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1、质量风险管理质量风险管理2011.8质量风险管理的现状质量风险管理的现状v风险风险管理理管理理论论越来越多地被越来越多地被应应用在各个行用在各个行业业，尤其在金融尤其在金融业业和保和保险业发险业发展得比展得比较较成熟成熟v目前，尽管制目前，尽管制药药行行业业也开始出也开始出现现运用运用风险风险管管理的例子，但理的例子，但实实施有非常有限。施有非常有限。风险风险管理相管理相对对滞后滞后质量风险管理应用范围质量风险管理应用范围应用于，但不用于，但不仅限于以下方面：限于以下方面：v确定和确定和评估估产品或流程的偏差或品或流程的偏差或产品投品投诉对质量和量和药政法政法规造成的潜在的影响，包括造成的潜在
2、的影响，包括对不同市不同市场的影响的影响v评估和确定内部的和外部的估和确定内部的和外部的质量量审计的范的范围v厂房厂房设施、建筑材料、通用工程及施、建筑材料、通用工程及预防性防性维护项目或目或计算机系算机系统的新建或改造的的新建或改造的评估估v确定确确定确认、验证活活动的范的范围和深度和深度v评估估质量体系，如材料、量体系，如材料、产品品发放、放、标签或批或批审核的效核的效果或果或变化。化。v其他方面的其他方面的应用用质量风险管理质量风险管理(QRM)定义：定义：v在整个产品生命周期在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。控制、沟通
3、和审核的系统过程。v与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程。用以维护产品质量的过程。危害危害定义：定义：对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。风险风险定义：定义：v风险是危害风险是危害发生的可能性发生的可能性及危害的及危害的严重性严重性的集合体。的集合体。可能性：危害的可能性可能性：危害的可能性/频率。频率。严重性：危害的后果的严重程度。严重性：危害的后果的严重程度。药品风险的来源药品风
4、险的来源v生物性：病毒、生物性：病毒、细细菌的菌的污污染等染等v化学性：物料生化学性：物料生产产、储储存、存、转转运运过过程中一些程中一些致敏物致敏物质质、有害金属方面的、有害金属方面的污污染，交叉染，交叉污污染染等等v物理性：主要包含物理性：主要包含杂质杂质、性状等方面不合格、性状等方面不合格v品品质质：主要指在：主要指在规规格、装量、格、装量、产产品品标标志等方志等方面因生面因生产过产过程中的差程中的差错错引起的不合格引起的不合格8药品生命周期中的风险管理药品生命周期中的风险管理研究研究临床前临床前临床临床上市上市质量质量ICHQ9安全安全有效有效生产和销售生产和销售GLPGCPGMPGS
5、P生命周期中止生命周期中止第四节第四节 质量风险管理质量风险管理v药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范所控制的目标就是基所控制的目标就是基于质量风险的控制，通过对过程风险分析这一工于质量风险的控制，通过对过程风险分析这一工具来具来“设计质量设计质量”，避免质量问题出现；，避免质量问题出现；v质量风险管理（质量风险管理（QRM）是通过掌握足够的知识、）是通过掌握足够的知识、事实、数据后，前瞻性地推断未来可能会发生的事实、数据后，前瞻性地推断未来可能会发生的事件，通过风险控制，避免危害发生；事件，通过风险控制，避免危害发生；v有效的质量风险管理可以对可能发生的失败有更有效的质量风险管理可以对可
6、能发生的失败有更好的计划和对策，便于对生产过程中有更多的了好的计划和对策，便于对生产过程中有更多的了解，可以有效的识别关键生产参数，帮助管理者解，可以有效的识别关键生产参数，帮助管理者进行战略决策。进行战略决策。第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。v新增条款新增条款v本条款重点介绍质量风险管理的概念和风险管理本条款重点介绍质量风险管理的概念和风险管理的过程，用于统一和理解风险管理的过程。的过程，用于统一和理解风险管理的过程。v风险是指危害发生的可能性及其严重程度的综合风险是指危害发生的可能性及其严重程度的综合体。体。v
7、质量风险管理是质量方针、程序及规范在评估、质量风险管理是质量方针、程序及规范在评估、控制、沟通和审核风险时的系统应用。控制、沟通和审核风险时的系统应用。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。v新增条款新增条款v质量风险管理的特点是很重要，识别、分析和评质量风险管理的特点是很重要，识别、分析和评价很困难且不精确，相对于获得精确的答案，全价很困难且不精确，相对于获得精确的答案，全面的考量，选用足够知识和判断力的人员进行有面的考量，选用足够知识和判断力的人员进行有效的管理主要风险更为重要。效的管理主要风险更为重要。v描述质量风险的评估目标与方法，对质量风险的描述质量风险的
8、评估目标与方法，对质量风险的评估应该基于科学性和经验，与保护使用者相关评估应该基于科学性和经验，与保护使用者相关联。联。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。v新增条款新增条款v风险管理的应用有三个层次的应用：风险管理的应用有三个层次的应用：第一层次：理念第一层次：理念第二层次：系统第二层次：系统第三层次：工具与方法第三层次：工具与方法v质量风险管理（质量风险管理（QRM）应用范围广，可以贯穿于）应用范围广，可以贯穿于质量和生产的各个方面，包含多种方法和适应性。质量和生产的各个方面，包含多种方法和适应性。v质量风险管理方法的应用，针对不同的风险
9、所用质量风险管理方法的应用，针对不同的风险所用的方法和文件可以有所不同。的方法和文件可以有所不同。v风险评估活动风险评估活动风险评估计划制定；风险评估计划制定；风险评估；风险评估；风险评估报告；风险评估报告；风险评估审核与批准。风险评估审核与批准。v质量风险管理可以应用于但不仅限于一下方面：质量风险管理可以应用于但不仅限于一下方面：确定和评估产品或流程的偏差或产品投诉对质量和药确定和评估产品或流程的偏差或产品投诉对质量和药政法规造成的潜在的影响，包括对不同市场的影响；政法规造成的潜在的影响，包括对不同市场的影响；评估和确定内部的和外部的质量审计的范围；评估和确定内部的和外部的质量审计的范围；厂
10、房设施、建筑材料、通用工程及预防性维护项目或厂房设施、建筑材料、通用工程及预防性维护项目或计算机系统的新建或改造的评估；计算机系统的新建或改造的评估；确定确认、验证活动的范围和深度；确定确认、验证活动的范围和深度；评估质量体系，如材料、产品发放、标签或批审核的评估质量体系，如材料、产品发放、标签或批审核的效果或变化；效果或变化；其他方面的应用。其他方面的应用。风险管理程序的主要内容：风险管理程序的主要内容：v风险管理的时机风险管理的时机v风险管理组织与责任风险管理组织与责任v风险管理流程风险管理流程v风险管理应用与工具风险管理应用与工具v风险管理文件管理。如风险管理计划、风险风险管理文件管理。
11、如风险管理计划、风险评估报告（编码、格式、保存方式）评估报告（编码、格式、保存方式）v基本概念基本概念v危害：对健康造成的损害，包括由产品质量危害：对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。题所导致的危害。v风险：危害发生的可能性及危害的严重性的风险：危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。集合体。可能性：危害的可能性可能性：危害的可能性/频率频率严重性：危害的后果的严重程度。严重性：危害的后果的严重程度。v风险风险风险风险= =可能性可能性可能性可能性 x x 严严重性重性重性重性R=PSR=PS可能性可能性严
12、重性严重性风险风险低低中中高高风险评级（风险评级（PSD）P 危害发危害发生的概率生的概率高高危害很可能发危害很可能发生生中中危害可能发生危害可能发生低低危害不太可能危害不太可能发生发生极极小小危害发生的可危害发生的可能性极小能性极小S 危害影响的严重危害影响的严重程度程度严严重重后果严重后果严重非常重大的非常重大的GMP违规违规可能对患者造成危可能对患者造成危害害中中等等后果严重程度中等后果严重程度中等严重严重GMP违规违规可能对患者造成不可能对患者造成不良影响良影响较较小小非严重后果非严重后果轻微轻微GMP违规违规对患者无不良影响对患者无不良影响D 可测性可测性 检检测控制等级测控制等级高
13、高通过控制很可能检测通过控制很可能检测出危害或其影响。出危害或其影响。中中通过控制可能检测出通过控制可能检测出危害或其影响。危害或其影响。低低通过控制不太可能检通过控制不太可能检测出危害或其影响。测出危害或其影响。无无无适当的检测控制手无适当的检测控制手段段风险优先级或优先量（风险优先级或优先量（RPR或或RPN）RPR或或RPN（风险优先级或量）（风险优先级或量）=工艺步骤的总体风险工艺步骤的总体风险-定量或数字系统定量或数字系统RPN=计算数值计算数值-定性系统定性系统RPR=综合的描述评价综合的描述评价风险类别风险类别等级等级/定定义义低低中中高高严重性严重性对于危害对于危害的影响低的影
14、响低对于危害对于危害的影响中的影响中等等对于危害对于危害的影响严的影响严重重发生的发生的可能性可能性很少发生很少发生零星发生零星发生经常发生经常发生可发现可发现性性明显的，明显的，容易的发容易的发现失败原现失败原因因在控制下在控制下有可能发有可能发现失败的现失败的原因原因几乎不容几乎不容易发现失易发现失败的原因败的原因测量范围测量范围1-10RPN严重性严重性x发生的可发生的可能性能性x可测性可测性100质质量量风风险险管管理理程程序序启启动质量量风险管理程序管理程序风险评估风险评估风险控制风险控制质量风险管理程序的输出质量风险管理程序的输出/结果结果风险回顾风险回顾风风险险管管理理工工具具风
15、险确认风险确认风险分析风险分析风险评价风险评价Evaluation风险降低风险降低风险接受风险接受风险事件风险事件不可接受不可接受通通沟沟险险风风风险评估风险评估风险确认风险确认风险分析风险分析风险评价风险评价比较估计的风险与已知的风险标比较估计的风险与已知的风险标准，以确定风险的级别。准，以确定风险的级别。用定量或定性的方法，描述用定量或定性的方法，描述危害的可能性和严重性，危害的可能性和严重性，预估已确认危害的风险预估已确认危害的风险系统的利用信系统的利用信息确认潜在的息确认潜在的危害来源危害来源风险评估风险评估在风险管理过程中，对用于支持在风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织
16、的系统过程风险决策的信息进行组织的系统过程什么环节或因素可能导致风险？什么环节或因素可能导致风险？风险有多大？风险有多大？后果是什么（严重性）？后果是什么（严重性）？可检测性可检测性用数据说话用数据说话使用统计方法使用统计方法R=PSD注意：相同事件引起的后果不同注意：相同事件引起的后果不同（时间的长短、不同人群）（时间的长短、不同人群）历史数据、理论分析、意见、风险涉众风险控制风险控制将风险降低到一个可以接受的水平，将风险降低到一个可以接受的水平， 包括对降低或接受风险作出决策包括对降低或接受风险作出决策质量风险是否在可接受水平之上？质量风险是否在可接受水平之上？可采取什么措施来降低或消除质
17、量风险？可采取什么措施来降低或消除质量风险？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？ 不是不恰当地解释数据和信息不是不恰当地解释数据和信息 不是隐匿风险不是隐匿风险 法定及内部的义务法定及内部的义务 现有的科学知识和水平现有的科学知识和水平需要高层或官方的支持需要高层或官方的支持需要涉众的认可需要涉众的认可基于具体的案例基于具体的案例风险控制风险控制风险降低风险降低风险接受风险接受为降低危害发生为降低危害发生的可能性和严重性的可能性和严重性所采取的措施所采取的
18、措施接受风险的决定接受风险的决定是是/否否风险控制：执行风险风险控制：执行风险管理决定的措施管理决定的措施风险沟通风险沟通适当地交换或分享信息适当地交换或分享信息一些时候是正式的一些时候是正式的一些时候是非正式的一些时候是非正式的改善思维与沟通方式改善思维与沟通方式增加透明度增加透明度定向地在决策者与其他人分享风险与风险管理信息定向地在决策者与其他人分享风险与风险管理信息在质量风险管理过程的任何阶段进行沟通在质量风险管理过程的任何阶段进行沟通恰当的沟通，并记录质量风险管理过程的输出恰当的沟通，并记录质量风险管理过程的输出/结果结果沟通不需要在每一个或单个的接受风险时进行沟通不需要在每一个或单个
19、的接受风险时进行使用现存的渠道，具体表现在法规、指南与使用现存的渠道，具体表现在法规、指南与SOP上上风风险险沟沟通通质质量量风风险险管管理理程程序序决策者与其他相关方在风险和风险决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。风险管理程序的任意阶段进行交流。风险回顾风险回顾利用计划的与非计划的事件利用计划的与非计划的事件贯彻一个机制来审核或监控事件贯彻一个机制来审核或监控事件如果可能重新考虑接受风险的决定如果可能重新考虑接受风险的决定风险回顾风险回顾风险事件风险事件回顾并监控回顾并监控风险管理程序的输出风险管理程序
20、的输出/结果。结果。总结关于风险的新的认知及经验总结关于风险的新的认知及经验。对产品过程控制对产品过程控制及变更控制等的及变更控制等的审核审核对偏差等调查得对偏差等调查得出的根本原因；出的根本原因；召回等召回等计划内计划内计划外计划外质量风险管理的工具质量风险管理的工具v是否选用工具取决于所研究系统与风险复杂是否选用工具取决于所研究系统与风险复杂性性v没有一个工具是万能的没有一个工具是万能的v必须根据目的选用相应工具必须根据目的选用相应工具风险的不同类型风险的不同类型系统风险（设施与人）系统风险（设施与人）-界面、操作风险、环境、设备、界面、操作风险、环境、设备、IT、设计因素、设计因素体系风
21、险（组织）体系风险（组织）-质量体系、控制、测量、药政符合性质量体系、控制、测量、药政符合性过程风险过程风险-工艺操作、质量参数工艺操作、质量参数产品风险（安全性与有效性）产品风险（安全性与有效性）-质量属性、根据规格标准测量的数据质量属性、根据规格标准测量的数据风险管理工具v基本的简化风险管理方法基本的简化风险管理方法一些简单的方法常被用于建立风险管理结构，通过组织数据来促进分析和决一些简单的方法常被用于建立风险管理结构，通过组织数据来促进分析和决策策常用的方法有：流程图、检查表、过程结构和分布图、因果分析图（石川图常用的方法有：流程图、检查表、过程结构和分布图、因果分析图（石川图或鱼刺图）
22、或鱼刺图）v非正式的风险管理方法非正式的风险管理方法即一些经验化的方法，基于对各种现象、趋势和其他信息的总结对风险进行即一些经验化的方法，基于对各种现象、趋势和其他信息的总结对风险进行评估和管理。评估和管理。如对投诉、质量缺陷、偏差和资源分配等提供支持信息如对投诉、质量缺陷、偏差和资源分配等提供支持信息v基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、过程映射、因果图、鱼骨图）基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、过程映射、因果图、鱼骨图）v故障模式与影响分析（故障模式与影响分析（FMEA）v故障模式、影响及严重性分析（故障模式、影响及严重性分析（FMECA）v故障树分析（故障树分析（FIA）v危害
23、分析及关键控制点（危害分析及关键控制点（HACCP）v危害可操作性分析（危害可操作性分析（HAZOP）v初步危害分析（初步危害分析（PHA）v风险分级和过滤风险分级和过滤v其他统计支持工具其他统计支持工具v风险管理工具在各领域的应用（一）风险管理工具在各领域的应用（一）应用领应用领域域风险管理目标风险管理目标推荐工具推荐工具文件和文件和记录管记录管理理用于识别文件和记录的重要性，并建立保存政策，用于识别文件和记录的重要性，并建立保存政策，以便符合所有的使用要求，以及业务持续性计划以便符合所有的使用要求，以及业务持续性计划优先级优先级内审内审用于确定具体区域或体系的内审频率。对高风险会用于确定具
24、体区域或体系的内审频率。对高风险会比低风险区域要求更多的内审。同时可运用比低风险区域要求更多的内审。同时可运用QRM对对内审发现项进行分级，并进行趋势分析，以确定体内审发现项进行分级，并进行趋势分析，以确定体系中的问题以及可采取更有力的纠正措施。这种趋系中的问题以及可采取更有力的纠正措施。这种趋势分析可作为内审计划中重点审计区域的来源。势分析可作为内审计划中重点审计区域的来源。帕累托图、控帕累托图、控制图、相关分制图、相关分级级/风险指数风险指数变更管变更管理理用于变更分级以及变更影响的分析评估。应主要考用于变更分级以及变更影响的分析评估。应主要考虑对患者对法律或法规影响的关键性评估虑对患者对
25、法律或法规影响的关键性评估优先矩阵、关优先矩阵、关键性分析、决键性分析、决策树策树管理审管理审评评一个有效的管理审评系统应强调趋势回顾中的关键一个有效的管理审评系统应强调趋势回顾中的关键问题。对潜在风险的评估应确保适当的纠正预防措问题。对潜在风险的评估应确保适当的纠正预防措施可以优先执行并回顾。管理评审的目的是识别并施可以优先执行并回顾。管理评审的目的是识别并优先这些重要的关键风险，并取得管理委员会的关优先这些重要的关键风险，并取得管理委员会的关注，应对此类主题进行回顾，包括：任何可以影响注，应对此类主题进行回顾，包括：任何可以影响病人安全，产品有效性或产品市场供应的风险评估病人安全，产品有效
26、性或产品市场供应的风险评估的结果，以及投诉健康安全评估的结果，的结果，以及投诉健康安全评估的结果，管理行动计划、管理行动计划、控制图控制图物料和物料和产品的产品的释放释放基于风险管理实施物料的免检或产品的参数释放。基于风险管理实施物料的免检或产品的参数释放。必须确定物料必须确定物料/产品的关键属性。过程必须受控。关产品的关键属性。过程必须受控。关键质量元素必须识别和验证。键质量元素必须识别和验证。关键性分析、关键性分析、控制图、失效控制图、失效模式和影响分模式和影响分析、趋势图、析、趋势图、过程能力分析过程能力分析风险管理工具在各领域的应用（二）风险管理工具在各领域的应用（二）应用领应用领域域
27、风险管理目标风险管理目标推荐工具推荐工具人员组人员组织、培织、培训及资训及资质质进行关键性评估，确定培训计划。一旦关键步骤已进行关键性评估，确定培训计划。一旦关键步骤已确定，应比非关键步骤集中更广泛的培训和管理资确定，应比非关键步骤集中更广泛的培训和管理资源源失效模式和影响失效模式和影响分析、关键性分分析、关键性分析、趋势图析、趋势图产品召产品召回回通过健康危害评估识别出潜在风险以及预测召回类通过健康危害评估识别出潜在风险以及预测召回类型。型。健康危害评估健康危害评估法规事法规事务过程务过程在开始任何提议的变更，交流及客户的反馈应进行在开始任何提议的变更，交流及客户的反馈应进行适当的影响评估。
28、变更评估应考虑可能影响安全性、适当的影响评估。变更评估应考虑可能影响安全性、有效性、均一性的潜在风险。有效性、均一性的潜在风险。失效模式和影响失效模式和影响分析、相关分级分析、相关分级/风险指数风险指数验证管验证管理理通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这些定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这些“关键的关键的”步骤或操作。且通过进一步分析识别关键步骤或操作。且通过进一步分析识别关键参数。此外，新的或变更的产品参数。此外，新的或变更的产品/工艺验证评估可工艺验证评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估
29、、降低和以启动变更控制需求，以确保考虑、评估、降低和记录风险。记录风险。关键性分析、失关键性分析、失效模式和影响分效模式和影响分析、工艺流程图析、工艺流程图工艺设工艺设备的清备的清洗洗通过清洗流程的风险分析确定哪些产品以及哪些设通过清洗流程的风险分析确定哪些产品以及哪些设备是难以清洗的，应更关注难清洗的设备或产品。备是难以清洗的，应更关注难清洗的设备或产品。一旦证明清洗过程有效，则可以实施免检。一旦证明清洗过程有效，则可以实施免检。关键性分析、失关键性分析、失效模式和影响分效模式和影响分析、工艺流程图析、工艺流程图清洁验清洁验证证通过清洗流程的风险分析识别出难清洗的设备以及通过清洗流程的风险分
30、析识别出难清洗的设备以及难清洗的特殊产品。验证时要重点关注高风险区域。难清洗的特殊产品。验证时要重点关注高风险区域。清洁验证的范围会选择最难清洗产品，以及基于风清洁验证的范围会选择最难清洗产品，以及基于风险的限度安全性因素。险的限度安全性因素。关键性分析、失关键性分析、失效模式和影响分效模式和影响分析、工艺流程图析、工艺流程图风险管理工具在各领域的应用（三）风险管理工具在各领域的应用（三）应用领应用领域域风险管理目标风险管理目标推荐工具推荐工具产品制产品制造造通过过程工艺分析，确定哪个过程的步骤和具体的通过过程工艺分析，确定哪个过程的步骤和具体的操作是决定产品关键质量属性。这些步骤或操作都操作
31、是决定产品关键质量属性。这些步骤或操作都将是将是“关键的关键的”。然后应对这些关键步骤，包括所。然后应对这些关键步骤，包括所有元素以及人机界面进行风险分析并识别出高风险有元素以及人机界面进行风险分析并识别出高风险区域以降低风险。区域以降低风险。关键性分析、失关键性分析、失效模式和影响分效模式和影响分析、趋势图析、趋势图工艺验工艺验证证通过工艺关键分析，识别验证过程中需注意的高风通过工艺关键分析，识别验证过程中需注意的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性的关键质量属性相关联的。效性的关键质量属性相关联的。过程失效模式和过程失效模式和影响
32、分析、过程影响分析、过程流程图、过程关流程图、过程关键性分析键性分析工艺设工艺设备校验备校验基于关键性分析建立适当的校准频次。控制关键参基于关键性分析建立适当的校准频次。控制关键参数的工艺设备应比非关键设备校准频次更高。校准数的工艺设备应比非关键设备校准频次更高。校准频次还应该考虑器件的关键性及性能。频次还应该考虑器件的关键性及性能。关键性分析、决关键性分析、决策树、趋势图及策树、趋势图及控制图控制图计算机计算机系统验系统验证证用来确定验证的范围，比如：关键性能参数的确定，用来确定验证的范围，比如：关键性能参数的确定，需要与设计的选择，编码的审查，测试的深度及测需要与设计的选择，编码的审查，测
33、试的深度及测试方法，以及电子记录及签名的可靠性。试方法，以及电子记录及签名的可靠性。决策树、过程失决策树、过程失效模式和影响分效模式和影响分析析生产和生产和仓储环仓储环境控制境控制确保适当的环境控制可以保护操作者及产品。这应确保适当的环境控制可以保护操作者及产品。这应考虑到钞票的最终使用（如口服、局部、无菌等等）考虑到钞票的最终使用（如口服、局部、无菌等等），微生物限度、物料毒性。制造环境应进行评估并，微生物限度、物料毒性。制造环境应进行评估并确定封闭与开放的程度，然后通过适当的环境条件确定封闭与开放的程度，然后通过适当的环境条件以及防护服来保护产品及操作者。例如：使用隔离以及防护服来保护产品
34、及操作者。例如：使用隔离或屏障进行必须洁净区域的控制，而非采取使整个或屏障进行必须洁净区域的控制，而非采取使整个区域洁净的方法。区域洁净的方法。过程关键性分析、过程关键性分析、过程失效模式和过程失效模式和影响分析影响分析风险管理工具在各领域的应用（四）风险管理工具在各领域的应用（四）应用领域应用领域风险管理目标风险管理目标推荐工具推荐工具设施、设设施、设备和公用备和公用系统的维系统的维护护基于关键性分析及每个设施、设备和公用系统相基于关键性分析及每个设施、设备和公用系统相关的关键性分析进行关的关键性分析进行QRM的应用。基于关键性的应用。基于关键性及性能确定适当的维护频率。及性能确定适当的维护
35、频率。关键性分析、决关键性分析、决策树、相关分级策树、相关分级/风险因子、可靠风险因子、可靠性分析性分析设施、设设施、设备和公用备和公用系统的确系统的确认认有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范围有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范围与程度。与程度。危害性分析、决危害性分析、决策树、失效模式策树、失效模式和影响分析和影响分析产品销售产品销售在销售网络中通过风险分析，识别并注意高风险在销售网络中通过风险分析，识别并注意高风险区域，降低风险。尤其对于冷链产品的管理。区域，降低风险。尤其对于冷链产品的管理。过程失效模式和过程失效模式和影响分析影响分析物料控制物料控制通过风险分析识别出要求特殊储
36、存条件或其他类通过风险分析识别出要求特殊储存条件或其他类似风险降低的物料。另外，新的或变更的产品过似风险降低的物料。另外，新的或变更的产品过程的风险分析应纳入变更控制系统，以确保考虑、程的风险分析应纳入变更控制系统，以确保考虑、评估、降低和风险记录。评估、降低和风险记录。过程失效模式和过程失效模式和影响分析、过程影响分析、过程关键性分析关键性分析供应商管供应商管理理应用于确定供应商等级，以及评估供应商质量分应用于确定供应商等级，以及评估供应商质量分数，基于风险分析评估进行质量审计周期的矩阵数，基于风险分析评估进行质量审计周期的矩阵确定，对于提供产品服务的关键供应商会进行更确定，对于提供产品服务
37、的关键供应商会进行更高频率的审计。另外，可应用于定义审计发现项高频率的审计。另外，可应用于定义审计发现项的严重程度。对发现项的趋势分析可决定是否存的严重程度。对发现项的趋势分析可决定是否存在体系问题和应采取的更有利的纠正预防措施。在体系问题和应采取的更有利的纠正预防措施。帕累托图、决策帕累托图、决策矩阵、相关分级矩阵、相关分级/风险因子风险因子物料包装物料包装和标签控和标签控制制通过风险分析识别出高风险领域，且通过风险降通过风险分析识别出高风险领域，且通过风险降低或采取其他控制措施防止失效。低或采取其他控制措施防止失效。过程失效模式和过程失效模式和影响分析、过程影响分析、过程关键性分析关键性分
38、析风险管理工具在各领域的应用（五）风险管理工具在各领域的应用（五）应用领域应用领域风险管理目标风险管理目标推荐工具推荐工具印字包材印字包材管理管理基于质量风险管理，对印字包材内容的起草、审基于质量风险管理，对印字包材内容的起草、审核以及审批，和供应链中涉及的所有步骤进行流核以及审批，和供应链中涉及的所有步骤进行流程化管理。须特别注意对主文件，来料控制以及程化管理。须特别注意对主文件，来料控制以及变更控制的审核与批准。变更控制的审核与批准。过程失效模式和影过程失效模式和影响分析、过程关键响分析、过程关键性分析性分析物料包装物料包装和标签下和标签下发发通过风险分析识别出高风险领域，风险降低和避通过
39、风险分析识别出高风险领域，风险降低和避免混淆。免混淆。过程失效模式和影过程失效模式和影响分析、过程关键响分析、过程关键性分析性分析稳定性管稳定性管理理基于质量风险管理，稳定性计划中取样频率常依基于质量风险管理，稳定性计划中取样频率常依据矩阵简化取样方案，括号法以及统计方法进行据矩阵简化取样方案，括号法以及统计方法进行方案设计。当稳定性观察发现产品不能满足预设方案设计。当稳定性观察发现产品不能满足预设的标准时，则须进行健康危害评估以确定对病人的标准时，则须进行健康危害评估以确定对病人潜在的风险。这类型的风险应该立即上报给相关潜在的风险。这类型的风险应该立即上报给相关管理层。管理层。回归分析、假设
40、检回归分析、假设检验、趋势图验、趋势图仪器的确仪器的确认与校验认与校验基于仪器的关键性及性能，确定适当的校准频率。基于仪器的关键性及性能，确定适当的校准频率。仪器确认过程中仪器确认过程中QRM有助于检验过程中基于使有助于检验过程中基于使用的关键性来确定确认的范围和程度。用的关键性来确定确认的范围和程度。决策树、趋势图、决策树、趋势图、控制图、风险评估、控制图、风险评估、失效模式和影响分失效模式和影响分析析样品控制样品控制通过风险分析识别高风险区域，并降低风险。通过风险分析识别高风险区域，并降低风险。失效模式和影响分失效模式和影响分析析标准管理标准管理基于使用物料的关键性，关键物料的标准通常应基
41、于使用物料的关键性，关键物料的标准通常应比非关键性物料更详细。比非关键性物料更详细。过程失效模式和影过程失效模式和影响分析、关键性分响分析、关键性分析析风险管理在规范中的应用风险管理在规范中的应用v第一百三十八条企业应当确定需要进行的第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。程度应当经过风险评估来确定。l基本的风险管理促进方法（流程图、基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、检查表、过程映射、因果图、过程映射、因果图、鱼骨
42、图）鱼骨图）l故障模式与影响分析故障模式与影响分析(FMEA)l故障模式、影响及严重性分析故障模式、影响及严重性分析(FMECA)l故障树分析故障树分析(FTA)l危害分析及关键控制点危害分析及关键控制点(HACCP)l危害可操作性分析危害可操作性分析(HAZOP)l初步危害分析初步危害分析(PHA)l风险分级和过滤风险分级和过滤l其他统计支持工具其他统计支持工具风险管理工具风险管理工具风风险险管管理理工工具具35质量风险管理工具：流程图质量风险管理工具：流程图v用图表现一个过程用图表现一个过程v在选择步骤断开在选择步骤断开流程图流程图活动活动开始开始判断判断结果结果活动活动活动活动NoYes
43、36质量风险管理工具：检查表质量风险管理工具：检查表v呈现有效信息、呈现有效信息、清晰的格式清晰的格式v可能完成一个可能完成一个简单的列表简单的列表检查表检查表 失控工艺调查失控工艺调查 常见问题常见问题是是 否否 是否使用了不同测量精度的仪器或方法？是否使用了不同测量精度的仪器或方法？是是 否否 是否不同的方法由不同人使用？是否不同的方法由不同人使用？是是 否否 是否环境影响了工艺？例如温度、湿度是否环境影响了工艺？例如温度、湿度是是 否否 是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损是是 否否 是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？是否在此时对工艺涉及到
44、没有经过培训的人员？是是 否否 工艺输入是否有变更？工艺输入是否有变更？是是 否否 是否人员疲劳影响工艺？是否人员疲劳影响工艺？37质量风险管理工具：过程图质量风险管理工具：过程图配料配料终混终混沸螣沸螣床干燥器床干燥器包衣包衣压片压片包装包装整粒整粒混合混合过筛过筛过筛过筛Air空气空气Scale38v片剂硬度因果片剂硬度因果关系图关系图 Alastair Coupe, Pfizer Inc.片子片子硬度硬度干燥干燥磨粉磨粉制粒制粒起始起始物料物料压片压片包衣包衣设施设施因素因素操作者r温度/湿度重新压片 主压片进料速度压片速度 冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度 雾化压力重新干燥温度磨粉
45、时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析分析方法 取样其它料斗e质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）定性风险优先等级定性风险优先等级风险类别风险类别等级等级/定义定义低低中中高高严重性严重性对于危害的影对于危害的影响低响低对于危害的影对于危害的影响中等响中等对于危害的影对于危害的影响严重响严重发生的可能性发生的可能性很少发生很少发生零星发生零星发生经常发生经常发
46、生可发现性可发现性明显的，容易明显的，容易的发现失败原的发现失败原因因在控制下有可在控制下有可能发现失败的能发现失败的原因原因几乎不容易发几乎不容易发现失败的原因现失败的原因定量分级定量分级RPN风险优先数量等级判定风险优先数量等级判定危害危害:无法确保无菌操作无法确保无菌操作用数值范围表示高，中，低等级的风险用数值范围表示高，中，低等级的风险测量范围测量范围1-10RPN严重性严重性x发生的可能性发生的可能性x可测性可测性0-1000RPN范围范围RPN:风险优先数量等级判定风险优先数量等级判定vRPN:计算这条分装线的每个操作计算这条分装线的每个操作v危害危害:可能无法确保无菌操作可能无法
47、确保无菌操作测量范围测量范围1-10RPN严重性严重性x发生的可能性发生的可能性x可测性可测性100RPN范围范围v危害性危害性:最高最高10分分=事件导致无法确保无菌操作因此其结果有事件导致无法确保无菌操作因此其结果有可能有对病人造成直接严重的影响可能有对病人造成直接严重的影响v发生的可能性发生的可能性:在在A级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞-频繁频繁=每小时大于每小时大于1次次8-10-较小的频率较小的频率=每小时少于每小时少于1次次4-7-不频繁不频繁=每班少于一次每班少于一次1-3v可发现性可发现性:对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降对于微粒物质
48、进行频繁检测将有利于提高可测性并降低风险低风险-对关键区域进行歇的人工检测对关键区域进行歇的人工检测8-10-对关键区域间歇的使用探头自动检测对关键区域间歇的使用探头自动检测4-7-对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测1-3RPN:风险优先数量等级判定风险优先数量等级判定风险评估风险评估v确定问题确定问题:准备一个简单的工艺描述和工艺流程图，准备一个简单的工艺描述和工艺流程图，时常更新任何时候进行评估时所得的数据时常更新任何时候进行评估时所得的数据v风险鉴定风险鉴定:对于每个操作单元各组确定有可能造成非对于每个操作单元各组确定有可能造成非无菌操作或环
49、境的潜在原因，操作失败的严重等级始无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始终为高。终为高。v风险分析风险分析:严重性严重性,发生的（可能性）和可测性分配发生的（可能性）和可测性分配不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行风险评价风险评价(SEV,OCC,DEV每栏分别用绿色，黄色和每栏分别用绿色，黄色和红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然)l三个风险等级用于评价判定总体三个风险等级用于评价判定总体RPR,并输入并输入RPR一栏中，一栏中，并决定是否接受风险并决定是否接受风险(不包含降低不包含降低风险风
50、险)填写在填写在riskaccepted一栏中一栏中可发现性可发现性低低(发现失败的机发现失败的机率高率高)中中高高(不太有可能的不太有可能的失败会发现失败会发现)发生的可能性发生的可能性高高中中高高高高中中中中高高高高低低低低中中中中风险评估模型基于风险评估模型基于. . Ref工艺工艺步骤步骤/操作操作单元单元危害危害SEV原因原因/程序程序失败失败OCC现行的现行的控制控制DETRPR风险风险认可认可建议采取的建议采取的行动行动采取措采取措施后的施后的等级等级SEVOCCDETRPR1.危害性危害性2.发生的可能性发生的可能性3.可发现性可发现性4.风险优先等级风险优先等级危害分析和关键
51、控制点（危害分析和关键控制点（HACCPHACCP）vHACCP是是ICHQ9中推荐的一个系中推荐的一个系统统的保的保证证产产品品质质量可靠性和安全性的主量可靠性和安全性的主动预动预防性方法防性方法系统的定义系统的定义:一组功能相关的元素相互影响，互相关联，相互依赖一组功能相关的元素相互影响，互相关联，相互依赖所形成的一个复杂整体。所形成的一个复杂整体。功能例：无菌分装的一些相关系统和风险分级例：无菌分装的一些相关系统和风险分级无菌分装无菌分装洁净室消毒洁净室消毒QC培训培训HVAC趋势分析趋势分析EMPWFI验证验证HHHHHHHLX确定子系统确定子系统系统举例系统举例:洁净室的消毒洁净室的
52、消毒消毒剂的验证和挑战试验消毒剂的验证和挑战试验消毒剂的相容性消毒剂的相容性轮换使用消毒剂轮换使用消毒剂消毒剂配制的消毒剂配制的SOPs消毒剂高压灭菌消毒剂高压灭菌消毒剂使用频率消毒剂使用频率消毒剂的记录消毒剂的记录消毒程序的培训消毒程序的培训消毒剂供应商的评估消毒剂供应商的评估监测环境监测监测环境监测例：确定无菌分装的子系统例：确定无菌分装的子系统子系统子系统系统系统DisinfectantValidationX无菌无菌分装分装QC培训培训HVAC趋势分析趋势分析EMPWFIHHHHHHHL洁净室消毒洁净室消毒验证验证子系统子系统风险等级高，中，低风险等级高，中，低(H,M,L)首要检查目标
53、首要检查目标消毒剂的验证和挑战试验消毒剂的验证和挑战试验H消毒剂的相容性消毒剂的相容性M轮换使用消毒剂轮换使用消毒剂H消毒剂配制的消毒剂配制的SOPsM消毒剂高压灭菌消毒剂高压灭菌L消毒剂使用频率消毒剂使用频率M消毒剂的记录消毒剂的记录M消毒程序的培训消毒程序的培训M消毒剂供应商的评估消毒剂供应商的评估M监测环境监测监测环境监测H举例举例:洁净级别房间的消毒洁净级别房间的消毒子系统风险等级评定子系统风险等级评定例：无菌分装系统例：无菌分装系统系统和评级系统和评级系统和风险评级系统和风险评级消毒剂验证消毒剂验证X无菌分装QC培训培训HVAC趋势分析趋势分析EMPWFIHHHHHHHL洁净室消毒洁
54、净室消毒验证验证H应用质量风险管理的理念进行检查准备应用质量风险管理的理念进行检查准备风险风险PS-DAseptic filling processHVAC分装分装工艺工艺WFIQCQA系统系统子系统子系统元素元素l高高中中低低l高高中中低低l高高中中低低l高高中中低低l高高中中低低无无菌菌分分装装系系统统对子系统的元素进行分级对子系统的元素进行分级消毒剂验证消毒剂验证&挑战性试验挑战性试验元素元素风险分级风险分级(高高H,中中M,低低L)检查计划检查计划中的中的检查重点检查重点确定可能污染洁净室的菌群确定可能污染洁净室的菌群M两种消毒剂的挑战性试验（轮换）两种消毒剂的挑战性试验（轮换）HSO
55、Ps/BPR体现了真实的操作过程体现了真实的操作过程MSOPs/BPR体现了验证的程序体现了验证的程序MEMP和趋势分析和趋势分析H消毒剂残留的年度评估消毒剂残留的年度评估L例：用天平称量化学试剂例：用天平称量化学试剂校验及有效期校验及有效期验证（确认）及有效期验证（确认）及有效期使用前的确认使用前的确认用标准砝码确认砝码用标准砝码确认砝码合格合格天平使用记录天平使用记录操作人员怎样使用天平的培训记录操作人员怎样使用天平的培训记录确认天平的称量范围和称重重量确认天平的称量范围和称重重量天平使用操作和维护保养的天平使用操作和维护保养的SOP例：子系统的元素例：子系统的元素子子系系统统的的元元素素
56、例：其他系统例：其他系统/ /子系统风险等级评定子系统风险等级评定子系统子系统风险等级高，风险等级高，中，低中，低(H,M,L)首要检查首要检查目标目标校验及有效期校验及有效期H验证（确认）及有效期验证（确认）及有效期H使用前的确认和用标准砝码确认砝码使用前的确认和用标准砝码确认砝码合格合格H天平使用记录天平使用记录M操作人员怎样使用天平的培训记操作人员怎样使用天平的培训记录录M确认天平的称量范围和称重重量确认天平的称量范围和称重重量M天平使用，称重和维护保养的天平使用，称重和维护保养的SOPH示例示例v质质量量风险风险管理制度管理制度v质质量量风险评风险评估估-工工艺艺关关键键性性评评估（前瞻性）估（前瞻性）v质质量量风险评风险评估估-工工艺艺关关键键性性评评估（回估（回顾顾性）性）v风险风险管理管理报报告告演讲完毕，谢谢观看！
