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1、真菌感染的真菌感染的药物治物治疗1真菌感染的药物治疗真菌真菌(fungi)l具有真正的细胞核、产生孢子具有真正的细胞核、产生孢子l以腐生、寄生、共生或超寄生方式吸收养料以腐生、寄生、共生或超寄生方式吸收养料l仅少数为单细胞，其他都有分支或不分支的丝状仅少数为单细胞，其他都有分支或不分支的丝状体体l细胞壁含几丁质细胞壁含几丁质(chitin)和葡聚糖和葡聚糖(glucan)l能进行有性和（或）无性繁殖能进行有性和（或）无性繁殖2真菌感染的药物治疗真菌的结构真菌的结构细胞核细胞核细胞膜细胞膜细胞壁细胞壁3真菌感染的药物治疗人类致病真菌人类致病真菌l在已记录的在已记录的50，000250，000种真
2、菌中，与人种真菌中，与人类疾病有关的不足类疾病有关的不足200种种l这些真菌生活在自然界，一般不需依靠人或动物这些真菌生活在自然界，一般不需依靠人或动物而生存而生存l人类的真菌感染源均来自外在环境，通过吸入、人类的真菌感染源均来自外在环境，通过吸入、摄入或外伤植入而获得摄入或外伤植入而获得l少数真菌可对正常人致病，大部分则只在某些特少数真菌可对正常人致病，大部分则只在某些特殊条件下致病，多侵犯衰弱的宿主殊条件下致病，多侵犯衰弱的宿主l目前认为任何一种可以在宿主体温和低氧化还原目前认为任何一种可以在宿主体温和低氧化还原状态（受损组织的一种状态）下生存的真菌均属状态（受损组织的一种状态）下生存的真
3、菌均属潜在性人类致病菌潜在性人类致病菌4真菌感染的药物治疗真菌病分类真菌病分类l浅部真菌病浅部真菌病l皮下组织真菌病皮下组织真菌病l系统性真菌病系统性真菌病 5真菌感染的药物治疗浅部真菌病浅部真菌病l是指限于皮肤最外层、毛发、甲板和是指限于皮肤最外层、毛发、甲板和黏膜的感染黏膜的感染l主要是皮肤癣菌病和浅表念珠菌病主要是皮肤癣菌病和浅表念珠菌病l感染大多轻微，容易诊断，疗效良好感染大多轻微，容易诊断，疗效良好 如如如如:头癣头癣头癣头癣、须癣须癣须癣须癣 、体癣和股癣体癣和股癣体癣和股癣体癣和股癣 、手癣和足癣手癣和足癣手癣和足癣手癣和足癣、 甲癣和甲真菌病甲癣和甲真菌病甲癣和甲真菌病甲癣和甲
4、真菌病等等等等皮肤疾病皮肤疾病皮肤疾病皮肤疾病！6真菌感染的药物治疗皮下组织真菌病皮下组织真菌病l是侵犯真皮、皮下组织和骨骼的真菌感染是侵犯真皮、皮下组织和骨骼的真菌感染l常通过外伤后植入土壤和腐败植物中腐生的病原常通过外伤后植入土壤和腐败植物中腐生的病原体而发生感染体而发生感染l疾病可疾病可局限于外伤植入部位或播散到临近组织局限于外伤植入部位或播散到临近组织l好发于热带和亚热带地区的乡村人口，居民常赤好发于热带和亚热带地区的乡村人口，居民常赤足或着装较少足或着装较少l通过血液或淋巴管引起的广泛播散较少见通过血液或淋巴管引起的广泛播散较少见如：如：如：如：孢子丝菌病、着色芽生菌病、暗色丝孢霉病
5、、孢子丝菌病、着色芽生菌病、暗色丝孢霉病、孢子丝菌病、着色芽生菌病、暗色丝孢霉病、孢子丝菌病、着色芽生菌病、暗色丝孢霉病、 足菌肿足菌肿足菌肿足菌肿等等等等7真菌感染的药物治疗系统性真菌病系统性真菌病l感染常起源于肺，感染常起源于肺，可以播散可以播散到全身许多器到全身许多器官官l致病菌腐生于土壤或腐败有机物中，或作致病菌腐生于土壤或腐败有机物中，或作为植物致病菌为植物致病菌l常通过常通过吸入致病菌孢子吸入致病菌孢子而发生感染而发生感染l由由真正的致病菌真正的致病菌和和条件致病菌引起条件致病菌引起8真菌感染的药物治疗真正的致病菌真正的致病菌l仅由少数致病菌组成，如荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌等仅由
6、少数致病菌组成，如荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌等l可以可以侵入侵入没有明显易感因素的正常宿主没有明显易感因素的正常宿主l在大多数情况下，引起的感染是无症状的或仅有轻微症状，在大多数情况下，引起的感染是无症状的或仅有轻微症状，短的病程短的病程l多发生在这些真菌的流行区，在吸入释放到环境中的孢子多发生在这些真菌的流行区，在吸入释放到环境中的孢子后发病后发病l感染后痊愈的患者可获得终身免疫力，只有少数成为慢性感染后痊愈的患者可获得终身免疫力，只有少数成为慢性患者，在组织中产生肉芽肿样反应患者，在组织中产生肉芽肿样反应l在在免疫低下患者免疫低下患者也常引起疾病，是艾滋病密切相关的疾病也常引起疾病，是艾滋
7、病密切相关的疾病l在在衰竭或免疫受损的患者衰竭或免疫受损的患者，所致的感染常为致命性，对抗，所致的感染常为致命性，对抗真菌药物治疗无反应，或治疗后复发而导致死亡真菌药物治疗无反应，或治疗后复发而导致死亡9真菌感染的药物治疗条件致病菌条件致病菌l由由低毒性低毒性和和适应性较差适应性较差的菌如烟曲霉等组成，大的菌如烟曲霉等组成，大多数致病菌是在土壤、空气中普遍存在的腐生菌多数致病菌是在土壤、空气中普遍存在的腐生菌l发生于发生于有潜在疾病有潜在疾病、或、或疾病治疗后引起衰竭疾病治疗后引起衰竭或或免免疫受损的个体疫受损的个体l在大多数病例，感染可引起明显病变在大多数病例，感染可引起明显病变l感染消退后
8、并不产生保护作用感染消退后并不产生保护作用l l念珠菌病、曲霉病、隐球菌病、接合菌病、镰刀念珠菌病、曲霉病、隐球菌病、接合菌病、镰刀念珠菌病、曲霉病、隐球菌病、接合菌病、镰刀念珠菌病、曲霉病、隐球菌病、接合菌病、镰刀菌病等菌病等菌病等菌病等10真菌感染的药物治疗易感因素易感因素l l广谱抗生素的应用广谱抗生素的应用广谱抗生素的应用广谱抗生素的应用l l免疫抑制药物的应用免疫抑制药物的应用免疫抑制药物的应用免疫抑制药物的应用l l器官移植器官移植器官移植器官移植l l导管技术导管技术导管技术导管技术l l静脉高营养静脉高营养静脉高营养静脉高营养l l重度烧伤重度烧伤重度烧伤重度烧伤l lAIDS
9、.AIDS.11真菌感染的药物治疗诊断方法诊断方法l l临床表现临床表现临床表现临床表现l l真菌镜检真菌镜检真菌镜检真菌镜检l l真菌培养真菌培养真菌培养真菌培养l lWoodsWoods灯灯灯灯检查检查检查检查l l组织病理学检查组织病理学检查组织病理学检查组织病理学检查l l血清学检查血清学检查血清学检查血清学检查l l分子生物学技术应用分子生物学技术应用分子生物学技术应用分子生物学技术应用等等等等12真菌感染的药物治疗抗真菌抗真菌药物物抗真菌抗生素抗真菌抗生素化学合成抗真菌化学合成抗真菌药物物13真菌感染的药物治疗抗真菌抗生素抗真菌抗生素多烯类多烯类l两性霉素两性霉素Bl制霉菌素制霉菌
10、素l匹马霉素匹马霉素l放线菌酮放线菌酮l曲曲古古霉霉素素、克克念念菌菌素素、汉霉素和萨拉霉素汉霉素和萨拉霉素 非多烯类非多烯类l灰黄霉素灰黄霉素l其它其它14真菌感染的药物治疗化学合成抗真菌药物化学合成抗真菌药物咪唑类咪唑类酮康唑酮康唑克霉唑克霉唑益康唑益康唑咪康唑咪康唑联苯苄唑联苯苄唑舍他康唑舍他康唑异康唑异康唑三唑类三唑类氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏力康唑伏力康唑泊沙康唑泊沙康唑雷夫康唑雷夫康唑丙丙烯烯胺胺类类萘替芬萘替芬特比萘芬特比萘芬布替萘芬布替萘芬硫脲类硫脲类托西拉酯托西拉酯硫双萘酯硫双萘酯利拉萘酯利拉萘酯棘棘 白白 菌菌素类素类卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净安安杜杜拉拉芬芬净净
11、吗啉类吗啉类阿莫罗芬阿莫罗芬其它其它氟胞嘧啶氟胞嘧啶15真菌感染的药物治疗作用机制作用机制麦角固醇麦角固醇麦角固醇麦角固醇多烯类多烯类多烯类多烯类如如 两性霉素两性霉素 B B唑类唑类唑类唑类如如 氟康唑氟康唑核苷类核苷类核苷类核苷类如如 5- 5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶角鲨烯角鲨烯角鲨烯角鲨烯羊毛甾醇羊毛甾醇羊毛甾醇羊毛甾醇K K+ +Mg Mg 2+2+丙烯胺丙烯胺丙烯胺丙烯胺如如如如 特比萘芬特比萘芬特比萘芬特比萘芬乙酰辅酶乙酰辅酶乙酰辅酶乙酰辅酶A A棘白菌素棘白菌素棘白菌素棘白菌素类类类类如如 卡泊芬净卡泊芬净尼可霉素尼可霉素尼可霉素尼可霉素核酸合成核酸合成核酸合成核酸合成葡聚糖合成葡聚糖
12、合成葡聚糖合成葡聚糖合成甲壳质合成甲壳质合成甲壳质合成甲壳质合成16真菌感染的药物治疗多烯类抗真菌抗生素多烯类抗真菌抗生素 两性霉素两性霉素B Bl具有广谱抗真菌活性，对念珠菌、隐球菌、曲霉、双具有广谱抗真菌活性，对念珠菌、隐球菌、曲霉、双相真菌等均有相真菌等均有较强的抑制作用较强的抑制作用,高浓度时有杀菌作用高浓度时有杀菌作用,目前仍是目前仍是治疗治疗多种多种系统真菌病的首选药物之一系统真菌病的首选药物之一。 l两性霉素两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小分子物质从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小分子物质(如
13、氨如氨基酸、甘氨酸等基酸、甘氨酸等)和电解质和电解质(特别是钾离子特别是钾离子)外渗，导致外渗，导致真菌生长停止或死亡真菌生长停止或死亡。17真菌感染的药物治疗两性霉素两性霉素B B药代动力学特点药代动力学特点l两两性性霉霉素素B口口服服吸吸收收不不良良且且不不稳稳定定（5%2000mg/d,2000mg/d,有神经毒性有神经毒性有神经毒性有神经毒性 31真菌感染的药物治疗 伊曲康唑伊曲康唑l广谱抗真菌活性，对于皮肤癣菌、大多数酵母菌、广谱抗真菌活性，对于皮肤癣菌、大多数酵母菌、双相真菌和其它霉菌均有不同程度的抗菌活性双相真菌和其它霉菌均有不同程度的抗菌活性l除用于深部真菌感染外，广泛用于浅部
14、真菌病的除用于深部真菌感染外，广泛用于浅部真菌病的内用治疗内用治疗l有口服胶囊、溶液和静脉注射液胶囊制剂口服吸有口服胶囊、溶液和静脉注射液胶囊制剂口服吸收不完全（约收不完全（约55%55%），与食物同时服用可以促进其），与食物同时服用可以促进其吸收吸收l血药浓度升高与剂量增加不成正比血药浓度升高与剂量增加不成正比l蛋白结合率高，大于蛋白结合率高，大于99%结合于血浆蛋白，仅有结合于血浆蛋白，仅有0.2%不结合不结合32真菌感染的药物治疗 伊曲康唑伊曲康唑口服液口服液l空腹服用，生物利用度最大。服药后至少空腹服用，生物利用度最大。服药后至少1 1小时内小时内不要进食不要进食l对口腔和对口腔和/
15、/或食道念珠菌病，应将口服液在口腔内或食道念珠菌病，应将口服液在口腔内含漱约含漱约2020秒后再吞咽，吞咽后不可用其它液体漱秒后再吞咽，吞咽后不可用其它液体漱口口l亲角质性，亲脂性，广泛分布于各个组织中亲角质性，亲脂性，广泛分布于各个组织中l在脑脊液和唾液中含少量或不含药物在脑脊液和唾液中含少量或不含药物l在表皮、甲中浓度较高，阴道上皮浓度也高在表皮、甲中浓度较高，阴道上皮浓度也高l通过肝脏代谢，代谢产物通过肝脏代谢，代谢产物50%从粪便排出，从粪便排出，35%从尿中排出从尿中排出 33真菌感染的药物治疗 伊曲康唑胶囊伊曲康唑胶囊l治疗浅部真菌病及皮下组织真菌病治疗浅部真菌病及皮下组织真菌病l
16、无生命危险的芽生菌病和组织胞浆菌病无生命危险的芽生菌病和组织胞浆菌病l也可替代两性霉素也可替代两性霉素B治疗侵袭性曲霉病治疗侵袭性曲霉病l维持治疗有助于组织胞浆菌病或隐球菌病维持治疗有助于组织胞浆菌病或隐球菌病复发复发l还可预防中性粒细胞减少患者发生曲霉和还可预防中性粒细胞减少患者发生曲霉和念珠菌感染念珠菌感染 34真菌感染的药物治疗伏力康唑伏力康唑l新型第二代三唑类抗真菌药物新型第二代三唑类抗真菌药物l对念珠菌、隐球菌、曲霉以及对氟康唑耐药的克对念珠菌、隐球菌、曲霉以及对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌等均有杀菌活性柔念珠菌和光滑念珠菌等均有杀菌活性l抗真菌活性较氟康唑强抗真菌活性较氟康唑
17、强1010500500倍倍l口服吸收迅速口服吸收迅速，推荐空腹服用，推荐空腹服用l生物利用度生物利用度9696l蛋白蛋白结合率合率5858l体内分布广，体内分布广，组织中中浓度度 血血浓度，在度，在脑组织中也中也可达有效可达有效浓度度，经肝脏代谢，经肝脏代谢 l用于严重系统性念珠菌病、侵袭性曲霉病，其他用于严重系统性念珠菌病、侵袭性曲霉病，其他真菌病，粒细胞减低发热患者经验治疗真菌病，粒细胞减低发热患者经验治疗35真菌感染的药物治疗伏力康唑（伏力康唑（2-122-12岁）用法岁）用法 静脉注射静脉注射 口服口服负荷剂量负荷剂量(开始开始24h)6mg/kg Q12h6mg/kg Q12h维持剂
18、量维持剂量(24h后后)4mg/kg 2/d4mg/kg 2/d36真菌感染的药物治疗伏力康唑（成人）用法伏力康唑（成人）用法 静脉注射静脉注射 口服口服体重体重40kg 体重体重40kg负荷剂量负荷剂量(开始开始24h)6mg/kg Q12h400mg Q12h 200mg Q12h维持剂量维持剂量(24h后后)4mg/kg 2/d200mg 2/d 100mg 2/d37真菌感染的药物治疗棘白菌素类棘白菌素类l属乙酰环六肽类，供注射用属乙酰环六肽类，供注射用l为真菌细胞壁的葡聚糖合成酶抑制剂为真菌细胞壁的葡聚糖合成酶抑制剂l哺乳类细胞无细胞壁，故对人体的毒性较哺乳类细胞无细胞壁，故对人体的
19、毒性较低低l对几种重要的条件致病真菌有抑制作用，对几种重要的条件致病真菌有抑制作用，如念珠菌属和曲霉属，但对隐球菌属和毛如念珠菌属和曲霉属，但对隐球菌属和毛孢子菌均无效孢子菌均无效(两者细胞壁合成少用葡聚糖两者细胞壁合成少用葡聚糖)38真菌感染的药物治疗卡泊芬卡泊芬净l对曲霉及念珠菌属均有抗菌作用对曲霉及念珠菌属均有抗菌作用l对氟康唑、两性霉素对氟康唑、两性霉素B B或氟胞嘧啶耐药念珠菌有作或氟胞嘧啶耐药念珠菌有作用用l以真菌细胞壁为靶位特异性抑制细胞壁以真菌细胞壁为靶位特异性抑制细胞壁-(1,3)葡葡聚糖聚糖的合成，破坏真菌细胞壁的完整性，使真菌的合成，破坏真菌细胞壁的完整性，使真菌细胞内渗
20、透压不稳定，最终导致真菌细胞溶解细胞内渗透压不稳定，最终导致真菌细胞溶解l由于哺乳动物不存在由于哺乳动物不存在-(1,3)葡聚糖，所以患者对葡聚糖，所以患者对卡泊芬净的耐受性教好卡泊芬净的耐受性教好l口服不吸收，静脉用药，蛋白结合率口服不吸收，静脉用药，蛋白结合率9797，在肝，在肝内代谢，尿中排出内代谢，尿中排出4141，粪便中，粪便中3434. .第一日第一日70mg,70mg,此后每日此后每日50mg50mg，静滴，静滴1h(1h(疗效不佳者仍可每疗效不佳者仍可每日日70mg)70mg)39真菌感染的药物治疗其他抗真菌药物其他抗真菌药物5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶l对念珠菌属、新生隐球菌和部分暗
21、色真菌有抗菌作用对念珠菌属、新生隐球菌和部分暗色真菌有抗菌作用l5-氟氟胞胞嘧嘧啶啶进进入入人人体体内内后后，能能选选择择性性地地进进入入真真菌菌细细胞胞内内，在在真真菌菌细细胞胞的的胞胞嘧嘧啶啶脱脱氨氨酶酶的的作作用用下下转转化化为为一一种种抗抗代代谢谢产产物物氟氟尿尿嘧嘧啶啶取取代代RNA中中的的尿尿嘧嘧啶啶，从从而而干干扰扰了了真真菌菌正正常常蛋白的合成。从而达到抗真菌的作用。蛋白的合成。从而达到抗真菌的作用。l口口服服吸吸收收快快速速且且接接近近完完全全，口口服服和和静静脉脉滴滴注注后后血血药药浓浓度度相相同同l分分布布广广泛泛，大大多多数数组组织织和和体体液液中中的的药药物物浓浓度度
22、高高于于同同一一时时刻刻血药浓度的血药浓度的50%，消除的主要途径是肾脏，消除的主要途径是肾脏40真菌感染的药物治疗5-氟胞嘧啶（续）氟胞嘧啶（续）l除治疗着色芽生菌病以外，除治疗着色芽生菌病以外，5-FC 极少单独极少单独用药，主要与两性霉素用药，主要与两性霉素B联合应用治疗隐球联合应用治疗隐球菌病和深部念珠菌病菌病和深部念珠菌病l5-FC 与氟康唑或伊曲康唑联合用药治疗艾与氟康唑或伊曲康唑联合用药治疗艾滋病患者急性隐球菌性脑膜炎滋病患者急性隐球菌性脑膜炎41真菌感染的药物治疗理想的抗真菌药物理想的抗真菌药物l抗菌谱足够覆盖可能的病原体抗菌谱足够覆盖可能的病原体l临床疗效确切的临床疗效确切的l安全性良好安全性良好l无显著的药物相互作用无显著的药物相互作用l给药方便给药方便l治疗费用低治疗费用低42真菌感染的药物治疗谢谢！43真菌感染的药物治疗
