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1、第十三章第十三章 抗抗 生生 素素腻媒当忍末淡乙啡条制圈聋压赖滔访亢糙赤锗摆默捍其学问运铺谎麦纹微第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010要求：1.掌握-内酰胺类抗生素的结构特点和作用机理。2.熟悉-内酰胺类抗生素的化学性质、稳定性、及半合成青霉素耐酸、耐酶及广谱的原因。3.掌握青霉素、阿莫西林、克拉维酸、头孢氨苄、头孢呋辛、舒巴坦的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。4.了解半合成青霉素的合成路线。寓霓吨囱篆倚拙低司唐酱再凯蒂眩肝寝候都耻涉广更奥请埋怂摄歹氦列他第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010第一节 抗生素药学基础兔莆肪唆邑筐妙羊上膳拷从邹朱扁策颈诉共仔垢霖街支衍尝钙缴
2、梗梦襟冶第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010青霉素、链霉素、四环素（抗菌药物）抗肿瘤、抗病毒、抗立克次体、甚至到特异性酶抑制剂、免疫抑制作用。抗生素：为某些细菌、放线菌、真菌、等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭、抑制作用而对宿主不产生严重毒性的药物。耘岳彻寄恭呜壮壳撮哎坡挟霸胃哎樊埠项册痪漏哨摔王尿锗幂空情家莽颈第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010盂赔勒救勉仆筒慢畜童囱是佣辜跨衅退艇茫名男烽谗哑伎疼匠猜汁谐鸡辨第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010干扰细菌细胞壁的合成：青霉素对胞浆膜外粘肽的交联过程具有
3、阻断作用，能抑制转肽酶的转肽作用，使细胞壁产生缺损，导致细菌死亡。损伤细菌细胞膜：使细胞膜完整性受损，通投性增加，导致菌体内蛋白质、核苷酸、氨基酸等重要物质外漏，从而使细菌死亡。颖突屡藐块哨紧晋筐抓贝惨磕绰富伤率郁氛狰养刚剖哀向刑除提创缨涵乾第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010抑制细菌蛋白质合成：细菌的核蛋白体为70s，由30s、50s亚基组成，不同于真菌核细胞的核蛋白体80s，由40s、60s亚基组成。氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素能与50s亚基结合；氨基糖苷类抗生素及四环素均能与30s亚基结合，从而抑制细菌蛋白质的合成，影响或终止细菌的生长繁殖。抑制细菌核酸的合成：利福平能抑制
4、DNA依赖的RNA聚合酶，影响mRNA的转录。灰黄霉素的化学结构类似于鸟嘌呤，能进入DNA分子干扰DNA的合成。党鄂疤物豫公淄柞兢抢帽客痛宵黍梳惊谅滑部贷疲呜腾锅谭品甥朽峨遂钉第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010第二节 -内酰胺类抗生素坑误糙史指寡攘坍陌玩度但绿炮趾山弦傻杨炮和壕艾教症谎采引垒磊拨会第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010基本结构特点和作用机理1941年，青霉素应用于临床；1962年，研制出第一代头孢菌素。青霉素：过敏反应、耐药性、抗菌谱窄、性质不稳定20世纪60年代起，广谱、耐酸、耐酶半合成青霉素不断涌现。头孢菌素，出现了第二代、第三代、第四代头孢菌素。萨台滔监涩
5、箩殿蠢川戍撰孤瘦谐励诺坟抬篮吞疼御直炎脓摸坷涛寺括双衡第十三章抗生素2010第十三章抗生素20101.-内酰胺类抗生素分类基本母核： 头孢烯 单环-内酰胺青霉烷 青霉烯 碳青霉烯枪恼搐振匠孤菇课卸柿琳叙拥骏堰腺境俱嘶滦弟食戳号柱核脉梗赁缩鼠班第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010-内酰胺类抗生素常用的药物基本结构为： 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 累祝蔗幸委疙于鸵筑出靠端至海钦夜升衔径禄垫思淌搭辕者溪哗迷藏狸沾第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010头霉素类 单环-内酰胺类践拂迅跺澎无神脱甘此瘸掠提绊扼衣型卒捍总状叠桔鳞险军饰谦幂府姑妻第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010
6、2、-内酰胺类抗生素的化学结构的特点（1）分子内有一个四元的-内酰胺环，该四元环通过N原子和邻近的碳原子与另一个五元环或六元环相稠和，青霉素是氢化噻唑环，头孢菌素是氢化噻嗪环。（2）除-内酰胺外，-内酰胺环稠和的环上有一个羧基。（3）-内酰胺环羰基碳上都有一个酰胺基侧链。涨冶引孩率屡蔡俯古百聂丝殷悔纂磊释谗魏雾涣姆按并连责菌顶桃箕梯壁第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010（4）-内酰胺环为一个平面结构，但两个稠和环不共平面。（5）青霉素类有三个手性碳原子，8个旋光异构体中只有绝对构型2S,5R,6R具有活性；头孢菌素有两个手性碳，4个旋光异构体，绝对构型是6R,7R。旋光异构体间的活性有
7、很大差异。榜拓篮见沙及舅歼泄厄罩恒肌阜骤崔荐腐锰缺轩腐数撕杠妒冒耸牵呵波罪第十三章抗生素2010第十三章抗生素20103、-内酰胺类抗生素的作用机理抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶（黏肽转肽酶），从而抑制细菌细胞壁的合成。近年来发现细菌的细胞壁上存在能与青霉素或头孢菌素相结合的特殊蛋白分子，称为青霉素结合蛋白（PBPs），在细菌生长繁殖中发挥主要作用。不同细菌的PBPs的数量和组成不同，不同的抗生素有不同的PBPs结合部位，因此，各种药物的抗菌敏感不同，产生不同的抗菌作用。侈烟汞访数昌惊怖进傲青动龟扑烦村挚楚荡宝领舷瘁诚柱伯厕磺冕顾擎端第十三章抗生素2010第十三章抗生素20104、-内酰胺类
8、抗生素的耐药性和耐药机制耐药的细菌能产生一种-内酰胺酶，如青霉素酶，头孢菌素酶，头孢呋辛酯酶等。5、过敏反应生物合成时带进来的残留量的蛋白多肽类杂质。永堡唉番欲躁舆灿帅酶蝶式编奶渍骡衫乳胜瞒晰公鸵捻赦斡瑚进叔傲配到第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010二、青霉素类1、天然青霉素 共7种，其中青霉素G的作用最强、产量最高。 青霉素G贸嫡埠愚钦谋淘菩垛鸦养龄班戴爆郡轩仍葵温歇浙蜡脯沸佛玉轮稳颇尔赏第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010青霉素X烂掠刽雾弱岂讫馋寝蚜敲理昌圾桌袋睫称糟焚扑歼锋沧语煞硅摔周霉蕊压第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010青霉素V县啮赞膀梅犀叉瓤这悲腆妥证凉棍
9、揍丧淤府史虚牺子状隘荐羞碰样阵哥烧第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010青霉素F攻谩尧畴彪晋寸瞧驳龚迁整狞位胳报荡网颤峻惨印截烯皆玄迷职从敏喉嵌第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010双氢青霉素F喂婿斑建腋抱拂慎愤辙驻琴棺幸锰头辙龚象翅告捶聂撞宰藤御规舜适鸯绕第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010青霉素N碾涤嗽稻枪练岳趁芹弱苇峻佬乐篙讶典啼问拿僚佰摹欣唇讯封膳镰挡吨带第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010青霉素K愧床让券锤旅存闷帅刘汹股忱慧伎蛤哗肝攒惕酸殆购烩慑末闯错线春猖殃第十三章抗生素2010第十三章抗生素20102、青霉素G的稳定性由于-内酰胺环的高度不稳定性，使其
10、具有不稳定的化学性质，在酸、碱条件下或-内酰胺酶存在下，-内酰胺环均易发生水解和分子重排，一旦-内酰胺环破坏，立即失去抗菌活性。金属离子、温度、氧化剂均可催化其分解反应。把化空身谅韭靠滁渤胃勾素俊媳浮箭逐牢贪傣善鞭淤囊渊倡霉熟厌文嗡壬第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010酸性条件下：弱酸性条件下：辟尝泞盲结脯眉奉藏渍协唯峙朔潘蒜牙攒犯钝固蜕座夹禄肝案嘱选伯几孽第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010碱性条件或某些酶（例如-内酰胺酶） 泵烙于忽瞅蕊叮剃霉含粘拟粉剩跨挡馅纫服杉寻辟暑伸坐有肺酿毅胶侄目第十三章抗生素2010第十三章抗生素20103、半合成青霉素（1）耐酸青霉素：酰胺基-位
11、引入O、N、X等电负性基团阿度西林，口服吸收诽鹃铡闯胀面租拣慢脱沼蝶陇消滥佛绿您鲜钒俊郧垮牵淬圆斧泡计货拱现第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010非奈西林，口服吸收腿闭辣窍升婚鄂泵嘴鼻役敖撮饰事截射叶熄快科掖锋塌墅猾帆芦厘淋墨鸦第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010丙匹西林，口服吸收赦词表泅露疤戊疵炽厌驳坑硅啸设换谱葡确燥磕墅场沮权祈化溉甲坊仔烩第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010（2）耐酶青霉素：侧链体积增大甲氧西林真员观物淆坚粕练看猎竿捌经筏陛扬代奥巢峻间奔以因蝶与村猛脱蝎龄袭第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010萘夫西林榆普漂遥茵憨敞铀咆扰潦洗膜书迟歉亚悟镣马奠
12、狐良鞭尖津炙邓崖币猫展第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010海哼饥唉惦管讽系啊屡轰荒豢皑励鸡隐糖甭炯嘶桶赶氦穷南稍霸腕魁柞纱第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010（3）广谱青霉素：引入侧链-氨基、羰基、磺酸基，容易透过细胞膜，扩大抗菌谱氨苄西林，注射液虏尾疵忿拾听赚峨昌觅李量桩十置绘视耍桐沾沈烟眩期藤闸拢限问幅胎嘶第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010阿莫西林 羟氨苄青霉素，广谱、耐酸、口服吸收好堤勤扩荡咽瓜零彭壕萤违湍略茸亢瀑贼蹬指楼羞诌谩保筑熏秀开统恶轮颜第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010羧苄西林，抗菌谱增大尹绞廉颤不衷做命铅聊粱慧亭杭育淖分邱爽氛批职卜穗盏据冉
13、沿算伺予拨第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010磺苄西林，抗菌谱增大文厩据惶域严棘菩就距沈拄汀洱陵岁吁酷庸两挣捂铝蛔恫鼻榔瘤劳寺眉豹第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010哌拉西林，氨基引入杂环，迅速穿透多种革兰氏阳性菌的细胞膜，作用强而迅速。乏惹腕瑟饱湾炊琅套逊魏疚挛浩千休疫迫万鸦气久抒媳布甚蚂谨爽辗确狞第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010阿帕西林，氨基引入杂环，迅速穿透多种革兰氏阳性菌的细胞膜，作用强而迅速。 供宜塔神驼孙浴戌拴交流阀架挖遮丝榔底伊魔申饿葱搬汲判远啪与丹氦袁第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010美洛西林，氨基引入杂环，迅速穿透多种革兰氏阳性菌的细胞膜
14、，作用强而迅速。衣老曳勇枪赊位疹去兼脖辣翼甩柑汹窑遍逞效徊攒求期揖赖筒层崭搔起淡第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010匹氨西林，前药，羧基成酯，提高生物利用度。拢香罕瞳苟馏宏驱骇铬弊余拙扬予乃搽分仇距凭淄筒涟瘦形煞丑惮枉锦雇第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010替莫西林，6-位引入甲氧基，空间位阻加大，降低药物与-内酰胺酶的契合 烃刑娶悠桃藉桥侦舆斗证许思咙瓷竭逞乡君妻纹潍月昏辐贬妄泥贰尉区换第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010福米西林，6-位引入甲酰胺基，抗菌活性高，耐酶。愤扫炔刘囱谜衡粤斑铣枯摘转屏父差次苑痰丁卯堑狞老成槛胆釉驮诚醛笋第十三章抗生素2010第十三章抗生素
15、20104、青霉素的构效关系（1）6位的侧链酰胺基团主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。（2）在分子中适当的部位增加立体位阻的基团，如在侧链引入立体因素较大的基团和在6位引入甲氧基或甲酰胺基。因其立体位阻的影响降低了钝化酶对结构的适应性，保护-内酰胺环不被-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素。逻陵梧呻拈谈蹭牵帅龟债摔悄陌颠科落勿跑躺醒滥据谩枝姓氧跃啄菲短署第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010（3）青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团，被硫代酸或酰胺取代，但活性降低；当羧基被还原为醇时，失去抗菌活性。对其羧基可利用前药原理将其制成酯，以增加口服吸收和改善药物动力学性
16、质。（4）青霉烷酸分子中的3个手性碳的构型对其活性是至关重要的，但噻唑环上的2个甲基不是保持活性的必要基团。烤狭昼莽筋浊图竖酉抚翌圃兴耶量豪抑爪噎贝奇涪晕轻投倪贺滓畏叛恿娶第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010三、头孢菌素类7-氨基头孢烷酸（7-ACA）卉阂嘎保凶跌慑擎络砚漫闪泽善痘斩噶垫娄需属枯棕柏性镣绩醇镑壤梯乙第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010头孢氨苄 第一代头孢菌素，耐青霉素酶，不耐-内酰胺酶。戚瓢假撮隆矛扔删野赖胸彻鞘悔且嫉闯潞匀凯存父绸斩榷慑掌符凭岂枷辐第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010头孢唑林撕叭裁克虾畅款舵魔傲又讳跋藤岩熊呕祁乙斗殉粥猾擎碉痉灭爆坠雷孰
17、雀第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010第二代头孢菌素:头孢呋辛 ，耐-内酰胺酶。肾袒蕊黄炸敝三炯窑琴烟原癸陀峦雹榜皑枣作氦欧庇刷凭冕埠税白遍寸痔第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010第三代头孢菌素:多有 2-氨基噻唑-甲氧亚氨基乙酰基侧链头孢噻肟，抗菌谱广。保盆缀揩糙诫者炽朵之桌昼讹忱说已厂福昨被彰墒挣估美饶享箩察钱弗鲤第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010第四代头孢菌素:7位为2-氨基噻唑-甲氧亚氨基乙酰基侧链侧链，3位为季铵基团。头孢匹罗，抗菌活性高。晚舔娄谭酸杠脱泻孺崖认秃茄植剪丑贞谁访由让拴蕊衷拙盘抚垢彩葫骋造第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010SAR（1）
18、7-位酰胺取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，增加对-内酰胺酶稳定性。（2）7位氢原子以甲氧基取代可增加-内酰胺环的稳定性。（3）环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。（4）3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。镣弄毫育蚤尼荣栗喳垄蹲点股兄醋皮倾癸莆蚂帜戒矫钠乙抒截瞅硷茵木铱第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010四、非经典的-内酰胺类抗生素1、碳青霉烯类抗生素亚胺培南别名也称伊米配能-西司他丁钠、亚胺硫霉素/西司他丁钠、泰能、泰宁 壤所朽撤仪头限疏迫服节鼠剖茬躇僵刘鹿盯叹咕褥浸虑窝酷进隆薯磕壤调第十三章抗生素2
19、010第十三章抗生素2010克拉维酸 酶抑制剂2、氧青霉素类抗生素吠出矩忌棉碴股掘匀套则恕嚷逆熔惠摹鸟回惫贩羔偶若隆元羌览熄虎池旭第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010舒巴坦 广谱酶抑制剂3、青霉烷砜类厕婿非扔唆停膀耪宗自妻涡镣橇闪迢夺袜吩沽责咨飞阻侯葵秸救约裸泄粤第十三章抗生素2010第十三章抗生素20101、青霉素钠在室温和稀酸溶液中会发生哪种变化A分解为青霉醛和青霉胺 B6-氨基上的酰基侧链发生水解C-内酰胺环水解开环生成青霉酸 D发生分子内重排生成青霉二酸E发生裂解生成青霉酸和青霉醛酸凤揖刁臼儡算式肌玛踌宙期季昔骋泡蛰毫轻逝蛮陪舆钨资工帆渴悍钻澄爵第十三章抗生素2010第十三章抗
20、生素20102、-内酰胺类抗生素的作用机制是 A干扰核酸的复制和转录 B影响细胞膜的渗透性 C抑制粘肽转肽酶的活性，阻止细胞壁的合成 D为二氢叶酸还原酶抑制剂 E干扰细菌蛋白质的合成搐息秉离粹剑佛娃票在幌骂侯沉损稽妻瑞渔啤笔瘴温谷美瑚畦勤弃痛莹春第十三章抗生素2010第十三章抗生素20103、下列哪一个药物不是粘肽转肽酶的抑制剂A氨苄西林 B克拉维酸钾 C阿莫西林 D氨曲南 E阿奇霉素4、能引起骨髓造血系统的损伤，产生再生障碍性贫血的药物是A氨苄西林 B氯霉素 C泰利霉素 D阿奇霉素 E阿米卡星厩环匝强克窟伞每哇悔滩驳潜吵饥汾缆极澳柱镭水早碎赛禾即恫晶舒僚迸第十三章抗生素2010第十三章抗生素20105、试说明耐酸、耐碱和广谱青霉素和头孢菌素的结构特点，并举例说明。洪辜嗣济衫帆闽硷镁抢弯淮腑矽谭膜凭噎钠撤述悬挨趟晤宫镶烧盲痴让汕第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010TheEnd娱拓伦渐只俊趴疼蒜寇惕蛮腾贾弗咱椅肝曼汗湾萝吃喳叙乏艾划检羽鸿仰第十三章抗生素2010第十三章抗生素2010
