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1、大肠癌的化疗进展大肠癌的化疗进展外科治疗外科治疗 独领风骚独领风骚 ( 1826 - 1990 )单纯外科手术治疗效果已近平台单纯外科手术治疗效果已近平台l美国癌症协会（美国癌症协会（1940-1960）25000例结直肠癌外科治疗例结直肠癌外科治疗结肠癌结肠癌5年生存率年生存率48-55直肠癌直肠癌5年生存率年生存率44-50l英国牛津大学临床试验中心（英国牛津大学临床试验中心（1960-1987）32000例结直肠癌外科治疗例结直肠癌外科治疗结肠癌结肠癌5年生存率年生存率56.1直肠癌直肠癌5年生存率年生存率45.1肿瘤外科治疗仍在发展肿瘤外科治疗仍在发展外科发展：外科发展： 新概念：新概
2、念：TMETME、CRMCRM、 DMDM 新技术：超声刀、新技术：超声刀、LigsureLigsure、吻合器、吻合器 新方法：腹腔镜手术、内镜切除、新方法：腹腔镜手术、内镜切除、TEMTEM 新认识：肝、肺转移切除新认识：肝、肺转移切除主要价值：主要价值： 减少创伤，改善生活质量、提高手术减少创伤，改善生活质量、提高手术安全性安全性 注意：上述改变多数未改变治疗生存结果注意：上述改变多数未改变治疗生存结果国内外研究资料的启示国内外研究资料的启示l外科仍然是最重要的肿瘤手段外科仍然是最重要的肿瘤手段l外科切除的技术和规范是疗效的基础外科切除的技术和规范是疗效的基础l外科的技术仍然在发展外科的
3、技术仍然在发展l外科进一步改善生存非常困难外科进一步改善生存非常困难l进一步提高生存主要靠综合治疗进一步提高生存主要靠综合治疗2007 2007 恶性肿瘤治愈方式恶性肿瘤治愈方式l60% are cured by surgery alonel10% are cured by radiotherapy alonel4% are cured by chemotherapy alonel26% are cured by the combination of surgery, radiotherapy and/or chemotherapy多学科治疗多学科治疗 势在必行势在必行(1990- )大肠癌综
4、合治疗的几种模式大肠癌综合治疗的几种模式l传统模式：统模式： 手术治疗手术治疗l手术治疗辅助化疗（结肠癌）手术治疗辅助化疗（结肠癌）l手术放化疗（直肠癌）手术放化疗（直肠癌）l放化疗手术化疗（直肠癌）放化疗手术化疗（直肠癌）l化疗手术治疗化疗（肠癌肝转移）化疗手术治疗化疗（肠癌肝转移）l手术化疗手术化疗 生物基因治疗（晚期肠癌生物基因治疗（晚期肠癌）规范的大肠癌的辅助治疗选择规范的大肠癌的辅助治疗选择l结肠癌的辅助治疗结肠癌的辅助治疗 结肠癌的辅助化疗结肠癌的辅助化疗 结肠癌的新辅助化疗？结肠癌的新辅助化疗？ 结肠癌的辅助放化疗？结肠癌的辅助放化疗？l直肠癌辅助治疗直肠癌辅助治疗 12CM12
5、CM以上直肠癌辅助化疗以上直肠癌辅助化疗 12CM12CM以下直肠癌辅助治疗以下直肠癌辅助治疗 新辅助放化疗新辅助放化疗 辅助放化疗辅助放化疗l肠癌肝转移的姑息性化疗肠癌肝转移的姑息性化疗切除？切除？ 新辅助化疗新辅助化疗切除切除辅助化疗辅助化疗？诊治不规范是治疗效果欠佳的主要原因诊治不规范是治疗效果欠佳的主要原因1. 文献资料统计误诊率达60%-70%2. 约64%-85%患者6个月以上才获得确诊3. 外科治疗： 切除范围不足（肠管、系膜、淋巴结、环周）4. 内科治疗： 治疗周期不足、方案随意（药物、剂量、疗程）结肠癌治疗的焦点结肠癌治疗的焦点1.术后分期的重要性术后分期的重要性!2.如何制
6、定个体化的化疗方案如何制定个体化的化疗方案?3.转移灶切除的必要性转移灶切除的必要性!4.如何制定再手术的围手术期化疗如何制定再手术的围手术期化疗?5.多学科综合治疗的重要性多学科综合治疗的重要性!大肠癌的化疗进展结肠癌的辅助化疗结肠癌的辅助化疗外科外科+内科内科大肠癌的化疗进展不不同期别结肠癌的生存期同期别结肠癌的生存期Gundersonetal,JCO2010大肠癌的化疗进展结直肠癌辅助治疗结直肠癌辅助治疗结直肠癌的诊疗规范（结直肠癌的诊疗规范（2010年版）年版）大肠癌的化疗进展结直肠癌辅助治疗结直肠癌辅助治疗结直肠癌的诊疗规范（结直肠癌的诊疗规范（2010年版）年版）大肠癌的化疗进展大
7、肠癌的化疗进展期：期：术后不需要后不需要辅助化助化疗。 鉴于： 期结肠癌的9095的5年生存率， 化疗所获的生存率改善极小 化疗副作用以及费用 期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的大肠癌的化疗进展II期患者辅助治疗：反对意见期患者辅助治疗：反对意见lINT-00351lIMPACT B22 lASCO meta-analysis31. Moertel CG et al. J Clin Oncol 1995;13:2936432. IMPACT B2 Investigators. J Clin Oncol 1999;17:1356633. Benson et al. J Clin Oncol 200
8、4;22:340819大肠癌的化疗进展对于真正的无淋巴结转移的对于真正的无淋巴结转移的IIII期患者需期患者需不需要做化疗不需要做化疗? ?大肠癌的化疗进展Le Voyer TE et al. J Clin Oncol 2003;21:29122919术后月术后月1009080706050403020100生存百分比生存百分比0122436486072849610812020个送检淋巴结个送检淋巴结1120 送检淋巴结送检淋巴结110 送检淋巴结送检淋巴结87%80%73%79%73%59%如果如果 10个送检淋巴结，则诊断效力降低个送检淋巴结，则诊断效力降低II期病人送检淋巴结数目与生存的关
9、系（ I NT-089的再分析）的再分析）1.00.80.60.40.20.0Stage IIStage IIIFollow-up (years)Surgery alone: 66.8%Surgery + FU-based chemotherapy: 72.2%Surgery alone: 42.7%Surgery + FU-based chemotherapy: 53.0%0123456781.00.80.60.40.20.0Sargent et al. JCO 2009=5.4%p=0.026012345678=10.3%p0.00018-year OS8-year OS辅助治疗的生存优势
10、辅助治疗的生存优势: 20,898 例病患的证据例病患的证据IIII期患者较少从辅助治疗中受益，但期患者较少从辅助治疗中受益，但是我们应该识别高危的是我们应该识别高危的IIII期病人。期病人。高危的高危的IIII期病人指至少含以下一项期病人指至少含以下一项T4肠梗阻梗阻肿瘤穿孔瘤穿孔组织学分化差学分化差脉管侵犯脉管侵犯送检淋巴结送检淋巴结12个个Hickish T et al. ESMO 2004; Abstract 284 P淋巴结转移是淋巴结转移是IIIIII期的重要标志期的重要标志! !III期需要辅助化疗期需要辅助化疗!手术分期手术分期病人诊断数病人诊断数（）（）5年生存年生存（）（）
11、IIIIIIIV15%20-30%30-40%20-25%85-95%60-80%30-60%5%III期肠癌的辅助化疗期肠癌的辅助化疗l期别 例数 5年生存率ll单纯外科 20110 50%ll外科+辅助化疗 12505 70%ll Greene F. Ann Surg Assoc.l期结肠癌术后辅助化疗得到国际公认NCCN指南辅助化疗推荐指南辅助化疗推荐l期 T3N0M0 （低危） 5FU/CF 希乐达单药 临床试验 或观察l期T3N0M0（高危） +T4N0M0 5FU/CF 希乐达单药 mFOLFOX 临床试验 或观察l期 5FU/CF 希乐达单药 mFOLFOX不推荐不推荐CPT-1
12、1辅助治疗辅助治疗lFFCD9802：FOLFIRI vs LV5FU2lPETACC-3：FOLFIRI vs LV5FU2lCALGB C89803：IFL vs 5-FU/LV bolus结论：不推荐伊立替康用于术后辅助治疗结论：不推荐伊立替康用于术后辅助治疗Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2004; 22(suppl):3500Ychou M, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 246sVan Cutsem, et al. J Clin Oncol 2005; 23: LBA8不推荐分子靶向药物的应用于辅助化疗不推荐分子靶向药物的应
13、用于辅助化疗NSABP C08 Trialn = 2672II期期 24.9%mFOLFOX6 x 12mFOLFOX6 x 12 + Bev 1yrsn=1338n=1334主要研究终点：主要研究终点：DFS中位随访中位随访36月，月，HR=0.89，P=0.15ASCO 2009, abstract LBA 4对于辅助化疗，目对于辅助化疗，目前没有任何证据显前没有任何证据显示可以联合任何分示可以联合任何分子靶向药物。子靶向药物。术后辅助化疗（术后辅助化疗（Adjuvant Chemotherapy）适应症适应症早期大早期大肠癌中有癌中有预后不良因素；后不良因素；进展期大展期大肠癌癌目的目的
14、防止复防止复发和和转移，提高移，提高5年生存率年生存率疗程疗程术后半年后半年时机时机术后后3周左右周左右直肠癌的辅助治疗直肠癌的辅助治疗辅助化疗辅助化疗新辅助放化疗新辅助放化疗辅助放化疗辅助放化疗治疗原则治疗原则直肠癌直肠癌 0期：期：术后定期后定期观察，不需要察，不需要辅助治助治疗。期：期：术后一般不需要后一般不需要辅助化助化疗，但有血管，但有血管/淋巴管侵犯淋巴管侵犯（脉管癌栓）者（脉管癌栓）者应行行辅助化助化疗是情况亦可予同步放化是情况亦可予同步放化疗或放或放疗。A期：有血管期：有血管/淋巴管侵犯（脉管癌栓）者淋巴管侵犯（脉管癌栓）者应行行术后同后同步放化步放化疗或放或放疗，随后行，随后
15、行辅助化助化疗。分化差及分子生物。分化差及分子生物学学检测有有预后不良因素者行后不良因素者行术后后辅助化助化疗。治疗原则治疗原则l直肠癌直肠癌B期及期及期：期：可行可行术前同步放化前同步放化疗或放或放疗，如，如术前未做者行前未做者行术后同步放化后同步放化疗或放或放疗，并行，并行术后后辅助化助化疗。期：以全身化期：以全身化疗为主，必要主，必要时辅助其他局部助其他局部治治疗。直肠癌的辅助化疗直肠癌的辅助化疗12CM以上的直肠癌以上的直肠癌辅助治疗同结肠癌的辅助化疗辅助治疗同结肠癌的辅助化疗直肠癌的辅助放化疗直肠癌的辅助放化疗lNCCTG 79-47-51NCCTG 79-47-51比较比较术后放疗
16、（术后放疗（45Gy-50.4Gy45Gy-50.4Gy）与）与术后放化疗（放疗联合术后放化疗（放疗联合5-Fu+MeCCNU5-Fu+MeCCNU）的疗效）的疗效. . 研究进一步证实了研究进一步证实了GITSGGITSG的结果：的结果： 放化疗联合较单纯放疗放化疗联合较单纯放疗 明显提高了无病生存率（明显提高了无病生存率（58%58%与与38%38%， p=0.0016p=0.0016） 明显提高了局控率（明显提高了局控率（86%86%与与75%75%，p=0.036p=0.036）。）。 辅助助放放化化疗的的预后后 SeriesLocal failure(%)SurvivalGISTG7
17、1751154% (8-years)79-47-511453% (5-years)86-47-519-1160-70% (4-years)INT 01149-1378-80% (3-years)NSABP R-02862-65% (5-years)直肠癌的辅助放化疗直肠癌的辅助放化疗l美国国立癌症中心（美国国立癌症中心（NCINCI）19901990年治疗会议达成的共识是，年治疗会议达成的共识是，T3T3和和/ /或或N1-2N1-2患者，术后标准的辅助治疗是放化疗的综合患者，术后标准的辅助治疗是放化疗的综合治疗治疗lNCCNNCCN指南指出：指南指出：12CM12CM以下直肠癌以下直肠癌T3
18、T3、4N+4N+患者需要术后辅患者需要术后辅助放化疗助放化疗+ +化疗（半年）化疗（半年）术前放疗的疗效术前放疗的疗效(80s)多项多项大宗研究： 8项认为显著降低复发率 2项降低复发，显著提高生存率术前放疗的疗效术前放疗的疗效Camma的14项术前放疗荟萃分析:术前放疗显著降低局部复发率 OR=0.49; CI 0.38-0.62;P0.001显著降低总死亡率 OR=0.84；CI 0.72-0.98；P0.03显著降低癌症相关死亡率 OR=0.71; CI;0.61-0.82; P0.001新辅助放化疗治疗结果ResultsEORTCFFCDPolishGerman急性毒刑反应54%15
19、%18%27%完全有效13.7%11.7%16%8%保肛率55%53%58%69%局部复发率8.7%8%-6%总生存率65%67%-74%Lisa M ASCO 2005直肠癌的新辅助放化疗直肠癌的新辅助放化疗12CM以下的直肠癌以下的直肠癌 新辅助放化疗是新辅助放化疗是T3、4，N+ 肠癌治疗的金标准肠癌治疗的金标准晚期大肠癌的治疗晚期大肠癌的治疗化疗化疗+靶向治疗靶向治疗晚期晚期/ /转移性结直肠癌化疗转移性结直肠癌化疗结直肠癌的诊疗规范（结直肠癌的诊疗规范（2010年版）年版）晚期大肠癌化疗晚期大肠癌化疗适应症适应症晚期不能手晚期不能手术者者姑息手姑息手术后者后者根治根治术后复后复发转移
20、者移者治疗目的治疗目的控制控制肿瘤病灶及瘤病灶及转移病灶移病灶缓解解临床症状床症状改善生活改善生活质量；延量；延长生存期生存期晚期大肠癌的内科治疗晚期大肠癌的内科治疗l治疗/药物 中位生存-l最佳支持治疗 6月l5FU/CF 12月l希乐达 12月lFOLFOX 16-18月lFOLFIRI 16-18月lFOLFOX-FOLFIRI (续贯) 20月lFOLFOX/FOLFIRI+西妥昔单抗 24-30月lFOLFOX/FOLFIRI +贝伐单抗 24-30月 大肠癌多学科综合治疗大肠癌多学科综合治疗 l 多学科发展多学科发展l 多学科恰当结合多学科恰当结合l 意识认识意识认识 多学科多学科
21、l 组织结构组织结构 多学科多学科l 程序保证程序保证 多学科多学科多学科队伍的组成多学科队伍的组成多学科队伍的组成多学科队伍的组成放疗科放疗科大肠外科大肠外科化疗科化疗科病理科病理科内镜中心内镜中心放射诊断放射诊断多学科多学科综合治疗综合治疗超声科超声科核医学科核医学科临床诊断临床诊断临床诊断临床诊断新辅助化疗新辅助化疗新辅助化疗新辅助化疗手术手术手术手术辅助化疗辅助化疗辅助化疗辅助化疗一线化疗一线化疗一线化疗一线化疗二线化疗二线化疗二线化疗二线化疗定期随访定期随访定期随访定期随访大肠癌多学科协作组相关制度大肠癌多学科协作组相关制度l大肠癌专科门诊大肠癌专科门诊l疑难病例讨论（每周疑难病例讨
22、论（每周1次）次）l学术讲座（每周学术讲座（每周1次）次）l大肠癌研究工作会议（每月大肠癌研究工作会议（每月1次）次）l大肠癌中心学术会议（每大肠癌中心学术会议（每3月月1次）次）l多学科讨论网络系统多学科讨论网络系统l大肠癌网站：大肠癌网站：SHCRCl制定和修订医院大肠癌多学科诊治指南制定和修订医院大肠癌多学科诊治指南大肠癌肝、肺转移的治疗大肠癌肝、肺转移的治疗外科外科+化疗化疗肿瘤外科肿瘤外科+肝外科肝外科+化疗科化疗科肿瘤外科肿瘤外科+胸外科胸外科+化疗科化疗科可切除的可切除的边缘可切除的边缘可切除的数目数目Size不可切除的不可切除的手术手术化疗化疗 + 手术手术 化疗化疗 如何增加
23、肝转移治愈性切除的可能性如何增加肝转移治愈性切除的可能性? ?经典切除： 10%?l改变切除观点: 增加切除10%？新辅助化疗后切除： 增加切除10-15%？l新辅助化+靶像： 增加切除5%？大肠癌肝转移手术切除率从大肠癌肝转移手术切除率从 10-增增加到 30-40%？， 治愈率从 3上升到 10？肝转移治疗现状及展望肝转移治疗现状及展望8085% unresectable1015% resectable Resection 30%?2,3 RR 40-70%1,2,3CT3280% not resectableafter single agent in 1st lineTriplet th
24、erapyDoublet + biologic?大肠癌肝转移治疗原则大肠癌肝转移治疗原则能切除的积极切除切除后如肝内复发,可切除的争取再切除不能切除的争取化疗后切除潜在可切除者争取最积极新辅助化疗化疗至肿瘤可切除时就切除大肠癌肺转移大肠癌肺转移l直肠癌肺转移占复发转移患者直肠癌肺转移占复发转移患者33%l大肠癌肺转移治疗原则同肝转移大肠癌肺转移治疗原则同肝转移l肺转移切除后的肺转移切除后的5年生存率年生存率20-40%多学科讨论至关重要多学科讨论至关重要确定手术可能性确定手术可能性确定手术方式确定手术方式确定是否需要术前化疗确定是否需要术前化疗确定术后化疗的方案和周期确定术后化疗的方案和周期现
25、在的分期法仍然适用吗现在的分期法仍然适用吗? ? IVa Mop IVb Mio欧洲结直肠治疗组建议：欧洲结直肠治疗组建议：结直肠患者新疾病分期系统提案结直肠患者新疾病分期系统提案lM0 - 没有发现转移灶没有发现转移灶lM1a-转移灶可切除患者（不考虑部位）转移灶可切除患者（不考虑部位）lM1b-转移灶可能被切除（化疗后可能）转移灶可能被切除（化疗后可能）lM1c-转移灶不大可能被切除（基本不可能）转移灶不大可能被切除（基本不可能）综合治疗综合治疗 需要规范需要规范 在综合多种因素情况下，基于循证医学的治疗原则，在综合多种因素情况下，基于循证医学的治疗原则，各相关各相关 科室医师通力协作，病
26、人及家属的配合下，规范科室医师通力协作，病人及家属的配合下，规范设计治疗方案、规范设计治疗方案、规范 执行执行 方案，包括预防、诊断、治方案，包括预防、诊断、治疗、规范随访的全过程，以达到治疗的最佳效果。疗、规范随访的全过程，以达到治疗的最佳效果。 规范化诊断治疗规范化诊断治疗规范化诊断治疗规范化诊断治疗规范化治疗方案设计规范化治疗方案设计l治疗计划设计规范化（多学科讨论）治疗计划设计规范化（多学科讨论）l规范化治疗方案的现实标准是参考治疗指南规范化治疗方案的现实标准是参考治疗指南l治疗指南是专家经验和循证医学的结晶治疗指南是专家经验和循证医学的结晶l治疗指南是不断修正的治疗指南是不断修正的l
27、各大肿瘤中心均有治疗指南各大肿瘤中心均有治疗指南l世界较著名治疗指南是：世界较著名治疗指南是：NCCN指南指南lNCCN已经有了结直肠癌中国版已经有了结直肠癌中国版l方案的设计受医生水平、医疗条件、经济条件影响方案的设计受医生水平、医疗条件、经济条件影响术前诊断分期规范术前诊断分期规范l全大肠纤维肠镜检查全大肠纤维肠镜检查l病理检查病理检查l腹部、胸部、盆腔腹部、胸部、盆腔CT检查检查lCEA、CA199检查检查l直肠癌超声内镜、直肠癌超声内镜、MRI分期分期lPET检查（可切除转移或检查（可切除转移或VIP）术后病理分期规范术后病理分期规范l细胞类型、分化程度细胞类型、分化程度lTNM情况情
28、况l临床分期临床分期l肿瘤的上切缘、下切缘、环形切缘肿瘤的上切缘、下切缘、环形切缘l血管、淋巴管侵犯、神经侵犯血管、淋巴管侵犯、神经侵犯l淋巴结检测情况（阳性数淋巴结检测情况（阳性数/检测数）检测数）l全面正确地诊断是治疗方案设计的基础全面正确地诊断是治疗方案设计的基础治疗方案执行的规范化治疗方案执行的规范化外科治疗术前外科治疗术前-术中术中-术后术后 术前准备术前准备-术中术中-消毒消毒-铺巾铺巾-切口选择切口选择-探察（次序探察（次序-内容）内容）-手术程序手术程序-切除规范（切除范围切除规范（切除范围-清扫范围）清扫范围）-无瘤操作无瘤操作-腹腔化疗腹腔化疗-关腹关腹-术后处理术后处理辅
29、助化疗辅助化疗 适应症适应症-化疗方案化疗方案-剂量强度剂量强度-治疗疗程治疗疗程-剂量调整剂量调整-方案调方案调整整执行的规范化更主要的，好的方案需要正确的执行执行的规范化更主要的，好的方案需要正确的执行规范化重点规范化重点l大肠癌术前诊断大肠癌术前诊断l直肠术前分期直肠术前分期10%l手术切除的规范性和无瘤操作手术切除的规范性和无瘤操作(?)l直肠新辅助放化疗直肠新辅助放化疗5%l直肠辅助放化疗直肠辅助放化疗20%l辅助化疗规范性辅助化疗规范性(?50%)个体化个体化 更高的标准更高的标准肿瘤的个体化治疗肿瘤的个体化治疗 个体化治疗是根据患者个人的上述各方面情况，个体化治疗是根据患者个人的
30、上述各方面情况，而设计的治疗方案，它具有量体裁衣的优点，最而设计的治疗方案，它具有量体裁衣的优点，最大大化的适应该患者的情况，是肿瘤治疗的发展方向。化的适应该患者的情况，是肿瘤治疗的发展方向。 肿瘤的个体化治疗肿瘤的个体化治疗l机体的个体化机体的个体化 机体状态机体状态 机体基因表达谱机体基因表达谱l肿瘤的个体化肿瘤的个体化 肿瘤状态肿瘤状态 肿瘤基因表达谱肿瘤基因表达谱 个体化体现在诊治的外科、内科、放疗科个体化体现在诊治的外科、内科、放疗科 的各个方面，而不是仅仅在药物治疗的各个方面，而不是仅仅在药物治疗肿瘤的个体化治疗肿瘤的个体化治疗l个体化治疗是肿瘤治疗的最高境界个体化治疗是肿瘤治疗的最高境界l个体化治疗需要更多的理论学习和经验个体化治疗需要更多的理论学习和经验l个体化不是自由化个体化不是自由化l个体化治疗是发展方向个体化治疗是发展方向
