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1、儿童儿童EB病毒感染疾病的诊病毒感染疾病的诊断指南和治疗原则断指南和治疗原则儿童儿童EBEB病毒感染疾病的诊断指南和治疗原则病毒感染疾病的诊断指南和治疗原则vEB病病毒毒（EBV）在在儿儿童童，非非肿肿瘤瘤性性EBV感感染染疾疾病病主主要要包包括括传传染染性性单单核核细细胞胞增增多多症症（IM），慢慢性性活活动动性性EBV感感染染（CAEBV）,EBV 相相关关噬噬血血淋淋巴巴组组织织细细胞胞增增生生症症（EBV-HLH），后后两两种种疾疾病病是是较较为为严严重重的的EBV感染相关疾病，预后不良。感染相关疾病，预后不良。一、EBV概述vEBV（EBV）是是一一种种疱疱疹疹病病毒毒，1964年年
2、由由Epstein、Barr等等首首次次在在非非洲洲儿儿童童的的恶恶性性淋淋巴巴瘤组织培养中发现。瘤组织培养中发现。vEBV主主要要通通过过唾唾液液传传播播，也也可可经经输输血血传传染染。EBV先先是是在在口口咽咽部部上上皮皮细细胞胞内内增增殖殖，然然后后感感染染B淋巴细胞，进入血液循环造成全身性感染。淋巴细胞，进入血液循环造成全身性感染。二、EBV感染的实验室诊断方法1、EBV特特异异性性抗抗体体检检测测：原原发发性性EBV感感染染过过程程中中首首先先产产生生针针对对衣衣壳壳抗抗原原（ CA）IgG和和IgM（抗抗CA-IgG/IgM）；在在急急性性感感染染的的晚晚期期，抗抗早早期期抗抗原原
3、（EA）抗抗体体出出现现；在在恢恢复复期期晚晚期期，抗核抗原（抗核抗原（NA）抗体产生。）抗体产生。2、嗜嗜异异凝凝集集抗抗体体试试验验：小小于于5岁岁者者，很很可可能能阴阴性性。有有报报道道称称50的的4岁岁以以下下EBV感感染染IM患者该试验可为阴性。患者该试验可为阴性。 3、EBV病毒载量检测：病毒载量检测： EBV载载量量检检测测有有多多种种方方法法，PCR有有较较强的敏感性和特异性。强的敏感性和特异性。 IM患患者者外外周周血血中中EBV载载量量在在2周周内内达达到到峰峰值值，随随后后很很快快下下降降，病病程程22天天后后，所所有有EBV-IM血清中均检测不到血清中均检测不到EBV核
4、酸。核酸。 多多数数CAEBV患患者者PBMC中中EBV-DNA水平高于水平高于102.5拷贝拷贝g DNA三、儿童三、儿童EBVEBV感染相关疾病的诊断感染相关疾病的诊断1、传染性单核细胞增多症、传染性单核细胞增多症(IM) 1.1、临临床床特特点点：发发病病高高峰峰在在学学龄龄前前和和学学龄龄儿儿童童，特特点点如如下下：（1）发发热热：约约1周周，重重者者2周周或或更更久久，幼幼儿儿可可不不明明显显。（2）咽咽峡峡炎炎： 50有有灰灰白白色色渗渗出出物物，25上上腭腭有有瘀瘀点点，部部分分病病例例合合并并链链球球菌菌感感染染。（3）淋淋巴巴结结肿肿大大：任任何何淋淋巴巴结结均均可可受受累累
5、，颈颈部部淋淋巴巴结结大大最最常常见见。（4）脾脾脏脏肿肿大大：50的的病病例例可可伴伴脾脾大大，持持续续23周周。(5)肝肝脏脏肿肿大大：发发生生率率约约1015。（6）皮皮疹疹：可可出出现现多多样样性性皮皮疹疹，如如红红斑斑、斑丘疹或麻疹。（斑丘疹或麻疹。（7）其他：）其他：50病例可有眼睑水肿。病例可有眼睑水肿。1.2、诊诊断断指指南南：在在我我国国儿儿科科临临床床：（1）下下列列临临床床症症状状中中的的3项项：发发热热、咽咽峡峡炎炎、颈颈淋淋巴巴结结大大、肝肝脏脏肿肿大大、脾脾脏脏肿肿大大：（2）下下列列3条条实实验验室室检检查查中中任任一一项项：抗抗EBV-CA-IgM和和抗抗EBV
6、-CA-IgG抗抗体体阳阳性性，且且抗抗EBV-NA-IgG阴阴性性；抗抗EBV-CA-IgM阴阴性性，但但抗抗EBV-CA-IgG抗抗体体阳阳性性，且且为为低低亲亲合合力力抗抗体体。嗜嗜异异凝凝集集抗抗体体阳阳性性。外外周周血血异异型型淋淋巴巴细细胞比例胞比例10。同时满足以上。同时满足以上2条者可以诊断为条者可以诊断为EBV-IM。1.3、治治疗疗原原则则：EBV-IM多多数数预预后后良良好好，以以对对症症治治疗疗为为主主。（1）休休息息。（2）在在疾疾病病早早期期，可可以以使使用用抗抗病病毒毒药药物物：阿阿昔昔洛洛韦韦、更更昔昔洛洛韦韦、泛泛昔昔洛洛韦韦。干干扰扰素素。（3）抗抗生生素素
7、的的使使用用：如如合合并并细细菌菌感感染染，可可使使用用敏敏感感抗抗生生素素，但但忌忌用用氨氨苄苄西西林林和和阿阿莫莫西西林林，以以免免引引起起皮皮疹疹，加加重重病病情情。（4）肾肾上上腺腺糖糖皮皮质质激激素素的的应应用用：重重型型患患者者发发生生咽咽喉喉严严重重病病变变或或水水肿肿者者，有有神神经经系系统统并并发发症症及及心心肌肌炎炎，溶溶血血性性贫贫血血，血血小小板板减减少少性性紫紫癜癜等等并并发发症症时时，短短疗疗程程应应用用糖糖皮皮质质激激素素可可明明显显减减轻轻症症状状。（5）防防治治脾脾破破裂裂：避避免免任任何何可可能能挤挤压压或或撞撞击击脾脾脏脏的的动动作作。限限制制或或避避免免
8、运运动动，由由于于IM脾脾脏脏的的病病理理改改变变恢恢复复很很慢慢，因因此此，IM患患儿儿尤尤其其青青少少年年应应在在症症状状改改善善后后23个个月月甚甚至至6个个月月才才能能剧剧烈烈运运动动。进进行行腹腹部部体体格格检检查查时时动动作作要要轻轻柔柔。注注意意处处理理便便秘秘。IM患患儿儿应应尽尽量量少少用用阿阿斯斯匹匹林林降降温温，因其可能诱发脾破裂及血小极减少。因其可能诱发脾破裂及血小极减少。2、慢性活动性、慢性活动性EBV感染感染(CAEBV)1.1、临临床床特特点点：主主要要有有发发热热、肝肝脏脏肿肿大大、脾脾脏脏肿肿大大、肝肝功功能能异异常常、血血小小板板减减少少症症、贫贫血血、淋淋
9、巴巴结结病病、蚊蚊虫虫过过敏敏、皮皮疹疹、皮皮肤肤牛牛痘痘样样水水疱疱、腹腹泻泻及及视视网网膜膜炎炎。病病程程中中可可出出现现严严重重的的合合并并症症，包包括括HLH、恶恶性性淋淋巴巴瘤瘤、DIC、肝肝功功能能衰衰竭竭、消消化化道道溃溃疡疡或或穿穿孔孔、冠冠状状动动脉脉瘤瘤、中中枢枢神神经经系系统统症症状状、心心肌肌炎炎、间间质质性性肺肺炎炎及白血病。及白血病。1.2、诊诊断断指指南南：1、持持续续或或反反复复发发作作的的IM类类似似症症状状和和体体征征：下下述述症症状状持持续续3个个月月以以上上方方可可诊诊断断，包包括括发发烧烧、持持续续性性肝肝功功能能损损害害、多多发发性性淋淋巴巴结结病病
10、、肝肝脾脾肿肿大大、全全血血细细胞胞减减少少、视视网网膜膜炎炎、间间质质性性肺肺炎炎、牛牛痘痘样样水水疱疱及及蚊蚊虫虫过过敏敏等等，2、EBV病病感感染染及及引引起起组组织织病病理理损损害害的的证证据据：下下述述标标准准l条条即即可可诊诊断断：(1)血血清清EBV抗抗体体滴滴度度异异常常增增高高，包包括括抗抗VCA-IgGl:640或或抗抗EA-IgGl:160，VCA/EA-IgA阳阳性性：（2）在在感感染染的的组组织织或或外外周周血血中中检检测测出出EBER-l阳阳性性细细胞胞；（3）外外周周血血PBMC中中EBV-DNA水水平平高高于于102.5拷拷贝贝/g DNA，（4）受受累累组组织
11、织中中EBV-EBERS原原位位杂杂交交或或EBV-LMPl免免疫疫组组化化染染色色阳阳性性：（5）Southern杂杂交交在在组组织织或外周血中检测出或外周血中检测出EBV-DNA：3、排除目前已知疾病所致的上述临床表现。、排除目前已知疾病所致的上述临床表现。1.3、治疗原则：目前缺乏统一有效的治疗方案，可依具体情况选择个体化治疗、治疗原则：目前缺乏统一有效的治疗方案，可依具体情况选择个体化治疗方案或采用综合治疗方案。（方案或采用综合治疗方案。（1）免疫治疗及化疗：（）免疫治疗及化疗：（2）造血干细胞移植：）造血干细胞移植：（3）抗病毒治疗，往往无效，可试用更昔洛韦、阿糖腺苷；（）抗病毒治疗
12、，往往无效，可试用更昔洛韦、阿糖腺苷；（4）干扰素和）干扰素和细胞因子。细胞因子。3、EBV相关噬血淋巴组织细胞增多症相关噬血淋巴组织细胞增多症(EBv-HLH) 噬血淋巴组织细胞增生症噬血淋巴组织细胞增生症(,HLH)是以发热、肝脾肿大、血细胞减低、高甘是以发热、肝脾肿大、血细胞减低、高甘油三脂及低纤维蛋白原血症为特点的一组临床综合征，油三脂及低纤维蛋白原血症为特点的一组临床综合征， EBV-HLH是继发性是继发性HLH中最重要的类型，其发病机制为中最重要的类型，其发病机制为EBV感染的感染的CTL细胞和细胞和NK细胞去功能化，变成大颗粒淋巴细胞细胞去功能化，变成大颗粒淋巴细胞(LGLs)并
13、异常增生，产生并异常增生，产生高细胞因子血症及巨噬细胞活化，从而造成广泛的组织损伤。高细胞因子血症及巨噬细胞活化，从而造成广泛的组织损伤。1.1、临床特点：、临床特点：EBV-HLH的主要临床表现有持续性发热，以高热为主，有肝脾的主要临床表现有持续性发热，以高热为主，有肝脾淋巴结肿大、黄疸、肝功异常、水肿、胸腔积液、腹水、血细胞减少、凝血淋巴结肿大、黄疸、肝功异常、水肿、胸腔积液、腹水、血细胞减少、凝血病及中枢神经系统症状，包括惊厥，昏迷及脑病的表现，严重者可出现颅内病及中枢神经系统症状，包括惊厥，昏迷及脑病的表现，严重者可出现颅内出血。出血。NK细胞淋巴瘤合并细胞淋巴瘤合并EBV-HLH时有
14、对蚊虫过敏史，表现为被蚊子叮咬时有对蚊虫过敏史，表现为被蚊子叮咬后持续数天的发烧，皮肤红斑及随后的水痘和溃疡形成，鼻腔淋巴瘤则表现后持续数天的发烧，皮肤红斑及随后的水痘和溃疡形成，鼻腔淋巴瘤则表现为鼻塞、哐下肿胀等。为鼻塞、哐下肿胀等。1.2、诊断指南：、诊断指南：EBV-HLH的诊断包括的诊断包括HLH的诊断和的诊断和EBV感染两个方面。感染两个方面。（1）HLH诊断标准：依据诊断标准：依据HLH-2004方案，以下方案，以下8条有条有5条符合即可诊断条符合即可诊断HLH：发烧；发烧；脾脏增大；脾脏增大；外周血至少两系减少，血红蛋白外周血至少两系减少，血红蛋白90g/L，血小板，血小板100
15、109/L，中性粒细胞，中性粒细胞110109/L；高甘油三酯血症和高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白或低纤维蛋白原血症：原血症：骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象；骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象；NK细胞活力降低或缺乏；细胞活力降低或缺乏；血清铁蛋白血清铁蛋白500mg/L：可溶性可溶性CD25(SIL-2R)2400U/ml。(2)EBV感染的感染的证据：下列二条之一，证据：下列二条之一，血清学抗体检测提示原发性急性血清学抗体检测提示原发性急性EBV感染或活动性感染或活动性感染；感染；分子生物学方法包括分子生物学方法包括PCR、原位杂交和、原位杂交和Southern杂交从患者血清、杂交从患者血清、
16、骨髓、淋巴结等受累组织检测骨髓、淋巴结等受累组织检测EBV阳性。阳性。1.3、治疗原则：、治疗原则：EBV-HLH预后不好，病死率高，且发病年龄越小，预后越差，预后不好，病死率高，且发病年龄越小，预后越差，主要有化学免疫治疗和骨髓移植治疗。（主要有化学免疫治疗和骨髓移植治疗。（1）化疗：该方案包括足叶乙甙）化疗：该方案包括足叶乙甙(VP-16)、地塞米松、氨甲喋呤环孢霉素、地塞米松、氨甲喋呤环孢霉素A等，分为初始治疗及巩固治疗两个阶段，等，分为初始治疗及巩固治疗两个阶段，总治疗时间为总治疗时间为40周。（周。（2）骨髓移植治疗：对于发生于家族性）骨髓移植治疗：对于发生于家族性HLH、X性连锁性连锁淋巴组织增生症和慢性活动性淋巴组织增生症和慢性活动性EBV感染的感染的EBV-HLH，以及难治性病例，需要，以及难治性病例，需要进行骨髓移植治疗进行骨髓移植治疗15,16。（。（3）抗）抗EBV特异性治疗：阿昔洛韦等抗特异性治疗：阿昔洛韦等抗EBV特特异性治疗对异性治疗对EBV-HLH无效。无效。v
