV化学法化学法第四十四页，共四十七页。小结小结 1.1.准确度准确度 2.2.精密度精密度 3. 3.线性线性 4.4.检测线检测线 5.5.定量定量(dngling)(dngling)线线 6.专属性专属性 7.7.耐用性耐用性 1.1.准确度准确度 2.2.精密度精密度3.3
27、.线性线性误差误差(wch)偏差偏差(pinch)回收率回收率SD,RSDY=ax+b Y=ax+b b0 r=0.999r=0.999要求要求要求要求要求要求第四十五页，共四十七页。【性状性状(xngzhung)】【鉴别鉴别(jinbi)】 【检查检查(jinch)】【含量测定含量测定】总论回顾与总结总论回顾与总结 1.1.化学法化学法 2.2.光谱法光谱法 3.3.色谱法色谱法 1.1.化学法化学法 2.2.光谱法光谱法 3.3.色谱法色谱法 1.1.准确度准确度 2.2.精密度精密度 3.3.线性线性 4.4.检测线检测线 5.5.定量线定量线 6.6.耐用性耐用性 7.专属性专属性第四十六页，共四十七页。内容(nirng)总结药品质量标准的。1. 掌握药品质量标准制定的原则。RSD0.2% (n=5)。2. 准确度： 100%2%。A=ax+b (r0.999),b应接近零.。A=ax+b (r0.999) b应接近零.。熟悉：检测(jin c)限、定量限的验证方法。UV、HPLC、GC：98102%。氧瓶燃烧法： 0.5%。浓度: 5-8个浓度.。A5000。指试样中被测物能被测出的最低量.。HPLCTLC。7.专属性第四十七页，共四十七页。药品质量标准的制定2h
