乳腺癌的内分泌治疗

乳腺癌内分泌治疗2008-03-08 乳腺癌治疗目标•早期乳腺癌辅助治疗：早期乳腺癌辅助治疗：–目标：延长患者无病生存期目标：延长患者无病生存期 - -治愈治愈–首选手术切除肿瘤和受累的淋巴结首选手术切除肿瘤和受累的淋巴结–根据根据TNMTNM分期和激素受体状况给予放疗、化疗和分期和激素受体状况给予放疗、化疗和内分泌等辅助治疗方案内分泌等辅助治疗方案–治疗依据：治疗依据：循证医学循证医学- -临床研究结果临床研究结果•晚期乳腺癌解救治疗晚期乳腺癌解救治疗: :–目标：控制疾病发展，改善生活质量，延长生存目标：控制疾病发展，改善生活质量，延长生存期期 - -与肿瘤共存与肿瘤共存–全身性治疗，如化疗和内分泌治疗全身性治疗，如化疗和内分泌治疗–局部不强调手术切除，局部治疗用于缓解症状局部不强调手术切除，局部治疗用于缓解症状–治疗依据：治疗依据：病灶变化病灶变化 乳腺癌治疗基本流程治疗治疗阶段阶段新辅助治新辅助治疗疗辅助治疗辅助治疗后序强化后序强化辅助治疗辅助治疗晚期晚期/ /转移性乳转移性乳腺癌腺癌解救治疗解救治疗治疗方治疗方法法预计时预计时间间3-43-4个月个月4-124-12个月个月 5 5年年5 5年年 数月至数年数月至数年化疗或化疗或放疗或放疗或内分泌治疗内分泌治疗乳腺癌保乳手术乳腺癌保乳手术或乳房切除术或乳房切除术化疗化疗和和/ /或或放疗放疗内分内分泌治泌治疗疗内分泌治疗内分泌治疗疾病进展疾病进展内分泌内分泌治疗治疗或化疗或化疗内分泌内分泌治疗治疗或化疗或化疗一线治疗一线治疗二线治疗二线治疗乳腺癌内分泌治疗的历史•18961896年年BeatsonBeatson开始用切除卵巢治疗晚期乳腺癌开始用切除卵巢治疗晚期乳腺癌•二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌•内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（（19591959～～19661966）之后，使乳腺癌的内分泌治疗能）之后，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择，并可预测疗效有目的的选择，并可预测疗效•19771977年年FDAFDA批准三苯氧胺上市批准三苯氧胺上市乳腺癌内分泌治疗依据•乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后进入细胞内，通过一系列过程激活雌激素敏感合后进入细胞内，通过一系列过程激活雌激素敏感基因，促进细胞生长并表达出孕激素受体。

雌孕激基因，促进细胞生长并表达出孕激素受体雌孕激素受体的在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗素受体的在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反应•体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环的主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿瘤内雌激素水平和肿瘤内雌激素水平•大约有大约有2/32/3的绝经后乳癌病人雌激素和的绝经后乳癌病人雌激素和/ /或孕激素受或孕激素受体表达阳性，对激素治疗敏感有效的病人缓解时体表达阳性，对激素治疗敏感有效的病人缓解时间较化疗长，且不良反应轻间较化疗长，且不良反应轻乳腺癌内分泌治疗疗效影响因素•月经状况•ER、PR•TNM•分化程度•pS-2 阳性内分泌治疗敏感•CerbB-2（（P Pneuneu受体蛋白）受体蛋白）阳性内分泌治疗不敏感乳腺癌内分泌治疗的机制内分泌治疗的分类•非药物治疗：非药物治疗：手术手术 切除卵巢、肾上腺、切除卵巢、肾上腺、 垂体垂体 放疗放疗 照射双侧卵巢照射双侧卵巢•药物治疗：药物治疗： 雌激素受体拮抗剂雌激素受体拮抗剂 添加性治疗添加性治疗 芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 LH-RH LH-RH类似物类似物卵巢切除•手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态，减低内源性雌激素水平。

态，减低内源性雌激素水平•EBCTOGEBCTOG对年龄对年龄<50<50岁的绝经前的早期乳腺癌病岁的绝经前的早期乳腺癌病人行去势治疗的随机对照研究表明：人行去势治疗的随机对照研究表明： 1515年生存率年生存率 无病生存率无病生存率 试验组试验组 52.4% 46.1% 52.4% 46.1% 对照组对照组 45.0% 39.0% 45.0% 39.0% 受体阳性绝经前的早期乳腺癌病人无论淋巴结阳性与否，受体阳性绝经前的早期乳腺癌病人无论淋巴结阳性与否，卵巢去势均可提高长期生存率卵巢去势均可提高长期生存率LH－RH类似物•与与LHRHLHRH竞争腺垂体的竞争腺垂体的LHRHLHRH受体，减少促黄体素受体，减少促黄体素（（LHLH）和促卵泡素（）和促卵泡素（FSHFSH）的分泌，从而使体内）的分泌，从而使体内雌激素水平降低。

雌激素水平降低•适应证：绝经前或围绝经期的病人适应证：绝经前或围绝经期的病人•有效率：绝经前有效率：绝经前3232％～％～5050％（％（ERER＋＋病人疗效病人疗效 较好）较好） 绝经后绝经后<10<10％，不如其它内分泌药％，不如其它内分泌药 物物•戈舍瑞林（戈舍瑞林（goserelingoserelin）） 3.6mg, 3.6mg,每月一次皮下注射每月一次皮下注射2525届届ESMOESMO大会报告：淋巴结阳性、受体阳性绝经前的早大会报告：淋巴结阳性、受体阳性绝经前的早期乳癌病人期乳癌病人戈舍瑞林与戈舍瑞林与CMFCMF化疗效果相似化疗效果相似•亮丙瑞林（亮丙瑞林（leuprorelinleuprorelin）） 3.75mg, 3.75mg,每月一次皮下注射每月一次皮下注射副作用：副作用：6060％的病人面部潮红％的病人面部潮红起效时间：起效时间：1 1个月闭经率近个月闭经率近100100％％抗雌激素药物•三苯氧胺（ Tamoxifen） 与雌二醇竞争受与雌二醇竞争受体形成的体形成的TamTam－－受体复合物可以降低癌细胞的受体复合物可以降低癌细胞的活性作用，使肿瘤细胞停滞于活性作用，使肿瘤细胞停滞于G1G1期，减少期，减少S S期期比例。

比例促进白介素－促进白介素－2 2的生成，提高自然杀伤细胞和巨的生成，提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用噬细胞的细胞毒作用 这可能说明这可能说明TAMTAM对绝经后妇女的高度抗瘤活性和对对绝经后妇女的高度抗瘤活性和对ERER－－病人部分有效的机理病人部分有效的机理抗雌激素药物 三苯氧胺•TAMTAM除了在正常组织和肿瘤组织中竞争性抑制雌除了在正常组织和肿瘤组织中竞争性抑制雌二醇与二醇与ERER结合外，还是结合外，还是ERER的部分激动剂的部分激动剂 约约0.50.5％的病人发生子宫内膜癌％的病人发生子宫内膜癌•TAMTAM抑制肿瘤生长的作用一直被认为是可逆的，抑制肿瘤生长的作用一直被认为是可逆的，动物实验也有证实停用动物实验也有证实停用TAMTAM后后5050％乳癌又有复发％乳癌又有复发 主张服用主张服用3 3～～5 5年年抗雌激素药物 三苯氧胺•起效时间起效时间：：4 4～～1212周周•有效率：有效率： ER ER阳性的病人有效率阳性的病人有效率5050～～7070％。

％ ER ER阴性的阴性的病人有效率病人有效率5 5～～1010％％ EBCTOGEBCTOG（（19921992）报告：术后辅助用药）报告：术后辅助用药1 1，，2 2，，5 5年，其复年，其复发危险率降低的比率分别为发危险率降低的比率分别为2121％、％、2828％和％和5050％1010年内年内的死亡率下降的死亡率下降5050％推荐：三苯氧胺至少服用％推荐：三苯氧胺至少服用5 5年年•副作用：副作用：血栓形成血栓形成 约约3 3％％ 子宫内膜癌子宫内膜癌 约约0.50.5％％ 短时间短时间恶心和潮热恶心和潮热，一过性，一过性血小板减少血小板减少抗雌激素药物 法乐通托瑞米芬（Toremifen，法乐通）• 作用机理、疗效与TAM相似• 子宫内膜增生的剂量是TAM的40倍，故法乐通引起子宫内膜癌的机会很小•脂肪肝的发生率比TAM低孕激素类药物 •抑制下丘脑抑制下丘脑促性腺激素释放素促性腺激素释放素，从而抑制促卵，从而抑制促卵泡激素和促黄体激素分泌，减少泡激素和促黄体激素分泌，减少雌激素雌激素生成。

生成•诱导肝诱导肝   还原酶还原酶，加速体内，加速体内雄雄激素降解，雌激激素降解，雌激素合成减少素合成减少•与与PRPR结合后竞争性抑制雌二醇与雌激素受体的结合后竞争性抑制雌二醇与雌激素受体的相互结合相互结合•降低降低I LI L－－6 6水平，从而改善晚期病人的恶液质水平，从而改善晚期病人的恶液质状况孕激素类药物 •药物：药物：甲羟孕酮甲羟孕酮 前前4 4～～6 6周周1000mg/1000mg/日，然后日，然后减减 量为量为500mg/500mg/日日 甲地孕酮甲地孕酮 40mg/40mg/次，次，4 4次次/ /日日•适应证：绝经后病人适应证：绝经后病人•有效率：总缓解率约有效率：总缓解率约2828％（％（1414～～5656％）绝经％）绝经1010年以上年以上5050％，不足％，不足5 5年年2020％ •副作用：肥胖、体液潴留、高血糖、高血压副作用：肥胖、体液潴留、高血糖、高血压芳香化酶 与乳腺癌 •芳香化酶：芳香化酶：是细胞色素是细胞色素P P－－450450酶的一种，是绝酶的一种，是绝经后妇女体内出产生雌激素的关键酶。

该酶广经后妇女体内出产生雌激素的关键酶该酶广泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化催化雄烯二酮雄烯二酮和和睾丸酮睾丸酮等雄性激素转化成等雄性激素转化成雌二雌二醇和雌酮醇和雌酮•绝经后妇女的绝经后妇女的雌激素雌激素7070％以上来自肾上腺产生％以上来自肾上腺产生的的雄激素前体雄激素前体经芳香化酶作用而生成经芳香化酶作用而生成•约约7070％病人的肿瘤组织中芳香化酶的活性高于％病人的肿瘤组织中芳香化酶的活性高于周围组织，说明肿瘤内也有雌激素的合成而周围组织，说明肿瘤内也有雌激素的合成而且有研究显示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化且有研究显示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高的区域发生的酶高的区域发生的芳香化酶抑制剂•芳香化酶芳香化酶抑制剂抑制剂能阻断能阻断9595～～9898％的芳香化酶活性，％的芳香化酶活性，从而降低体内雌激素水平其降低水平与作肾上从而降低体内雌激素水平其降低水平与作肾上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制剂又称腺切除相同，因此，芳香化酶抑制剂又称“ “ 药药物肾上腺切除物肾上腺切除” ”•第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特由于选择性差，第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特由于选择性差，对皮质激素等其他甾体激素的生物合成也有影响，对皮质激素等其他甾体激素的生物合成也有影响，临床使用时需补充皮质激素。

新一代芳香化酶抑临床使用时需补充皮质激素新一代芳香化酶抑制剂只作用于胆固醇合成雌激素的最后一步，有制剂只作用于胆固醇合成雌激素的最后一步，有高度选择性高度选择性芳香化酶抑制剂的作用机制芳香化酶抑制剂的作用机制胆固醇胆固醇第三代芳香化酶第三代芳香化酶抑制剂作用部位抑制剂作用部位Kuerer HM, et Surg Oncol. 2001 Jun;77(2):139-47. 皮质醇皮质醇醛固酮醛固酮雌雌 酮酮雌二醇雌二醇睾睾 酮酮雄烯二酮雄烯二酮非选择性芳香化酶抑制剂非选择性芳香化酶抑制剂选择性芳香化酶抑制剂选择性芳香化酶抑制剂第三代芳香化酶抑制剂的机制区别阿那曲唑阿那曲唑甾体类甾体类非甾体类非甾体类阿诺新阿诺新®来曲唑来曲唑机制机制灭活剂灭活剂抑制剂抑制剂底物结合位点底物结合位点亚铁血黄素结合位点亚铁血黄素结合位点不可逆的共价键结合不可逆的共价键结合可逆的离子键结合可逆的离子键结合芳香化酶水平芳香化酶水平芳香化酶水平芳香化酶水平芳香化酶抑制剂 •药物：药物：氨鲁米特（氨鲁米特（AminnoglutethimideAminnoglutethimide）） 兰他龙（兰他龙（LentalonLentalon）） 来曲唑（来曲唑（Letrozole Letrozole ）） 瑞宁得（瑞宁得（AnastrozoleAnastrozole）） 依西美坦（依西美坦（ExemestaneExemestane））•适应证：绝经后病人适应证：绝经后病人•有效率：有效率：3030～～4040％％测定肿瘤组织测定肿瘤组织芳香化酶芳香化酶活性水平有助于预测芳香活性水平有助于预测芳香化酶化酶抑制剂抑制剂治疗的效果治疗的效果•氨鲁米特氨鲁米特 对甾体激素羟化作用是非特异的，在抑制芳香对甾体激素羟化作用是非特异的，在抑制芳香化酶的同时也阻断了肾上腺激素的合成，因此化酶的同时也阻断了肾上腺激素的合成，因此用药时通常加服可的松以防止阿狄森氏综合征用药时通常加服可的松以防止阿狄森氏综合征 用药剂量：用药剂量：250mg250mg，，2/2/日，日，1414天后可增加至天后可增加至 250mg 250mg，， 4/ 4/日。

配合可的松日配合可的松30mg30mg•兰他隆兰他隆 是是雄雄激素的类似物，可作为芳香化酶作用的底激素的类似物，可作为芳香化酶作用的底物，能与酶的活性部位共价结合，使酶结构不物，能与酶的活性部位共价结合，使酶结构不可逆转地失活可逆转地失活•用药剂量：用药剂量：250mg250mg，，1/141/14日日来曲唑 Letrozole •来曲唑的有效成分为三唑苯海拉明的衍生物来曲唑的有效成分为三唑苯海拉明的衍生物mgmg的片剂，每日一片的片剂，每日一片•025025试验（试验（2929个国家参加的个国家参加的IIIIII期临床，期临床，900900多名局部晚多名局部晚期或转移性乳癌期或转移性乳癌）结果）结果（圣安东尼奥会议）（圣安东尼奥会议）显示：显示： Time To Progression: TTP 41w vs 26w Time To Progression: TTP 41w vs 26w Objective Response Rate:ORR 30w vs 27w Objective Response Rate:ORR 30w vs 27w Rate and Duration of Clinical Benefit:RCB Rate and Duration of Clinical Benefit:RCB (CR+PR+SD≥6 months) 49w vs 38w (CR+PR+SD≥6 months) 49w vs 38w 软组织、骨、内脏转移病人软组织、骨、内脏转移病人TTPTTP分别为：分别为： 56w vs 28w, 42w vs 27w, 36w vs 20w 56w vs 28w, 42w vs 27w, 36w vs 20w 作为一线优于三苯氧胺作为一线优于三苯氧胺阿那曲唑•06年ATAC研究结果显示对于绝经后激素敏感的早期乳腺癌患者,术后早期应用阿那曲唑的疗效和耐受性均优于他莫昔芬。

•阿那曲唑组和他莫昔芬组子宫内膜病变发生率分别为27.3%和43.9%,这支持把阿那曲唑作为绝经后激素敏感型早期乳腺癌的首选辅助内分泌治疗 依西美坦（ 阿诺新）•依西美坦是第三代新型甾体不可逆性芳香化酶依西美坦是第三代新型甾体不可逆性芳香化酶抑制剂，最早由抑制剂，最早由Pharmacia UpjohnPharmacia Upjohn公司合作开公司合作开发并于发并于9999年获准在美国上市，适应证为：经三年获准在美国上市，适应证为：经三苯氧胺治疗无效的绝经后晚期乳腺癌苯氧胺治疗无效的绝经后晚期乳腺癌•该药为片剂，口服吸收快，达峰值后血浆浓度该药为片剂，口服吸收快，达峰值后血浆浓度呈多指数下降，平均终末半衰期为呈多指数下降，平均终末半衰期为2424小时•临床推荐剂量为：临床推荐剂量为：25mg,25mg,每日一次每日一次•不良反应：灼热感不良反应：灼热感 13 13％％ 恶心恶心 9 9％％ 乏力乏力 8 8％％依西美坦（ 阿诺新）•2006年ASCO会议Coombes报告了在使用三苯氧胺后序贯使用依西美坦(IES)的最新结论,在三苯氧胺使用2~3年后序贯使用依西美坦2~3年可以显著提高绝经后雌激素受体(ER)阳性乳腺癌患者的无病生存期,且在总生存期上也有一定优势。

可怡•由南京长澳医药科技有限公司等研制，上海复星朝晖药业有限公司生产，由山东大学齐鲁大学等6个中心负责II期临床验证5个月观察病人120例，统计病例118例，治疗组（可怡）58例，对照组（来曲唑）62例服药时间至少8周• ERER+ +, PR, PR+ + 41.5% 41.5% ER ER+ + ,PR ,PR- - 16.1% 16.1% PR PR- - , PR , PR+ + 11% 11% ER, PR ER, PR 不明不明 31.4% 31.4%选择内分泌治疗的依据•ERER状态：状态：ERER＋＋ 有效率有效率>50>50％，％，ERER－－有效率有效率<10%<10%•绝经状态绝经状态: : 绝经前卵巢生成大量的雌激素，抗雌激绝经前卵巢生成大量的雌激素，抗雌激 素药物和芳香酶抑制剂治疗效果不素药物和芳香酶抑制剂治疗效果不佳佳 （负反馈），（负反馈）， LH-RH LH-RH类似物可达到类似物可达到“ “ 卵巢切除卵巢切除” ”效果效果•受侵器官：受侵器官：软组织受侵的有效率比肺肝转移效果佳软组织受侵的有效率比肺肝转移效果佳•药物毒副反应：药物毒副反应：较轻，一般状况差、老年性病人较较轻，一般状况差、老年性病人较 适用适用临床用药选择 •促性腺激素释放激素（LH-RH）类似物对性腺有直接抑制作用，是比较理想的替代卵巢去势的方法。

•TAM的疗效稳定，毒性低，失败后用其它药物仍有25～30％的疗效，而芳香化酶抑制剂和孕激素治疗失败后用TAM有效率<10％故常用TAM作为一线药物对全身状况差、虚弱或食欲不振的骨转移为主的病人，孕激素可作为一线药物临床用药选择 •TAM与TAM加其它内分泌药物治疗的随机对照分析表明，除了TAM加强的松略优于TAM单药外，加其它激素即不增加疗效，也不改善效应时间•有报到TAM和孕激素每2～8周交替治疗，效果可能有所增加，还需进一步验证•TAM与化疗的给药顺序：一般主张化疗结束后给予TAM因TAM使细胞阻滞于G0 0/G1 1期 NCCN治疗指南推荐:•晚期/转移性乳腺癌： ER/PR ER/PR阳性阳性 只有骨只有骨/ /软组织转移或无症状内脏转移软组织转移或无症状内脏转移 首选内分泌治疗转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（（1 1））•治疗目的：在于缓解肿瘤引起的相关症状，在确保病人生存质量的前体下尽量延长其生命•转移的判定：任何怀疑有转移的病人都要仔细检查，确定症状及转移的部位，以尽量对病人进行个体化预后分析，选择适当的治疗方案（手术、放疗、化疗、内分泌治疗等）（手术、放疗、化疗、内分泌治疗等）转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（（2 2））•无病生存期：无病生存期越长，病人对内分泌治疗的效果越好。

这种相关关系可能是因为无病生存期长则肿瘤细胞生长更慢，细胞分化程度更高•首次治疗：首次内分泌治疗有效，复发和转移后，用另一种内分泌治疗往往也有效转移性乳腺癌的内分泌治疗原（（3 3））•有效率：1/3未经选择的转移性乳腺癌病人用内分泌治疗有效ER＋者有效率50～60％，而ER ＋ PR ＋者可达到65～75％二线内分泌治疗的有效率通常较难估计，一般一线有效，二线也有效，若无效，则二线治疗有效率<30％但对于软组织和骨转移二线或三线内分泌治疗往往会有价值，而内脏转移则效果不佳转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（（4 4））•>50岁，ER＋，病灶局限，无生命危险的病人首选副作用小的内分泌治疗一线内分泌药治疗无效后改用二线药物治疗大多数病人最终会对内分泌治疗失败，届时就该改用化疗内分泌治疗的注意的几个问题•不了解、不相信内分泌治疗不了解、不相信内分泌治疗•无计划、无目的的应用无计划、无目的的应用•不测不测ERER或不根据或不根据ERER的结果指导治疗的结果指导治疗•不观察、不评估治疗的近期效果不观察、不评估治疗的近期效果•不随访、不总结远期效果不随访、不总结远期效果•不能合理安排内分泌治疗在综合治疗中的位置不能合理安排内分泌治疗在综合治疗中的位置 总 结•无论早期还是晚期乳腺癌，其治疗均应遵循疗效最大化，副作用最小化的原则•激素受体阳性的早期乳腺癌应接受内分泌治疗•晚期转移性乳腺癌：ER/PR阳性，只有骨/软组织转移或无症状的内脏转移患者均应首选内分泌治疗。