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1、一例胃癌治疗 困惑和思索病例分享1胃癌病例分享病案1魏，男，68岁首发症状：2013年3月出现上腹部胀满不适2013年4月 患者在我院行胃镜及CT检查胃镜示：胃体巨大溃疡病理示：腺癌胸上腹部CT增强：胃体部粘膜增厚；腹腔肿大淋巴结；两肺小结节（考虑转移）江苏省肿瘤医院2014-4-122胃癌病例分享2013-04-14至2013-09-09患者VAS 0分 KPS 100分 行DCF方案化疗，具体：L-OHP 200mgd1+TXT120mgd1+替吉奥50mg bid d1-14 Q4W6程3胃癌病例分享胸胸+上腹部上腹部增强增强CTCEACA199CA724AFP2013-04-1219.
2、1376.12104.122013-06-22与相比04-12变化不大17.0149.3047.202013-07-31与相比06-22变化不大10.3934.1017.212013-09-09复查较前相仿5.3731.0210.712013-06-22,2013-07-31,2013-09-09三次CT评价肺内结节灶稳定，胃体粘膜增厚较前缩小，腹腔淋巴结较前变化不大，评价为SD。2013-09-21始单药替吉奥维持半年及门诊中药治疗4胃癌病例分享2014-10-09复查胸+上腹部增强CT示：肺部病灶无明显变化，胃黏膜增厚明显；胃镜示：胃体溃疡，幽门几近梗阻。再发症状：2014-09患者出现进
3、食后腹胀，2014-09-09出现黑便 VSA0分 KPS 100分5胃癌病例分享下一步治疗改如何选择？1.更换方案继续化疗？2.局部姑息性放疗？3.手术治疗？6胃癌病例分享手术切除2014-10-28 患者权衡后，行胃癌切除术，术中见胃潴留明显，胃窦部肿瘤约直径6cm5cm大小，侵及浆膜层，胃小弯及大弯侧见肿大淋巴结，腹腔未见播散。术后病理示：（胃窦小弯侧）溃疡型低分化腺癌，侵及胃壁全层，肿瘤大小65.51cm，脉管癌栓（+），上下切缘（-），淋巴结6/16见癌转移。（小弯侧淋巴结、4/10，大弯侧淋巴结2/6）7胃癌病例分享化疗方案如何选择按照一线治疗？选择方案按照二线治疗？选择方案8胃癌
4、病例分享晚期胃癌的一线治疗NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.两药和三药两药方案毒性较低，可优先考虑对于体力状态评分较高的患者， 可考虑三药方案(改良)DCF(改良)ECF氟尿嘧啶和顺铂均为1类证据胃癌病例分享V325研究确认了紫杉类药物在胃癌中的地位*3-4级毒性包括：81的非血液学毒性反应75的血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞减少性发热例数总体缓解疾病进展时间(月)总生存期(月)3-4级毒性DCF221/22737%5.69.2腹泻，感染，中性粒细胞减少症*p=0.01p=0.0004p=0.02CF224/23025%3.78.
5、6胃炎，肾毒性Moiseyenko VM, et al, 2005 ASCO Abstract 4002.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997.三药1.08060402000612182139151.00.80.60.40.20012243661830时间 (月)时间 (月)DCF (n=199)中位5.6个月CF (n=195)中位3.7个月P 0.001DCF (n=199)中位9.2个月CF (n=195)中位8.6个月P=0.02PFSOSDCF：75mg/m2, d1 C: 75mg/m2,d1 5FU: 750mg
6、/m2/d, d1-5CF: C: 100mg/m2,d1 5FU: 1g/m2/d, d1-5胃癌病例分享比较DCF与CF一线治疗中国晚期胃癌患者的III期研究三药Shen L, et al. 2012 ESMO Abstract 1970.DCF (n=119)多西他赛 60mg/m2 d1顺铂 60mgm2 d15-FU 600mg/m2/d 5dq3wCF (n=115)顺铂 75mg/m2 d15FU 600mg/m2/d 5dq3w 治疗直至PD或出现不可耐受的毒性或患者退出知情同意晚期胃腺癌 (包括EGJ腺癌)既往未接受姑息治疗RN=241分层因素：可测量或可评估病灶肝脏累及 (
7、是/否)体重减轻 5% (是/否)KPS 80 (是/否既往手术史 (有/无)研究中心主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、TTF、缓解持续时间、安全性、生活质量、临床获益胃癌病例分享DCF一线治疗中国晚期胃癌患者较CF显著改善转归Shen L, et al. 2012 ESMO Abstract 1970.三药DCF较CF显著提高客观缓解率 (48.7% vs. 33.9%; P=0.0244)1.00.80.60.40.20.006121824301.00.80.60.40.20.00612182430时间 (月)时间 (月)DCF (n=119)中位7.16个月CF (n=115)中位
8、4.93个月P=0.0018DCF (n=119)中位10.15个月CF (n=115)中位8.48个月P=0.0985OSPFS胃癌病例分享Cunningham D, et al. N Engl J Med 2008; 358:36-46.REAL-2：ECF的改良主要终点：对卡培他滨和5-FU、奥沙利铂和DDP进行非劣性比较表柔比星 + 顺铂 + 5-FU (ECF)表柔比星 + 顺铂 + 卡培他滨 (ECX)表柔比星 + 奥沙利铂 + 5-FU (EOF)表柔比星 + 奥沙利铂 + 卡培他滨 (EOX)随机化未经治疗的, 胃癌-食管癌 或胃癌 (n=1002)三药胃癌病例分享REAL-2
9、：卡培他滨组的总生存与5-FU组相当EOX组的总生存明显高于ECF组Cunningham D, et al. N Engl J Med 2008; 358:36-46.奥沙利铂可替代顺铂，卡培他滨可替代5-FUEOX较ECF提高生存三药1.00.80.60.40.20.001224361.00.80.60.40.20.00122436时间 (月)时间 (月)OSOS卡培他滨 (n=480)中位10.9个月5-FU (n=484)中位9.6个月HR=0.8695%CI:0.80-0.99非劣效性界值1.23EOX (n=244)中位11.2个月ECF (n=263)中位9.9个月HR=0.809
10、5%CI: 0.66-0.97P=0.02胃癌病例分享ML17032：XPvs.FP一线治疗晚期胃癌主要终点：XP方案的无进展生存期(PFS)不亚于FP方案Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673.XP卡培他滨 2 000mg/m2/d分两次口服， D1-14 q3w顺铂80mg/m2 静脉输注3小时FP5-FU c.i.v800mg/m2 d1-5 q3w顺铂80mg/m2 静脉输注3小时n=156 n=160KPS 70%18-75 岁进展期/转移性胃癌 (AGC)1 可测量的转移灶既往未因AGC接受治疗316例患者R两药胃癌病例分享ML1703
11、2：XPvs.FPDFS/OSKang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673.OSXP (n=139)：中位10.7个月FP (n=137)：中位9.5个月HR=0.8995%CI: 0.68-1.17非劣效性比较：P=0.0008246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 3201.00.80.60.40.20.0OS时间 (月)26XP (n=139)：中位5.6个月FP (n=137)：中位5.0个月HR=0.8195%CI: 0.63-1.05Vs. HR上限1.25, P=0.0008DFS时间 (月)246810
12、12 14 16 18 20 22 2401.00.80.60.40.20.0DFS两药胃癌病例分享REAL-2&ML17032荟萃分析：卡培他滨显示生存获益Okines AFC, et al. Ann Oncol 2009; 20:1529-1534.局部进展期0.400.600.801.001.201.40PS 0-1PS 2年龄 60岁年龄60岁转移性疾病HR总体疗效HR=0.87 (95% CI: 0.77-0.98) p=0.02卡培他滨更好5-FU更好卡培他滨为基础的方案比较5-FU为基础的方案死亡风险下降13%两药胃癌病例分享局部晚期/转移性胃癌初治患者(N=298)随机分组Ar
13、m B顺铂 60 mg/m2 D8替吉奥40-60mg bid 21天 q 5 wArm A替吉奥 40-60 mg bid 28天 q 6 wKoizumi W, et al. Lancet Oncol 2008; 9:215-221.SPIRITS：替吉奥联合顺铂的一线治疗主要终点：OS次要终点：PFS,TTF,有效率,安全性两药胃癌病例分享SPIRITS：替吉奥+顺铂较替吉奥单药显著延长OS，降低死亡风险替吉奥联合顺铂组较替吉奥单药组显著提高客观缓解率(54%vs.31%,P=0.002)替吉奥联合顺铂较替吉奥单药降低23%死亡风险Koizumi W, et al. Lancet Onc
14、ol 2008; 9:215-221.485406121824303642020406080100生存率(%)时间(月)替吉奥+顺铂(n=148)替吉奥(n=150)HR=0.7795%CI:0.61-0.98P=0.0413.011.023%两药胃癌病例分享SPIRITS：替吉奥+顺铂较替吉奥单药显著延长PFS，降低进展风险替吉奥联合顺铂较替吉奥单药降低43%进展风险Koizumi W, et al. Lancet Oncol 2008; 9:215-221.061218243036424854020406080100无进展生存率(%)时间(月)43%6.04.0替吉奥+顺铂(n=148)替
15、吉奥(n=150)HR=0.5795%CI:0.44-0.73P0.0001两药胃癌病例分享START：替吉奥联合多西他赛的一线治疗主要终点：OS次要终点：TTP,ORR,安全性Y. H. Kim , et al. ASCO GI 2011既往未曾治疗的晚期胃癌患者 (n=639)PD替吉奥 (40mg/m2) BID d1-14+ 多西他赛 (40 mg/m2) d1每三周 (n=316)PDR替吉奥连用28天，休14天 (n=323)Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.两药胃癌病例分享START：主要终点-OS(ESMO2012)10080
16、604020001224364860OS (%)时间 (月)HR=0.83795%CI=0.711-0.985P=0.0319Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.D+S-1 (n=314)S-1 (n=321)1YS (%)51.743.72YS (%)22.918.93YS (%)13.09.0两药胃癌病例分享START：PFSYoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.PFS (%)D+S-1 (n=314)：中位5.3个月S-1 (n=321)：中位4.2个月时间 (月)HR=0.76595%CI
17、=0.653-0.898P=0.00110080604020001224364860两药胃癌病例分享START：可评估疾病亚组的OS&PFS(n=491)0122436486080402001006001224364860804020010060OS (%)D+S-1 (n=242)：中位11.7个月S-1 (n=249)：中位10.3个月时间 (月)HR=0.90495%CI=0.751-1.068P=0.2849时间 (月)D+S-1 (n=242)：中位4.7个月S-1 (n=249)：中位3.9个月HR=0.82295%CI=0.686-0.985P=0.0324OSPFSPFS (%
18、)Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.两药胃癌病例分享START：不可评估疾病亚组的OS&PFS(n=144)Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.OS (%)D+S-1 (n=72)：中位17.9个月S-1 (n=72)：中位12.0个月时间 (月)HR=0.64995%CI=0.461-0.914P=0.0127D+S-1 (n=72)：中位8.4个月S-1 (n=72)：中位5.6个月OSPFSPFS (%)012243648608040200601000122436486080402006
19、0100时间 (月)HR=0.61395%CI=0.435-0.802P=0.0045替吉奥联合多西他赛在不可评估疾病亚组疗效尤为明显两药胃癌病例分享中国小剂量多西他赛联合替吉奥的单中心研究37例患者至少完成1个周期化疗累计共完成211个周期化疗中位治疗周期数为6(314)中位随访时间为12个月(524个月)李倩等.中国癌症杂志 2012; 22(8):595-600.疗效结果N=37CR1 (2.7%)PR12 (40.5%)SD11 (46.0%)PD3 (10.8%)ORR43.2%DCR89.2%中位PFS (月)6.0中位OS (月)11.5小剂量多西他赛联合标准剂量替吉奥一线治疗晚
20、期胃癌疗效令人满意，不良反应多为轻度，给药方便，是值得推广和尝试的有效胃癌姑息化疗方案2.557.51012.5150.00.20.40.60.81.005101520250.00.20.40.60.81.0时间 (月)时间 (月)PFSOS胃癌病例分享ToGA：HER2阳性晚期胃癌的一线治疗主要终点：OS次要终点：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学 3803例患者接受筛选810例 HER2-阳性* (22.1%)584例符合所有入组条件的HER2-阳性晚期胃癌患者 R5-FU或卡培他滨a+ 顺铂 (n=290)5-FU或卡培
21、他滨a + 顺铂+ 曲妥珠单抗(n=294)分层因素：局部晚期 vs. 转移性；胃癌 vs. 胃食管结合部癌；可测量 vs. 不可测量；ECOG PS 0-1 vs. 2；卡培他滨 vs. 5-FU*IHC3+和/或FISH+；a由研究者的判别来选择Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.胃癌的靶向胃癌的靶向治治疗胃癌病例分享Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.ToGA：曲妥珠单抗联合化疗显著提高OS，尤其是IHC
22、3+或IHC2+/FISH+亚组时间 (月)1.00.80.60.40.20.03632282420161284011.816.00.10.30.50.70.9FC + T (n=228)FC (n=218)HR=0.6595%CI=0.51-0.83IHC2+/FISH+或IHC3+亚组OS的探索性分析36时间 (月)11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832生存率FC + T (n=294)FC (n=290)HR=0.7495%CI=0.60-0.91P=0.0046全组胃癌病例分享晚期胃癌的二线治疗需参考一线已使用过
23、的药物及当时的体力状态总体来说，用药以伊立替康，紫衫类为主NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.胃癌病例分享REGARD：Ramucirumab二线治疗转移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究两组患者基线特征均衡主要终点：OS次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性 RAM (n=238)RAM (8 mg/kg IV)+BSCPL (n=117)PL+BSCR经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后进展的转移性胃或胃食管交界腺癌一线治疗转移性病灶后4个月内或辅助治疗后6个月内疾病进展N=355q2w
24、，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.PL：安慰剂30胃癌病例分享REGARD：OS有获益0123456789 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2026 27 280.00.20.40.60.81.0总生存率HR (95% CI) =0.776 (0.603,0.998)P值 (分层) =0.0473Ramucirumab安慰剂患者/事件中位 (月) (95% CI)6个月OS12个月 OS238 / 1975.2 (4.4,5.7)42%18%117 / 993.8 (2.8
25、,4.7)32%11%时间 (月)Ramucirumab (n=238)安慰剂 (n=117)Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.31胃癌病例分享RAINBOW研究筛查安慰剂 d1&15+紫杉醇80mg/m2 d1,8,15 (n=335)RAM8mg/kg d1&15+紫杉醇80mg/m2 d1,8,15;q28d (n=330)R治疗直至PD或不可耐受的毒性生存与安全性随访Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.分层因素：地理区域可测量vs.不可测量疾病一线治疗TTP (6 vs. 6个月)主
26、要终点：OS次要终点：PFS、TTP、ORR、安全性、QOL (EORTC-QLQ-30 & EQ-5D)、药效学和免疫原性、药代动力学比较Ramucirumab联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇治疗一线含铂与含FU联合治疗后疾病进展的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的全球、随机、双盲、III期研究32胃癌病例分享主要研究终点：OS048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTX n=330 mOS=9.63个月PBO+PTX n=335 mOS=7.36个月mOS=2.3月HR=0.80795%CI: 0.678-0.962分层Log-rank P=0.0169时间 (月
27、)33胃癌病例分享Shukui Qin, Jin LiPLA Cancer Center, Bayi Hospital, Nanjing, China.Fudan University Shanghai Cancer, Shanghai, China Oral Abstract SessionPhase III study of Apatinib in metastatic gastric cancer:A randomized, double-blind, placebo-controlled trial 阿帕替尼在转移性胃癌中的一项随机、双盲、 与安慰剂对照的III期研究2014 ASCO
28、 Oral Abstract Session, Abs 4003.晚期胃癌的二线后治疗34胃癌病例分享研究设计多中心、随机、双盲、设安慰剂对照的临床研究。28天为一个治疗周期分层因素：转移部位的数量（2对比2）既往接受2线治疗失败的进展期胃癌（N=273）阿帕替尼850mg po. QD, 28天为1周期（N=181）安慰剂 po. QD, 28天为1周期（N=92）2:1交叉入组（N=14）R2014 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.35胃癌病例分享主要研究终点OS（FAS人群） nmOS(95%CI),月P值HR (95%CI )阿帕替尼组1766
29、.5 (4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰剂组914.7 (3.6-5.4)2014 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.OS36胃癌病例分享主要研究终点OS（PPS人群）nmOS(95%CI),月P值HR (95%CI )阿帕替尼组1367.6 (6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰剂组715.0 (4.3-5.9)2014 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.OS37胃癌病例分享晚期胃癌生存期不断延长14.4月13.8月13月10.5月10月9.4月
30、9.2月6.7月4-5月4-5月3-4月1年平均生存时间 (月)BSC5-FUFAMFAMTXDCF(V325)ECF奥沙利铂+亚叶酸钙XP(ML17032)EOX(Real 2)替吉奥单药治疗替吉奥+顺铂(SPIRITS)H+CF(ToGA)替吉奥+顺铂(SC101)11.4月11.2月胃癌病例分享晚期胃癌的全程管理：小结一线治疗两药方案“高效低毒”，是一线首选(氟尿嘧啶类+铂类)三药联合对PS评分高者可考虑(DCF/ECF及其改良版)HER2阳性患者推荐添加曲妥珠单抗二线治疗参考一线已使用过的药物及PS评分进行个体化治疗以伊立替康为基础的方案，或紫衫类药物均有获益Ramucirumab单药
31、或联合紫杉类可获益二线后治疗最佳支持治疗为主，阿帕替尼提供临床新选择胃癌病例分享术后治疗2014-12-01 术后复查肝右叶见两个大小约0.70.7cm低密度灶，肺内病灶基本同2013-09-09片。MR示考虑肝内转移。VAS0分，KPS100分2014-12-02始予以行TXT60mgd1d8+替吉奥60mg bid d1-14 Q4w 4程，后行单药替吉奥维持治疗。40胃癌病例分享介入治疗2015-09-11患者至常州二院行肝转移灶介入治疗41胃癌病例分享思考？该患者整个治疗过程中忽视了什么? 缓解期缓解期 42胃癌病例分享肺部结节一定是转移灶吗？43胃癌病例分享肺结节灶的良恶性国内有有学者研究表明：肺内孤立或散在的肺微小结节3mm，随访两年无变化者，恶性可能性小于5%。美国有研究表明恶性肿瘤死亡患者尸检中肺内结节病灶5mm者，超过70%为增生性结节和反应性结节。肺部的微小结节灶需要通过CT值的测量随访或PET/CT等对比综合评定，综合判断制定诊治方案44胃癌病例分享肺内结节良性？该患者从发病以来至肿瘤进展及术后多次治疗后，肺部结节病灶一直无明显变化。肺内为良性结节，治疗模式和结局又当如何？值得思考！45胃癌病例分享46胃癌病例分享
