HIV/AIDS的致病机理及的致病机理及ART治治疗原理疗原理 1 HIV传播途径传播途径v性传播性传播v血液传播血液传播v静脉吸毒静脉吸毒v母婴传播母婴传播2 HIV的类型vvHIV-1：19831983年鉴定，巴黎，最常见，进展快年鉴定，巴黎，最常见，进展快vvHIV-2：19861986年鉴定，西非，进展慢年鉴定，西非，进展慢3 两型两型HIV毒株比较毒株比较HIV-1HIV-2分布分布全球性全球性地区性地区性传播模式传播模式相同相同相同相同造成造成OI一样一样一样一样导致导致AIDS一样一样一样一样传染性传染性+++ +母婴传播母婴传播+++ +发展发展AIDS短短较长较长引起临床症状引起临床症状+++ +感染模式感染模式多多少，与少，与HIV-1同时感染同时感染两者交叉两者交叉40-60%HAART佳佳稍差，稍差，NNRTI差差4 HIV基因型及亚型基因型及亚型v3种基因型种基因型 M(major):9个亚型个亚型-A B C D E G H J K O: 非洲非洲 N=novel,non M&non Ov重组型（重组型（circulating recombinant forms,CRF）） eg:CRF01_AE CRF06_CPX5 6 7 中国中国HIV流行史流行史1982年年HIV-1B由美国随第由美国随第8因子传入中国因子传入中国1983年年HIV-1第一次感染中国公民第一次感染中国公民1983－－1985 同批第同批第8因子感染因子感染4例血友病人例血友病人1985年发现第一例美国艾滋病人在北京发病死亡年发现第一例美国艾滋病人在北京发病死亡1986年分离出我国第一株艾滋病毒年分离出我国第一株艾滋病毒1989 发现云南、瑞丽大批吸毒者感染了发现云南、瑞丽大批吸毒者感染了HIV-11994 发现大批卖血者感染了发现大批卖血者感染了HIV-1B1994年发现年发现HIV-1B和和C亚型混合感染和亚型混合感染和B/C重组病毒重组病毒8 HIV 在中国的流行趋势在中国的流行趋势* 高流行地区高流行地区中度流行地区中度流行地区低流行地区低流行地区估计估计HIVHIV感染感染人数人数† †官方报告的官方报告的HIV+病病例数例数需要需要ART治疗数治疗数 ††††未行未行ART治疗治疗ART治疗失败治疗失败病毒耐药病毒耐药病例数740,000319,877105,00063,00010,0005,000* Data from: Beijing Health Information website, by the end of 2009† Estimated by China CDC based on Sentinel surveillance and Special survey programs of WHO and China CDC † † Estimated by China CDC (CD4 <200 cells/mm3)9 发病机理发病机理一、一、HIV如何侵袭靶细胞如何侵袭靶细胞二、二、HIV对淋巴组织的损伤对淋巴组织的损伤三、三、HIV对非淋巴组织的损伤对非淋巴组织的损伤四、人体的免疫反应四、人体的免疫反应10 一、一、HIV如何侵袭靶细胞如何侵袭靶细胞11 病毒学基础病毒学基础病毒结构图病毒结构图12 HIVHIV结构结构13 1 1 吸附吸附 2 2 进入进入 3 3 转录转录 4 4 整合整合 5 5 基因表达基因表达 6 6 芽生集合芽生集合 7 7 芽生芽生 8 8 成熟成熟14 HIV binding to CCR5 co-receptorHIV binding to CCR5 co-receptorHIVHIV结合结合结合结合CCR5CCR5辅助受体辅助受体辅助受体辅助受体 15 CD4 binding to gp120CD4 binding to gp120CD4CD4结合结合结合结合gp120gp12016 Gp41Gp41卷曲有利于与膜融合卷曲有利于与膜融合卷曲有利于与膜融合卷曲有利于与膜融合HIV gp 41 protein folds on itself bringing HIV membrane and CD4+ T cell membrane together17 Gp41Gp41暴露出来暴露出来暴露出来暴露出来Gp41蛋白由蛋白由HR1与与HR2亚基组成亚基组成18 HIV从从CD4细胞释放细胞释放19 病毒复制病毒复制• 每个细胞大约感染每个细胞大约感染10000个病毒个病毒•复制时间复制时间6-20小时小时•反转录酶无校对功能反转录酶无校对功能•因此复制中会出现错误（突变）因此复制中会出现错误（突变）•突变导致突变导致免疫逃避免疫逃避发病机理发生变化发病机理发生变化形成耐药形成耐药20 发病机理发病机理vCD4细胞进行性破坏，由此导致免疫缺细胞进行性破坏，由此导致免疫缺陷陷v通过以下方式破坏通过以下方式破坏CD4细胞细胞通过细胞膜释放大量的病毒通过细胞膜释放大量的病毒将病毒蛋白暴露于免疫细胞表面将病毒蛋白暴露于免疫细胞表面引起细胞功能失调引起细胞功能失调21 HIVHIVHIV感染对免疫系统的影响感染对免疫系统的影响功能性影响功能性影响- 降低对抗原的应答降低对抗原的应答- 减少细胞因子的产生减少细胞因子的产生- T/B细胞功能异常细胞功能异常- 吞噬及化学趋化作用降低吞噬及化学趋化作用降低临床表现临床表现- CD4/CD8比值倒置比值倒置- CD4减少减少- 易于并发感染和肿瘤易于并发感染和肿瘤22 HIVHIV疾病进展差别由以下因素决定：疾病进展差别由以下因素决定：遗传因素遗传因素•HLA型型•辅助受体辅助受体•CCR532 基因突变基因突变免疫学因素免疫学因素 CD4下降下降病毒学因素病毒学因素 病毒表型病毒表型调节基因如调节基因如nef缺失缺失其他因素其他因素•年龄年龄 胸腺功能胸腺功能•合并感染合并感染 生活方式生活方式23 LONG TERM NON-PROGRESSION – 长期不进展长期不进展24 二、二、 HIV对淋巴细胞的损伤对淋巴细胞的损伤v1、、T 细胞损害细胞损害v ①①数量减少数量减少, ,已如前述已如前述v ② ②功能损伤功能损伤Ø 干扰干扰T 细胞增殖与分化细胞增殖与分化Ø TCR-CD3信号传导受阻信号传导受阻Ø 影响影响NK细胞功能细胞功能25 对对B细胞损害细胞损害 ØT TH H量减少量减少→→影响影响B细胞功能细胞功能ØB细胞对金葡萄蛋白细胞对金葡萄蛋白A的增殖反应力下降的增殖反应力下降26 Ø出现自身抗体出现自身抗体(由于由于B细胞多克隆激活细胞多克隆激活)ØB细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤(由于成熟由于成熟B细胞消耗过多细胞消耗过多,幼稚幼稚B细胞增多，易恶化细胞增多，易恶化)27 三、三、 HIV对非淋巴细胞的损伤对非淋巴细胞的损伤1.巨噬细胞巨噬细胞2.神经细胞神经细胞3.树突细胞树突细胞28 1.巨噬细胞巨噬细胞 由于表面带由于表面带CD4分子和分子和CCR5蛋白蛋白,易受易受 HIV侵袭侵袭 HIV在巨噬细胞中潜伏在巨噬细胞中潜伏29 2.神经细胞神经细胞 HIV先侵犯巨噬细胞先侵犯巨噬细胞→→释放释放TNF-TNF-αα,TGF-,TGF-ββ,gp120,,gp120,神经毒素等神经毒素等→→炎性反应炎性反应 AIDSAIDS病人脑组织病人脑组织csfcsf中可分离出中可分离出HIV, (量大于量大于 血液血液), 机理不明机理不明 30 3. 树突状细胞树突状细胞 皮肤、黏膜上皮层有一种树突状细胞皮肤、黏膜上皮层有一种树突状细胞, 称为朗格称为朗格汉斯细胞，该细胞可作汉斯细胞，该细胞可作HIV寄存所寄存所4. HIV可侵犯精子可侵犯精子, 但不侵犯卵子但不侵犯卵子31 四、人体的反应四、人体的反应Ø人体的人体的CTL和抗体具有抗病毒作用和抗体具有抗病毒作用 静止状态（大部分）静止状态（大部分）Ø人类人类T细胞细胞 活跃状态活跃状态ØHIV感染的感染的T细胞，仅一小部分进行复制细胞，仅一小部分进行复制Ø感染前后期的感染前后期的HIV有不同，差别仅在于有不同，差别仅在于2% 核苷酸核苷酸的差异的差异32 HIV感染的分期感染的分期vHIV感染可分为急性感染可分为急性HIV感染、无症状感染、无症状HIV感染和感染和AIDS三期。
三期v其中对感染期的患者统称为其中对感染期的患者统称为HIV感染者，对感染者，对AIDS期的患者称为期的患者称为AIDS病人病人33 HIV感染的分期感染的分期急性感染期急性感染期血清转换血清转换血清转换血清转换60606060％～％～％～％～90909090％％％％vv‘ ‘fluflufluflu’ ’-like illness -like illness -like illness -like illness （流感样疾病）（流感样疾病）（流感样疾病）（流感样疾病）无症状无症状无症状无症状病毒扩散迅速病毒扩散迅速病毒扩散迅速病毒扩散迅速病毒检测阴性病毒检测阴性病毒检测阴性病毒检测阴性vv‘ ‘the window periodthe window periodthe window periodthe window period’ ’（窗口期）（窗口期）（窗口期）（窗口期）症状症状症状症状14141414天内消失天内消失天内消失天内消失34 HIV感染的分期感染的分期无症状期无症状期数年，无症状数年，无症状HIVHIV抗体阳性抗体阳性病毒学病毒学/ /免疫学进展免疫学进展35 HIV感染的分期感染的分期出现临床症状的慢性期出现临床症状的慢性期vv第一期：出现症状的第一期：出现症状的HIVHIV感染感染预测进展到预测进展到预测进展到预测进展到AIDSAIDSvv第二期：第二期：AIDSAIDSAIDSAIDS定义性疾病定义性疾病定义性疾病定义性疾病可以出现疾病进展而不伴可以出现疾病进展而不伴可以出现疾病进展而不伴可以出现疾病进展而不伴HIVHIV相关性症状的情况相关性症状的情况相关性症状的情况相关性症状的情况36 HIV感染的分期感染的分期HealthHealth健康健康WellWell健康健康健康健康状况尚可状况尚可状况尚可状况尚可Minor illnessesMinor illnesses轻微病变轻微病变轻微病变轻微病变Major Major illnessesillnesses明显明显明显明显疾病期疾病期疾病期疾病期SeroconversionSeroconversion血清转换血清转换血清转换血清转换Acute primaryAcute primary急性期急性期急性期急性期Asymptomatic chronicAsymptomatic chronic无症状期无症状期无症状期无症状期Symptomatic chronicSymptomatic chronic症状期症状期症状期症状期37 三、三、AIDS期期 1. 流行病学史同流行病学史同“急性急性HIV感染感染”2. 临床表现临床表现（（1）原因不明的持续不规则低热）原因不明的持续不规则低热>1个月个月 （（2）原因不明的持续全身淋巴结肿大）原因不明的持续全身淋巴结肿大>1个月个月 （淋巴结直径（淋巴结直径>1cm)38 （（3 3）慢性腹泻）慢性腹泻>3>3～～5 5次次/ /日，且日，且3 3个月内体重下降个月内体重下降（（4 4）口腔或内脏的白念珠菌感染）口腔或内脏的白念珠菌感染（（5 5）卡氏肺孢子虫肺炎）卡氏肺孢子虫肺炎（（6 6）巨细胞病毒感染）巨细胞病毒感染（（7 7）弓形虫脑病）弓形虫脑病39 （8））新型隐球菌脑膜炎或隐球菌肺炎新型隐球菌脑膜炎或隐球菌肺炎（（9 9）青霉菌感染）青霉菌感染（（1010）败血症）败血症（（1111）反复发生的细菌性肺炎）反复发生的细菌性肺炎（（1212）皮肤粘膜或内脏的）皮肤粘膜或内脏的KaposiKaposi肉瘤肉瘤（（1313）淋巴瘤）淋巴瘤（（1414）活动性结核病或肺结核分枝杆菌病）活动性结核病或肺结核分枝杆菌病（（1515）反复发作的疱疹病毒感染）反复发作的疱疹病毒感染（（1616）中青年患者出现痴呆症）中青年患者出现痴呆症40 3.实验室检查实验室检查（（1）） HIV抗体阳性经确认试验证实者抗体阳性经确认试验证实者（（2）病人血浆中）病人血浆中HIV-RNA（（+））（（3））CD4+T淋巴细胞数淋巴细胞数<200个个/µl41 42 WHO临床III期43 WHO临床Ⅳ期44 WHO临床Ⅳ期45 自然史1.接触接触HIV期期2.窗口期窗口期 急性感染期急性感染期3.血清转阳期血清转阳期4.无症状感染期无症状感染期 无症状无症状HIV感染感染5.艾滋病前期艾滋病前期6.艾滋病期艾滋病期7.艾滋病晚期艾滋病晚期 艾滋病期46 月月 | 年年抗抗-HIV抗体抗体血清阳转血清阳转“HIV发病期发病期” / AIDS症状症状急性急性HIV综合征综合征HIV临床发病期临床发病期/AIDS临床无症状期临床无症状期急性感染综急性感染综合征合征HIV感染感染10,000,0001,000,000100,00010,0001,00010010病毒血症病毒血症(拷贝拷贝/mL)800500200100500CD4 计数计数(细胞细胞/mL)47 艾滋病艾滋病=可以控制的慢性疾病可以控制的慢性疾病v通过终生服药可以将病毒持续控制，维持接通过终生服药可以将病毒持续控制，维持接近正常的免疫功能近正常的免疫功能v通过有效的抗病毒治疗，可延长通过有效的抗病毒治疗，可延长30-40年生命年生命v随着药物副作用的减小，生活质量得到改善随着药物副作用的减小，生活质量得到改善v体内一些病毒存储库无法完全被清除体内一些病毒存储库无法完全被清除48 HIV感染并发症感染并发症v免疫缺陷免疫缺陷v目标：目标：CD4细胞细胞v临床表现：机会性疾病临床表现：机会性疾病(感染和肿瘤感染和肿瘤)v持续的免疫激活和炎症持续的免疫激活和炎症v目标：各靶器官目标：各靶器官v临床：过早衰老临床：过早衰老49 特殊情况特殊情况vHIV抗体初筛阳性，抗体初筛阳性，但确诊试验不确定但确诊试验不确定 确诊试验：确诊试验：WEST BLOT HIV （（+）：）：gp41+gp120/160 或或 gp120/160+p24 HIV(-):没有条带没有条带 50 确诊试验indeterminate:vI=infection of HIV-2vN=neoplasmsvD=dialysisvE=ethnicity-AfricanvR=rheumatologic diseasevM=multiple pregnanciesvI=immunizationvN=nephrotic massive proteinuriavE=error in lab testing51 特殊情况特殊情况vHIV抗体初筛阳性，抗体初筛阳性，但确诊试验不确定但确诊试验不确定 根据临床症状根据临床症状 测细胞免疫测细胞免疫 病毒载量病毒载量52 抗病毒治疗抗病毒治疗53 HIV 生活周期步骤1: 融合步骤2: 转录•逆转录步骤3:整合步骤4: 剪切•步骤5: 包装及出芽HIV54 抗逆转录病毒药物的作用位点EnfuvirtideCCR5 抑制剂抑制剂蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂NRTI+NNRTIPA-457整合酶抑制剂整合酶抑制剂55 至至2010获批准的获批准的ART药物药物逆转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂整合酶抑制剂进入抑制剂NRTINNRTI融合抑制剂辅助受体抑制剂AZT齐多夫定ddI去羟肌苷d4T司他夫定3TC拉米夫定ABC阿巴卡韦TDF替诺福韦FTC恩曲他滨NVP奈韦那平EFV依非韦伦ETV依曲韦林DLV地拉韦啶SQV沙奎那韦IDV茚地那韦fAPV安泼那韦ATV阿扎那韦LPV洛匹那韦TPVDRVNFVRAL拉替那韦T20Maraviroc56 核苷和核苷酸类似物作用机制核苷和核苷酸类似物作用机制v核苷和核苷酸类似物通过反转录酶终止病毒核苷和核苷酸类似物通过反转录酶终止病毒DNA的合成。
在经过细胞内激酶的磷酸化作的合成在经过细胞内激酶的磷酸化作用后，这些化合物通过反转录酶的作用结合用后，这些化合物通过反转录酶的作用结合到新合成的病毒到新合成的病毒DNA上由于这些药物缺乏上由于这些药物缺乏3’端羟基群，其他的核苷与其结合，因此端羟基群，其他的核苷与其结合，因此DNA的合成也就终止了的合成也就终止了57 HIV-1 反转录酶反转录酶RNA-DNA复合体复合体58 非核苷类似物作用机制非核苷类似物作用机制v对位于反转录酶催化域附近的疏水口袋有很对位于反转录酶催化域附近的疏水口袋有很强的亲和力抑制剂的结合影响了酶的灵活强的亲和力抑制剂的结合影响了酶的灵活性，从而抑制其合成性，从而抑制其合成DNA的能力的能力 59 蛋白酶抑制剂作用机制蛋白酶抑制剂作用机制v对对HIV蛋白酶活性位点高度的亲和力，并高选蛋白酶活性位点高度的亲和力，并高选择性地抑制酶的催化活性择性地抑制酶的催化活性 v蛋白酶抑制剂被设计为对蛋白酶有最大的亲蛋白酶抑制剂被设计为对蛋白酶有最大的亲和力，并能够比天然底物占领更多的活性位和力，并能够比天然底物占领更多的活性位点空间内的位置点空间内的位置 60 融合抑制剂作用机制融合抑制剂作用机制v通过干扰通过干扰HIV 和细胞之间的连接或融合阻止和细胞之间的连接或融合阻止HIV 进入靶细胞进入靶细胞,这种阻断方式包括两种这种阻断方式包括两种: ①①阻断阻断HIV 与靶细胞表面的受体连接与靶细胞表面的受体连接; ②②抑制抑制HIV 与靶细胞融合与靶细胞融合 61 整合酶抑制剂作用机制整合酶抑制剂作用机制vHIV整合酶是病毒整合酶是病毒DNA复制所必需的复制所必需的3个基本个基本酶之一酶之一 ，该类药物通过抑制整合酶达到抗病该类药物通过抑制整合酶达到抗病毒效果毒效果 62 辅助受体抑制剂作用机制辅助受体抑制剂作用机制v通过阻断通过阻断HIV病毒进入淋巴细胞的主要通路而病毒进入淋巴细胞的主要通路而起作用起作用 63 HIV感染中所应用的抗反转录病毒药物感染中所应用的抗反转录病毒药物药物药物作用机制作用机制耐药产生机制耐药产生机制核苷类似物核苷类似物Zidovudine，齐多夫定，，齐多夫定，AZT正常核苷类似物正常核苷类似物三磷酸根衍生物活性三磷酸根衍生物活性整合到新生的病毒整合到新生的病毒DNA中中早期中止早期中止HIV病毒病毒胸腺嘧啶类似物变异使胸腺嘧啶类似物变异使ATP和焦磷和焦磷酸盐介导的对整合终止子的剪切酸盐介导的对整合终止子的剪切M184V 或或Q151M复合体变异阻碍复合体变异阻碍核苷类似物的整合核苷类似物的整合Stavudine，司他夫定，，司他夫定，d4TLamivudine，拉米夫定，，拉米夫定，3TCDidanosine，地达诺新，，地达诺新，ddIZalcitabine，扎西他宾，扎西他宾,ddCAbacavir，阿巴卡韦，阿巴卡韦,ABC核苷酸类似物核苷酸类似物Tenofovir，替诺福韦，替诺福韦,TDF与核苷类似物相同与核苷类似物相同K65R变异阻碍与变异阻碍与DNA的整合的整合胸腺嘧啶类似物变异导致交叉耐药胸腺嘧啶类似物变异导致交叉耐药非核苷反转录酶抑制剂非核苷反转录酶抑制剂Nevirapine，奈韦拉平，奈韦拉平,NVP与与HIV-1病毒反转录酶疏水区结合病毒反转录酶疏水区结合抑制病毒抑制病毒DNA的聚合的聚合对对HIV-2无活性无活性变异降低抑制剂对酶的亲和力变异降低抑制剂对酶的亲和力单个变异通常可导致高水平的变异单个变异通常可导致高水平的变异Efavirenz，依法韦仑，依法韦仑,EFVDelavirdine，地拉韦啶，，地拉韦啶，DLV64 HIV感染中所应用的抗反转录病毒药物感染中所应用的抗反转录病毒药物药物药物作用机制作用机制耐药产生机制耐药产生机制蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂Saquinavir，沙奎那韦，，沙奎那韦，SQV结构衍生于结构衍生于HIV-1蛋白酶天然底物蛋白酶天然底物与蛋白酶活性部位结合与蛋白酶活性部位结合变异降低与酶的亲和力变异降低与酶的亲和力高水平耐药需要多种变异的累积高水平耐药需要多种变异的累积Ritonavir，利托那韦，，利托那韦，RTVIndinavir，茚地那韦，，茚地那韦，IDVNelfinavir，那非那韦，，那非那韦，NFVAmprenavir，安泼那韦，，安泼那韦，APVLopinavir，洛匹那韦，，洛匹那韦，LPV融合抑制剂融合抑制剂Enfuvirtide衍生于衍生于41糖蛋白糖蛋白HR2结构域的含结构域的含36个氨基酸的多肽个氨基酸的多肽干扰糖蛋白干扰糖蛋白41依赖的膜融合依赖的膜融合变异影响糖蛋白变异影响糖蛋白41的的HR1结构结构HR1和和HR2结合后促进病毒与膜的结合后促进病毒与膜的融合融合65 谢谢 谢谢66 。