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1、从普通肝素到磺达肝癸钠从普通肝素到磺达肝癸钠 安卓安卓产品介绍产品介绍普通肝素的发现普通肝素的发现 (1916)1916年,年轻的医学生J McLean在试图鉴别促凝物质时发现了一种抗凝物质 。他的导师W.H.Howell起初怀疑最终确认了学生的新发现一种可以阻止猫血体外凝固的物质。W.H.Howell随后从犬肝脏中萃取该物质并将其命名为Heparin（希腊语中肝脏的意思）。 McLean 1942年在年在Coumbus Athletic ClubThe Johns Hopkins University肝素的首次临床应用肝素的首次临床应用(1938) 1938年, Dr. Irving S.
2、Wright (曾任美国心脏协会AHA主席）采用天然提取的抗凝剂肝素，来治疗一个血栓静脉炎的患者，这是肝素的首次临床应用，两周后患者情况改善。IIaII纤维纤维蛋白原蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝块凝块外源性途径外源性途径内源性途径内源性途径X肝素作用机理的研究肝素作用机理的研究 (1968-1973)XaAT(抗凝血酶抗凝血酶)肝素肝素肝素通过肝素通过AT发挥作用发挥作用低分子肝素的发明低分子肝素的发明 (1976)M. Petitou J.C.LormeauJean Choay 1923-19931976年由法国CHOAY研究所发明了全球第一个LMWH（低分子肝素），并在1978年获得专利，这就
3、是那屈肝素（速碧林）。LMWH（低分子肝素）的问世堪称抗凝治疗里程碑式的重大发现，并产生深远的影响。 切碎普通肝素切碎普通肝素低分子肝素的发明低分子肝素的发明(1976)UFHLMWH高亲和力的戊糖结构高亲和力的戊糖结构物理：过滤化学：解聚酶学：肝素酶肝素作用机理的研究肝素作用机理的研究(1976)肝素的抗肝素的抗IIa活性与肝素分子长度相关活性与肝素分子长度相关, 抗抗Xa活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关+ 5400 道尔顿道尔顿ATAT 50 000 例患者例患者PENTATHLON 2000PENTAMAKSPENTHIFRAEPHESUSIII期骨科临床研究期骨科临床研究7
4、,344 患者患者EphesusN = 1817Pentathlon 2000N = 1584PenthifraN = 1250PentamaksN = 724总体减少% odds reduction安卓安卓 更优更优依诺肝素依诺肝素 更优更优-100-80-60-40-2020040608010058.5%28.1%61.6%63.1%55.3%P = 0.000000000000000001对近端DVT的总体减少达57.4% CI: 72.3 - 35.6; p = 10-6Turpie et. al. Arch Intern Med 2002: 162: 1833-40 在所有类型骨科大
5、手术中在所有类型骨科大手术中安卓安卓均较依诺肝素有更卓越疗效均较依诺肝素有更卓越疗效安卓安卓预防骨科大手术后预防骨科大手术后DVT/PE疗效优于依诺肝素疗效优于依诺肝素N=2,703*N=2,628*RRR:50%荟萃分析N=7,344*可用于评估的病人数基于四项比较安卓2.5mg和依诺肝素（根据欧洲说明书自术前开始40mg每日一次，或根据美国说明书自术后开始30mg每日两次）50%DVT+PEP0.001Turpie AGG, et al. Arch Intern Med 2002;162:183340OASIS 5:41个国家的多国、多中心随机双盲研究个国家的多国、多中心随机双盲研究20,
6、078 UA/NSTEMI20,078 UA/NSTEMI患者患者患者患者磺达肝癸钠磺达肝癸钠2.5 mg s.c. od up to 8 days随机化随机化依诺肝素依诺肝素1 mg/kg s.c. bid for 2-8 days1 mg/kg s.c. od if ClCr30mL/min1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e102. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76 纳入统计分析纳入统计分析 20,066 (99.9%) 第
7、第9天失访天失访9: 磺达肝癸钠磺达肝癸钠: n=7 依诺肝素依诺肝素: n=5阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂抑制剂 根据当地实际情况制定导管根据当地实际情况制定导管/PCI计划计划 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76时间（天）时间（天）累计风险累计风险0.00.010.020.030.040123456789风险比风险比 0.53 95% CI 0.45-0.62 P0.00001依诺肝素依诺肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠48%大出血大出血P0.001OASIS 5研究治疗研究治疗9天的大出
8、血风险天的大出血风险时间（天）时间（天）累计风险累计风险0.00.010.020.03036912151821242730风险比风险比 0.83 95% CI 0.71-0.97P=0.022依诺肝素依诺肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-7617%30天死亡率天死亡率P0.001OASIS 5研究治疗研究治疗30天死亡事件天死亡事件OASIS 5研究显示研究显示9天时出血率较低能够转化为天时出血率较低能够转化为长期死亡率下降长期死亡率下降患者并发出血情况依诺肝素磺达肝癸钠差异无出血526523-3非严重出
9、血3313-20严重出血7938-41共计638574-64180天时死亡例数天时死亡例数OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006ACS患者大出血与院内死亡风险增加有关患者大出血与院内死亡风险增加有关Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23OR (95% CI) OR (95% CI) 1.64 (1.18 to 2.28)*1.64 (1.18 to 2.28)*0 0所有所有ACSACSUAUANSTEMI NSTEMI STEMISTEMI1010202030304040*5.15.118.618.63
10、.03.016.116.15.35.315.315.37.07.022.822.8院内死亡率院内死亡率 (%)(%)院内大出血院内大出血YesYes NoNoGRACE研究：n=24,045* *校正过其他并存的疾病，临床表现和医院治疗以后*p0.001 与未校正的死亡率比较存在显著差异NSTEMI患者出血与患者出血与30天的存活率下降有关天的存活率下降有关Rao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206N=26,452 ACS患者来自患者来自GUSTO IIb, PURSUIT和和PARAGON A&B研究研究Log-rank p values are 0.
11、0001 for all 4 categories, 0.20 for no bleeding vs. mild bleeding, 0.0001 for mild vs. moderate bleeding, and 0.001 for moderate vs. severe bleeding.Adjusted HR (95% CI)% Death2.9%1.03.5%1.6 (1.3-1.9)5.9%2.7 (2.3-3.4)25.7% 10.6 (8.3-13.6)GUSTO 出血出血无无轻度轻度中度中度重度重度0510152025300.700.750.800.850.900.951.
12、00存活天数存活天数累积存活率累积存活率 (%)出血患者出血患者30天事件发生率是未出血患者的天事件发生率是未出血患者的5倍倍 Eikelboom Circulation 2006;114: 774 - 782; published online August 14 2006 风险风险 5 5倍倍0 02 24 46 68 81010 1212 14140 05 510101515202025253030出血出血未出血未出血累计累计事件发生率事件发生率( % )( % )33676334193315732990328793276932710470459440430420410408天风险患者例
13、数未出血出血OASIS 注册、 OASIS-2及CURE研究(n=34146) GRACE研究：研究：所有所有ACS患者大出血相关的危险因素多变量分析患者大出血相关的危险因素多变量分析Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23影响因素变 量经校正的OR值P 值个体因素个体因素出血史2.830.0001女性1.430.0001年龄 (每10岁递增)1.280.0001肾功能不全病史1.480.0004药物因素药物因素GpIIb/IIIa拮抗剂和溶栓剂2.380.0001仅用 GpIIb/IIIa拮抗剂1.930.0001手术因素手术因素右心导管插入（术
14、）2.480.0001经皮冠脉介入1.630.0001磺达肝癸钠显著降低磺达肝癸钠显著降低肾功能不全患者的肾功能不全患者的9天大出血发生率天大出血发生率大出血大出血4060801001201400.020.040.060.080.10依诺肝素依诺肝素(根据肾功能调整剂量根据肾功能调整剂量)磺达肝癸钠磺达肝癸钠Fox KAA. Ann Int Med 2007;147:304-310* 肌酐清除率20mL/min 的患者禁用磺达肝癸钠肾小球滤过率肾小球滤过率(GFR) ml/min/1.73 m2磺达肝癸钠降低肾功能不全患者的死亡率磺达肝癸钠降低肾功能不全患者的死亡率Fox KAA. Ann I
15、nt Med 2007;147:304-310*肌酐清除率20mL/min 的患者禁用磺达肝癸钠P0.002专家评述：专家评述：OASIS 5 与磺达肝癸钠与磺达肝癸钠就我而言，磺达肝癸钠能使出血和死亡率就我而言，磺达肝癸钠能使出血和死亡率都下降都下降, , 毫无疑问优于依诺肝素。毫无疑问优于依诺肝素。-Dr. Shamir Mehta The Project Director of the MICHELANGO OASIS 5 programs，CANOASIS 5OASIS 5研究提醒我们要避免出血，从而研究提醒我们要避免出血，从而改善疗效、降低死亡率改善疗效、降低死亡率-Dr. Chri
16、stopher P.Cannon Senior Investigator, Brigham and Womens Hospital，USA安卓安卓：同时减少血栓事件与出血事件的发生：同时减少血栓事件与出血事件的发生安全性安全性疗效疗效肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理的作用机理免疫球蛋白免疫球蛋白G抗体抗体(IgG)肝素肝素血小板因子血小板因子4(PF4)Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-
17、7免疫复合物与免疫复合物与血小板血小板Fc受体结合受体结合 血小板减少症血小板减少症 血栓血栓免疫复合物免疫复合物(PF4-肝素肝素-IgG)血小板激活血小板激活血小板聚集血小板聚集凝血系统激活凝血系统激活大规模回顾性队列分析大规模回顾性队列分析抗凝药对血小板减少抗凝药对血小板减少(TCP)的影响的影响对照组对照组TCP发生率为发生率为1.0%，治疗组为，治疗组为1.7%，p0.0001。磺达肝癸钠组与对照组相比无差异，磺达肝癸钠组与对照组相比无差异，p=0.13。其余治疗组其余治疗组TCP较对照组均明显升高，较对照组均明显升高，*p0.0001比比值值比比LE Happe, et al. J
18、 Thrombosis & Thrombolysis 2007 11磺达肝癸钠是特异性作用于Xa。它不会象普通肝素和低分子肝素那样与PF4结合形成HIT抗体, 因此不会与血小板作用产生HIT。磺达肝癸钠与UFH相比不与HIT血浆发生反应(p0.001)1,2,3至今临床上无确诊的由磺达肝癸钠引起的HIT的病例报告。 第8届ACCP指南推荐磺达肝癸钠用于已经出现HIT病人的替代抗凝治疗（2C）41.Efird LE, (2006). Ann Pharmacother 40:138313872.Bussey H, (2004) Heparin overview and issues. Pharma
19、cotherapy 24(8 pt 2):S103107 3.Savi P, (2005) Blood 105:139144 4.J Hirsh Chest 2008;133;71S-105S安卓安卓: 与血小板无相互作用，避免与血小板无相互作用，避免HIT风险风险安卓安卓 浓度浓度 (g/mL)0.050.100.150.200.250.300.3504812162024283236Time (h)迅速起效迅速起效, , 完全吸收完全吸收, , 半衰期长半衰期长tmax2 hCmax0.34 g/mL半衰期17-21 h生物利用度100%Donat et al. Clin Pharmacok
20、inet. 2002;4 (Suppl 2):1-9.1840岁健康男性单剂皮下注射安卓岁健康男性单剂皮下注射安卓 2.5 mg后血浆浓度时间数据后血浆浓度时间数据安卓安卓 一日一次用药一日一次用药安卓半衰期1721小时，具有可预见的药代动力学数据抑制凝血酶产生率 (%) 抗Xa因子 (单位/ml) 1020304050607000.02345Adapted with permission from Lormeau JC, Herault JP. Thromb Haemost. 1995;74:1474-1477.健康志愿者单次皮下注射4000, 8000 和 12,000单位的抗Xa因子的磺
21、达肝癸钠后取血标本。凝血酶生成的体外及离体研究结果。1安卓安卓无需调整剂量无需调整剂量安卓的抗凝作用具有“饱和效应”ATIII得到充分利用得到充分利用后，增加安卓浓度后，增加安卓浓度不会增加抗凝作用不会增加抗凝作用安卓安卓的用法用量的用法用量 2.5mg 一日一次一日一次皮下注射皮下注射无需根据体重调整剂量无需根据体重调整剂量不需不需 aPTT 监测监测进行进行PCI的患者如何使用安卓的患者如何使用安卓PCI分为紧急分为紧急PCI（120分钟以内）与择期分钟以内）与择期PCI紧急紧急PCI术前以及术中不能使用安卓，术前以及术中不能使用安卓，STEMI患者，术后患者，术后3小时皮下注射安卓小时皮下注射安卓NSTEMI患者，术后患者，术后2小时皮下注射安卓小时皮下注射安卓择期择期PCI患者患者入院后立即接受安卓治疗入院后立即接受安卓治疗PCI手术前加用手术前加用UFH50100IU/kg (ESC推荐推荐)术后术后2小时后皮下注射安卓小时后皮下注射安卓治疗疗程：治疗疗程：8天或直至出院天或直至出院
