S1临床研究进展医疗经验

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1、替吉奥替吉奥( (S-1) ) 临床研究进展临床研究进展番禺中心医院肿瘤血液科番禺中心医院肿瘤血液科曹曹 小小 龙龙2010-12-16 广州广州1医疗运用主要内容主要内容S-1 介绍介绍S-1 在胃癌中的应用在胃癌中的应用 姑息治疗姑息治疗 一线：一线： S-1 vs. 5-Fu civ? 联合化疗是否可提高疗效？联合化疗是否可提高疗效？ 二线：二线：5-Fu 失败后失败后 S-1 是否有效？是否有效？ 个体化个体化: 哪些人群更适于哪些人群更适于 S-1 治疗？治疗？ 辅助治疗辅助治疗S-1在其它肿瘤中的应用在其它肿瘤中的应用2医疗运用S-1组成组成摩尔比摩尔比替加氟替加氟 (FT)5-F

2、u前体药物前体药物,具有优良口服具有优良口服生物利用度生物利用度,在在肝微粒体细胞肝微粒体细胞色素色素P450代谢代谢酶系酶系CYP2A6作作用下转变为用下转变为5-Fu,发挥抗肿瘤发挥抗肿瘤作用作用吉美嘧啶吉美嘧啶(CDHP)强效竞争性强效竞争性抑制抑制DPD对对5-Fu的分解，的分解，提高血液和提高血液和肿瘤组织中肿瘤组织中5-Fu的浓度的浓度和作用时间和作用时间奥替拉西钾奥替拉西钾(OXO)奥替拉西钾经奥替拉西钾经口服吸收后可口服吸收后可在胃肠道内选在胃肠道内选择性地作用于择性地作用于OPRT(乳清酸乳清酸磷酸核糖转移磷酸核糖转移酶酶)，阻断，阻断5-Fu磷酸化磷酸化,减轻减轻5-Fu引

3、起的胃肠引起的胃肠道毒副作用道毒副作用10.413医疗运用S-1作用机制作用机制分解代谢分解代谢合成代谢合成代谢OxoOOHCOOKNHNNOXO1OOHCOOKNHNNCDHPOHHOClN0.4OHHOClNDPDCDHPF-Ala手足综合征手足综合征神经毒性神经毒性心脏毒性心脏毒性肝微粒体肝微粒体P450代谢酶代谢酶 (CYP2A6)5-FUOXO胃肠道胃肠道FdUMP胃肠毒性胃肠毒性(腹泻腹泻,口腔炎口腔炎)肿瘤肿瘤FdUMP抗肿瘤活性抗肿瘤活性骨髓骨髓FdUMP骨髓毒性骨髓毒性OPRT1TegafurOOFONHNOOFONHNUeno H, et al. Oncology 2005

4、; 69:421-7. 半衰期延长至半衰期延长至13h，更适合口服给药更适合口服给药CDHP4医疗运用齐鲁制药苏立齐鲁制药苏立( (S-1) )生物等效性试验生物等效性试验及中国癌症患者药代动力学特性及中国癌症患者药代动力学特性 试验医院试验医院中国人民解放军济南军区总医院中国人民解放军济南军区总医院南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院青岛大学医学院附属医院青岛大学医学院附属医院邹卉瑜邹卉瑜,等等. 替吉奥胶囊替吉奥胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性. 中国临床药理学杂志中国临床药理学杂

5、志 2010；26(5): 349-353.苏立苏立50mg5天天爱斯万爱斯万50mg5天天药代动力学和药代动力学和生物等效性试验生物等效性试验N=21癌症患者癌症患者R苏立苏立50mg5天天爱斯万爱斯万50mg5天天LC-MS/MS法测定法测定血浆血浆FT/5-Fu/ CDHP/OXO浓度浓度平均体表面积平均体表面积1.85m2，相当于，相当于27mg/m25医疗运用替加氟替加氟吉美嘧啶吉美嘧啶奥替拉西钾奥替拉西钾5-FU苏立苏立 vs 爱斯万具有生物等效性爱斯万具有生物等效性苏立或爱斯万平均血药浓度苏立或爱斯万平均血药浓度-时间曲线时间曲线(n=21)邹卉瑜邹卉瑜,等等. 替吉奥胶囊替吉奥

6、胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性. 中国临床药理学杂志中国临床药理学杂志 2010；26(5): 349-353.6医疗运用S-1 在胃癌中的应用在胃癌中的应用姑息治疗辅助治疗7医疗运用S-1是否可替代 5-Fu civ?晚期胃癌的一线治疗晚期胃癌的一线治疗8医疗运用日本JCOG9912研究更新分析结果5-Fu CIV vs S-1 vs IPRandomized Phase III Study of 5-fluorouracil (5-FU) Alone Versus Combination of Irinotecan and

7、 Cisplatin (CP) Versus S-1 Alone In Advanced Gastric Cancer (JCOG9912) 1Updated results of randomized phase III study of 5-fluorouracil (5-FU) Alone Versus Combination of Irinotecan and Cisplatin (CP) Versus S-1 Alone In Advanced Gastric Cancer (JCOG9912) 21 Boku,et al. Lancet Oncol 2009;10(11): 106

8、3-1069.2 J Clin Oncol 2009;27:15s (suppl;abstr 4514)9医疗运用无法手术无法手术/复发胃癌复发胃癌/初治患者初治患者 (n=704)(2000.11-2006.1)5-Fu CIV (n=234)5-Fu 800mg/m2/day, CIV, d1-5 , q 4 weeks不合格不合格0例，未治疗例，未治疗2例例CPT-11+DDP (n=236)CPT-11 70 mg/m2, iv, d1,15DDP 80 mg/m2, iv, d1,q 4 weeks不合格不合格0例，未治疗例，未治疗2例例S-1 (n=234)S-1 40 mg/m2

9、, po, bid, d1-28,q 6 weeks 不合格不合格1例例R非劣效性研究非劣效性研究优效性研究优效性研究主要终点主要终点：总生存总生存 (OS)次要终点次要终点：到治疗失败的时间到治疗失败的时间 (TTF) 非住院生存时间非住院生存时间 (NHS) 不良事件不良事件 (AE) 客观缓解率客观缓解率(ORR)Stratified by (minimization)研究中心研究中心PS 0/1/2不可切除不可切除 复发复发 vs 辅助化疗辅助化疗 复发复发 vs 无辅助化疗无辅助化疗 Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9

10、. 10医疗运用 RR(%) PFS (m) p value OS (m) p value5-Fu 9 2.9 10.8S-1 28 4.2 0.0027 11.4 0.0005 (non-inferiority) IP 38 4.8 0.0001 12.3 0.0552 (superiority) Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9. 疗效比较疗效比较PFSOS2007年年2月首次分析证实月首次分析证实S-1总生存期非劣于总生存期非劣于 5-Fu CIV (P0.001)IRI+DDP 总生存率的有效性验证未见明显差异总生存率

11、的有效性验证未见明显差异 (P=0.055)11医疗运用更新分析更新分析2008年年4月更新分析证实月更新分析证实S-1 2年总生存率优效于年总生存率优效于5-Fu CIV (P=0.023)IRI+DDP 2年总生存率优效于年总生存率优效于5-Fu CIV (P=0.019) 2-year Survival(%) p value 5-Fu 14 S-1 21 0.0002(non-inferiority) 0.0233 (superiority) IP 18 0.0194 (superiority) Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):10

12、63-9. 12医疗运用不良反应比较 6个月以内3-4级不良反应发生率(%)Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9. 13医疗运用JCOG 9912 研究结论研究结论在总生存期方面，更新分析显示在总生存期方面，更新分析显示 2 年总年总生存率生存率 S-1 优于优于5-Fu CIV (21% vs 14%), , IP优于优于5-Fu CIV (18% vs 14%); ;在在 RR, PFS 方面，方面，S-1 优于优于 5-Fu；不良反应不良反应 S-1与与 5-Fu 均较轻，均较轻，IP 较重；较重；14医疗运用中国中国 SC

13、-101 试验试验 S-1 vs SP vs FP15医疗运用初治初治晚期或转移性晚期或转移性胃癌胃癌( (n=230) )S-15-FU+CDDPS-1+CDDP治疗失败后可转至治疗失败后可转至 S-1 随机分组随机分组主要指标: ORR次要指标: TTF、OS、安全性Jin M, et al. ASCO 2008 16医疗运用ORR 比较比较分组分组 n CR PR SD PD NE RR(%) p 值值S-1 77 1 18 15 25 8 24.7 0.062SP 74 1 27 31 10 5 37.8 -FP 73 0 14 28 18 13 19.2 0.021 S-1 二线治疗

14、二线治疗nCRPRSDORR41151114.6%(6/41）FP组73 例患者中有 41例治疗失败后 转到 S-1 单药治疗Jin M, et al. ASCO 2008 17医疗运用OS*截止2007年 1 月 15日,随访 224 例, 死亡 94 例 (42%),存活 115 例,失访 15 例.*: Logrank test治疗组治疗组n死亡死亡MST (day)95%CIP-值值*S-17741267202323 5-Fu小小 结结22医疗运用联合化疗是否可提高疗效？联合化疗是否可提高疗效？23医疗运用SPIRITS 研究研究 SP vs. S-1 Koizumi W, et al

15、. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.24医疗运用SPIRITS 研究研究 随机随机主要终点主要终点 : 总生存期总生存期次要终点次要终点 : PFS / TTF / ORR / 安全性安全性S-1S-1 40mg-60mg/m2,po, bid, days 1-28 q6wksS-1+CDDPS-1 40mg-60mg/m2, po, bid, days 1-21CDDP 60mg/m2, day 8 q5wksKoizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.25医疗运用24180612303642

16、48544.06.0MonthsHR=0.57 (95% CI: 0.440.73)Log-rank, p5-Fu civDPD 酶低表达者酶低表达者S-15-Fu civDPD酶高表达者，酶高表达者，S-1的的PFS优于优于IPDPD酶低表达者，酶低表达者，S-1的的PFS劣于劣于IP42医疗运用% 存活率存活率1009080706050403020100随机后时间（月）0246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34Log-rank Test: p=0.1983相对危险度相对危险度: 0.92 (95% CI: 0.80, 1.05)中位总生存时间中位

17、总生存时间:CS: 8.6 months CF: 7.9 monthsCS（顺铂（顺铂/S1）CF（顺铂（顺铂/5-Fu）N at riskS-1:5-FU:521 479 402 341 276 212172 1249069483624146400508 452 385 326 250 199156 1167956352619128310欧美欧美 FLAGS 研究：研究：CS vs. CF 总生存期相近总生存期相近Ajani, et al. J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53. 43医疗运用44医疗运用S1+DOCS-1 40mg/m2 po bi

18、d d1-14多西他赛多西他赛 35mg/m2 iv d1,83周为一个周期周为一个周期注：注：S-1组分替加氟主要经肝脏组分替加氟主要经肝脏P450酶中的酶中的CYP2A6代谢为代谢为5-FuW/W(野生型野生型/野生型野生型) n=14, 28%W/V(野生型野生型/突变型突变型) n=26, 52%V/V(突变型突变型/突变型突变型) n=10, 20%W野生型野生型 (CYP2A6*1)V 突变型突变型 (CYP2A6*4,*7,*9,*10)n=50例初治转移性胃癌例初治转移性胃癌根据根据CYP2A6基因分型基因分型(Kong,et al. Pharmacogenomics 2009

19、;10(7): 1147-1155)韩国韩国II期：期：S-1+多西他赛治疗转移性胃癌多西他赛治疗转移性胃癌45医疗运用CYP2A6基因突变率越高预后越差基因突变率越高预后越差CYP2A6基因型基因型RR多多变量量P值mPFS(月月)HR多多变量量P值W/W (n=14)79%8.11W/V (n=26)65%0.216.91.060.39V/V (n=10)30%0.043.14.50.0009野生型野生型/野生型野生型野生型野生型/突变型突变型突变型突变型/突变型突变型(Kong,et al. Pharmacogenomics 2009;10(7): 1147-1155)46医疗运用908

20、0706050403020100人群发生率人群发生率%北美裔非洲人北美裔非洲人高加索人高加索人中国人中国人韩国人韩国人日本人日本人正常正常75%50% 无无CYP2A6活性活性亚裔人种和欧美人种亚裔人种和欧美人种CYP2A6酶活性比较酶活性比较(Kong,et al. Pharmacogenomics 2009;10(7): 1147-1155)47医疗运用小结小结弥漫型胃癌的弥漫型胃癌的 DPD mRNA 水平明显高于肠型胃癌水平明显高于肠型胃癌;对弥漫型胃癌、对弥漫型胃癌、DPD 高表达者高表达者 S-1 更有优势；更有优势；S-1 疗效还与疗效还与 CYP2A6 基因突变有关；基因突变有

21、关；CYP2A6活性存在人种差异。活性存在人种差异。48医疗运用S-1 用于胃癌的术后辅助治疗用于胃癌的术后辅助治疗ACTS-GC - S-1 vs. 单纯手术 -49医疗运用Study DesignSurgery alonen=529S-1S-1 ( (n=530)S-1: 40-60 mg S-1: 40-60 mg bidbid for 28 days for 28 days Q6wksQ6wks for 1 yearfor 1 yearStratified by :Stratified by :l l Institute Institutel l Stage II / IIIA / I

22、IIB* Stage II / IIIA / IIIB* 50% AJCC Stage II50% AJCC Stage II 40% Stage III40% Stage III 45% T3-445% T3-4， ，90% N+90% N+*Japanese Classification of Gastric *Japanese Classification of Gastric Carcinoma, 13th Carcinoma, 13th edtion,1999edtion,1999 Primary Endpoint Primary Endpointl l Overall Surviv

23、al Overall Survival Secondary Endpoints Secondary Endpointsl l Relapse-free survival Relapse-free survivall l Safety SafetyS Sakuramoto : N Engl J Med 357, 1810-20, 2007D2根治术根治术D2(94%), D3(6%)N=1059R50医疗运用 分组分组 3年年 RFS (%)* 5年年 RFS (%)* 3年年OS (%) * 5年年OS (%)*Surgery 59.6 53.1 70.1 61.1 Surgery + S1

24、72.2 65.4 80.1 71.7P 值值 0.001 - 0.003 -* Sakuramoto S, et al. N Engl J Med, 2007, 357: 1810-20 * 2010 ESMO2010年年ESMO 5年结果证实：年结果证实：S-1明显提高明显提高5年生存率年生存率, 降低复发率降低复发率51医疗运用SiteS-1(n=529)单纯手术单纯手术(n=530)复发患者数目复发患者数目162 (30.6%)221 (41.7%)局部局部11 (2.1%)17 (3.2%)淋巴结淋巴结30 (5.7%)54 (10.2%)腹膜腹膜77 (14.6%)100 (18.

25、9%)血行转移血行转移61 (11.5%)71 (13.4%)ACTS-GC 5年更新结果年更新结果复发部位复发部位S-1似乎主要减少淋巴结和腹膜复发似乎主要减少淋巴结和腹膜复发52医疗运用53医疗运用ACTC-GC结论结论End the argument that “better surgery” negates a benefit of adjuvant therapyS-1单药与欧洲MAGIC (ECF)和美国INT-0116 (5-FU/LV+RT)生存获益相似(10%)胃癌患者术后采用S-1进行辅助化疗是安全有效的，少见3-4度毒性。 54医疗运用55医疗运用S-1 用于其它肿瘤用于

26、其它肿瘤肺癌肺癌肠癌肠癌胰腺癌胰腺癌胆道肿瘤胆道肿瘤56医疗运用 S-1 用于非小细胞肺癌用于非小细胞肺癌57医疗运用对照组对照组Carboplatin: AUC6 d1Paclitaxel : 200mg/m2 d1 repeated every 3 weeks试验组试验组Carboplatin: AUC5 d1S-1: 80-120mg*/body d1-14repeated every 3 weeksStage IIIB/ 非小細胞肺癌非小細胞肺癌年龄年龄 20-74歳歳,PS 0-1,未接受过未接受过化疗化疗H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s,

27、 2010 (suppl; abstr 7530) 主要终点主要终点:OS（非劣性）（非劣性）次要终点次要终点:PFS、RR、safety、QOL随机随机PC vs. SC: LETS 研究研究58医疗运用020406080100（ （%） ）051015202530观察期间（月）观察期间（月） Carboplatin/S-1 Carboplatin/Paclitaxel所有病例所有病例 282 281事件事件数数 134 134mOS (m) 15.3 13.3Hazard比比(99.2% CI)=0.928(0.671-1.283)非劣效性的单侧非劣效性的单侧p值值: 0.002生生存存率

28、率OS 相近相近H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 59医疗运用020406080100051015202530 Carboplatin/S-1 Carboplatin/Paclitaxel所有病例所有病例 282 281事件数事件数 248 251Hazard Ratio(95% CI) = 0.998 (0.837-1.190)PFS中位值中位值 4.1个月个月 4.7个月个月（%）无无进进展展生生存存率率观察期间（月）观察期间（月）PFS 相近相近H. Yoshioka, et al. J Cl

29、in Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 60医疗运用 血液学毒性（血液学毒性（Grade3/4）(CTCAE Ver.3.0)Carboplatin/S-1(n = 279)Carboplatin/Paclitaxel(n = 279)例数例数%例数例数%P白细胞减少白细胞减少155.49132.6 .001嗜中性粒细胞嗜中性粒细胞减少减少5921.121476.7 .001贫血贫血5319.04716.8.68血小板减少血小板减少9132.6269.3 .001H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010

30、(suppl; abstr 7530) 61医疗运用非血液学毒性（全非血液学毒性（全Grade）Carboplatin/S-1(n = 279)Carboplatin/Paclitaxel(n = 279)例数例数%例数例数%P发热性中性粒细胞发热性中性粒细胞减少减少（Grade3/4)31.1207.2 .001恶心恶心17462.413749.1.002呕吐呕吐9534.16623.7.007腹泻腹泻9132.65820.8.002神经系统障碍神经系统障碍（感觉性感觉性）4415.822681.0 .001关节痛关节痛227.918867.4 .001脱发脱发269.321476.7 .0

31、01(CTCAE Ver.3.0)H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 62医疗运用肺癌二线以上肺癌二线以上 n RR(%) DCR(%) PFS OS1.二线二线 50 12.5 39.6 2.5m 8.2m2. 三三/四线四线 35 5.7 40.0 208d1. Totani Y, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2009 Nov;64(6):1181-5. 2. Ono A, et al. Int J Clin Oncol. 2010 Apr;15(2):1

32、61-5. 63医疗运用研究结论研究结论CBPS-1 方案方案与与 CBPPTX 方案方案疗效相当，毒疗效相当，毒副反应有所差异副反应有所差异。CBPS-1 在便利性在便利性和依从性和依从性方面有优势方面有优势。H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 64医疗运用 S-1 用于肠癌用于肠癌65医疗运用 Regimen n RR(%) PFS(m) OS(m) p value一线：一线： 1. S-1+LV 56 57.0 6.7 24.3 2. S-1+Oxa 52 47.1 6.4 3. S-1+ Ir

33、i 38 63.2 10.0 29.1二线二线: FIRIS III期期 4. IRIS 213 5.8 19.5 P=0.039 FOLFIRI 213 5.1 18.2 (non-inferiority) 1.Koizumi W ,et al. Ann Oncol. 2010 Apr;21(4):766-71. 2. Hong J, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Aug 24. 3.Shiozawa M, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Oct;66(5):987-924. Muro K, e

34、t al. Lancet Oncol. 2010 Sep;11(9):853-60. S-1 用于晚期肠癌一、二线治疗的研究用于晚期肠癌一、二线治疗的研究66医疗运用5-Fu 失败后失败后 S-1 是否还有效？是否还有效？ - S-1 单药用于二、三线单药用于二、三线 过去化疗过去化疗 n RR(%) DCR PFS(m) OS(m)1. 5-Fu/Iri 27 7 2.8 10.5 5-Fu/Iri/Oxa 23 0 2.7 4.72. 5-Fu based 19 13.3 60 5.4 13.9 (12 二线，7三线）1.Yasui H, Jpn J Clin Oncol. 2009 Ma

35、y;39(5):315-20.2. Yokoyama T, Gan To Kagaku Ryoho. 2009 Oct;36(10):1667-70.67医疗运用胰腺癌胰腺癌 Regimen n RR(%) TTP(m) OS(m)一线一线 1. Gem+S-1 38 32.0 5.4 8.4 2. Gem+S-1 16 31.3 10.0 20.4二线二线 3. S-1 52 4.0 2.1 5.8 4. S-1 21 9.5 4.1 6.31.Oh DY, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Feb;65(3):527-36. 2. Nakai

36、Y, et al. Oncology. 2009;77(5):300-3. Epub 2009 Nov 17.3. Todaka A, et al. Jpn J Clin Oncol. 2010 Jun;40(6):567-72. 4. Sudo K Sudo K, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Mar 30. 68医疗运用 Regimen n RR(%) TTP(m) OS(m) 1. S-1 一线一线 29 17.2 4.2 8.7 二线二线 16 18.8 5.5 8.0 2. Gem+S-1 一线一线 35 34.3 5.9 11.6

37、3. Gem+S-1 一线一线 25 30.4 12.71. Sasaki T, et al. Oncology. 2009;77(1):71-4. Epub 2009 Jun 26.2.Sasaki T, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 May;65(6):1101-7. 3. Kanai M, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Sep 2. Epub ahead of print 胆道肿瘤胆道肿瘤69医疗运用总结总结在胃癌一线治疗中单药在胃癌一线治疗中单药S-1和和S-1联合联合DDP或者或者CP

38、T-11或者或者OXA较含较含5-Fu方案均有较好的疗效方案均有较好的疗效,毒性较含毒性较含5-Fu方案低，方案低，具有较好的治疗便利性，而且在具有较好的治疗便利性，而且在5-Fu治疗失败的患者中使治疗失败的患者中使用用S-1仍有一定疗效。仍有一定疗效。S-1在在II期或期或IIIa期胃癌期胃癌D2术后辅助化疗中可以显著提高患术后辅助化疗中可以显著提高患者的者的OS和和PFS。S-1疗效与可能与疗效与可能与DPD酶表达及酶表达及CYP2A6 基因突变有关，在基因突变有关，在DPD酶高表达者酶高表达者S-1 疗效较疗效较5-Fu好；好；S-1在其它肿瘤包括肺癌、肠癌、胆管细胞癌、胰腺癌中均在其它肿瘤包括肺癌、肠癌、胆管细胞癌、胰腺癌中均有一定疗效。有一定疗效。70医疗运用71医疗运用