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1、临床应用氯吡格雷的几个问题临床应用氯吡格雷的几个问题来自来自ACC-08的信息的信息临床应用氯吡格雷的几个问题临床应用氯吡格雷的几个问题氯吡格雷用药时间氯吡格雷用药时间氯吡格雷氯吡格雷.ppt发生支架血栓后的用药发生支架血栓后的用药长期用药患者是否需要再次使用负荷剂量长期用药患者是否需要再次使用负荷剂量国产氯吡格雷（泰嘉）的临床试验国产氯吡格雷（泰嘉）的临床试验Prasugrel与氯吡格雷比较与氯吡格雷比较应用西罗莫司洗脱支架后的两联抗血小板应用西罗莫司洗脱支架后的两联抗血小板治疗时间：来自治疗时间：来自MATRIX注册登记的结果注册登记的结果连续使用氯吡格雷对于预防置入DES患者前6个月的支
2、架血栓至关重要 有关长期应用氯吡格雷得依从性与长期结果的关系所知甚少回顾性分析MATRIX注册登记的结果，评估患者不依从的原因、 氯吡格雷依从性的影响和2年心血管结果MATRIX注册登记注册登记-研究设计研究设计回顾性分析MATRIX注册登记，评估SES长期（5年）安全性 总共1,521例接受SES（非处方适应症，占MATRIX注册登记患者的86%)的患者使用1年氯吡格雷+阿司匹林分析第1年氯吡格雷不依从的原因，比较第1年停用氯吡格雷与2年死亡率和心血管结果的关系用药情况用药情况术前术前- 阿司匹林325 mg -24小时内氯吡格雷负荷剂量300-600mg，然后75mg/日术中术中-比伐卢定
3、或肝素糖蛋白IIb/IIIa抑制剂术后和出院后术后和出院后-阿司匹林325mg共1个月，然后肠溶阿司匹林81mg长期口服 -氯吡格雷75mg/日至少3个月，但建议1年1,510例患者完成随访 30 天87.9% (1327/1510) 6 个月87.7% (1324/1510) 1 年88.6% (1338/1510) 2 年70.3% (877/1248)随访随访Patients (%)N=1501 N=1503 N=1327 N=1324 N=1338 N=877 抗血小板依从性抗血小板依从性 氯吡格雷氯吡格雷依从性对依从性对1 1年应用和年应用和11年的结果年的结果On-Plavix(N
4、=1101)Off-Plavix(N=236)pDeath1.4 %4.8 %0.005 Cardiac death0.2%1.1 %0.054 Non-cardiac death 1.0 %2.7 %0.08 Unknown death0.3 %1.0 %0.16Myocardial infarction0.9 %1.1 %0.80 Q wave00N/A Non-Q wave0.9 %1.1 %0.80TLR5.5 %0.0 %0.001TVR6.1 %0.5 %0.002Death/ MI2.2 %5.9 %0.008Death/ MI/ CD-TVR7.2 %6.3 %0.71Sten
5、t thrombosis0.3 %00.46氯吡格雷氯吡格雷停药原因停药原因Reason6 months 1 year 2 years氯吡格雷氯吡格雷停药停药133/1324 pts (10.0%)233/1338 pts(17.4%)291/877 pts(33.2%) Doctors choice4.5%9.9%11.7% Bleeding3.8%5.2%1.7% Surgery2.3%2.1%2.7% Rash or allergy9.0%1.7%0.3% Cost0.8%0.4%0.7% Post 1 yearN/A41.2%30.9% Other/unknown79.7%39.5%5
6、2.2% Doctors choice/Bleeding/Surgery /Rash or allergy/Cost20.3%19.3%16.8% Post 1 year/other/unknown79.7%80.7%83.2%氯吡格雷氯吡格雷停药对停药对1 1年结果的影响年结果的影响Doctors choice /Bleeding/Rash/Allergy/Cost (N=45)Post 1 year /Other/Unknown (N=188)pDeath9.0% (3)3.3% (5)0.10 Cardiac death3.0% (1)0.7% (1)0.19 Non-cardiac d
7、eath 6.1% (2)1.4% (2)0.07 Unknown death0.0% (0)1.3% (2)0.53Myocardial infarction0.0% (0)1.3% (2)0.55 Q wave0.0% (0)0.0% (0)N/A Non-Q wave0.0% (0)1.3% (2)0.55TLR0.0% (0)0.0% (0)N/ATVR0.0% (0)0.6% (1)0.63Death/ MI9.0% (3)4.6% (7)0.23Death/ MI/ CD-TVR9.0% (3)5.2% (8)0.33Stent thrombosis0.0% (0)0.0% (0)
8、N/AMATRIX注册登记注册登记-结果结果6个月时22%的患者暂时或完全停用氯吡格雷，第1年时达26%这些患者中，大部分停用氯吡格雷的原因不清楚，约1/5是因为非心脏手术和出血问题停用与口服氯吡格雷1年的患者比较，第1年内停用氯吡格雷组的死亡率和MI率稍高在医师要求停用氯吡格雷的患者，非心脏死亡率有增高趋势(p=0.07)2年时整个支架血栓发生率为1%MATRIX注册登记注册登记-结论结论置入SES后使用氯吡格雷1年的患者中，对氯吡格雷的不依从与随访2年死亡率和心脏不良事件增加有关，但在校正了患者的各种合并性疾病后，则并非如此临床应用氯吡格雷的几个问题临床应用氯吡格雷的几个问题氯吡格雷用药时
9、间氯吡格雷用药时间发生支架血栓后的用药发生支架血栓后的用药长期用药患者是否需要再次使用负荷剂量长期用药患者是否需要再次使用负荷剂量国产氯吡格雷（泰嘉）的临床试验国产氯吡格雷（泰嘉）的临床试验Prasugrel与氯吡格雷比较与氯吡格雷比较ARMYDA再次负荷剂量试验再次负荷剂量试验ARMYDA (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) 前瞻性多中心随机双盲试验：观察长期应用前瞻性多中心随机双盲试验：观察长期应用氯吡氯吡格雷格雷患者再次使用负荷剂量对患者再次使用负荷剂量对PCI结果的影响
10、结果的影响 长期使用与不使用氯吡格雷患者长期使用与不使用氯吡格雷患者使用使用600mg负荷剂量的抗血小板效果负荷剂量的抗血小板效果 020406080100ADP (5 ADP (5 mol/L)-mol/L)-诱导聚集率诱导聚集率诱导聚集率诱导聚集率 %600 mg 氯吡格雷氯吡格雷负荷量前负荷量前负荷量前负荷量前负荷量前负荷量前负荷量前负荷量前负荷量后负荷量后负荷量后负荷量后负荷量后负荷量后负荷量后负荷量后预先未使用氯吡格雷预先未使用氯吡格雷 N=20长期使用氯吡格雷长期使用氯吡格雷 N=20P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001P10天并接受PCI的患者随机分为60
11、0mg氯吡格雷组(n = 285)或安慰剂组 (n = 283).ARMYDA再次负荷剂量试验再次负荷剂量试验使用DES稳定型心绞痛 -再次负荷剂量组54%-对照组47%ACS -再次负荷剂量组22%-对照组26%使用GP IIb/IIIa抑制剂稳定型心绞痛 -再次负荷剂量组5%-对照组4%ACS -再次负荷剂量组20%-对照组21%ARMYDA再次负荷剂量试验再次负荷剂量试验主要终点主要终点-30天死亡、天死亡、MI和和TVR次要终点次要终点-术后心肌损害标志物术后心肌损害标志物 (CK-MB、肌钙蛋白、肌钙蛋白I)升高升高-发生出血事件发生出血事件-检测两组不同时间点的血小板反应性检测两组
12、不同时间点的血小板反应性ARMYDA再次负荷剂量试验再次负荷剂量试验整体整体30天联合主要终点天联合主要终点(30天死亡、天死亡、MI和和TVR)N=436%97P=0.70600 mg 氯吡格雷氯吡格雷再次负荷量组再次负荷量组安慰剂组安慰剂组ARMYDA再次负荷剂量试验再次负荷剂量试验30天联合主要终点天联合主要终点(30天死亡、天死亡、MI和和TVR)%48P=0.23%600 mg 氯吡格雷氯吡格雷再次负荷量组再次负荷量组安慰剂组安慰剂组Stable ACS P=0.035187ARMYDA再次负荷剂量试验再次负荷剂量试验30天主要终点天主要终点47%187%Stable ACS 160
13、0 mg 氯吡格雷氯吡格雷再次负荷量组再次负荷量组安慰剂组安慰剂组ARMYDA再次负荷剂量试验再次负荷剂量试验次要终点次要终点术后心肌损伤标记物升高（术后心肌损伤标记物升高（%）% of patients25% of patients41235546P=0.016P=0.31215045P=0.48P=0.41Stable ACS 600 mg 氯吡格雷氯吡格雷再次负荷量组再次负荷量组安慰剂组安慰剂组ARMYDA再次负荷剂量试验再次负荷剂量试验次要终点次要终点整体出血率整体出血率%5500600 mg 氯吡格雷氯吡格雷再次负荷量组再次负荷量组安慰剂组安慰剂组ARMYDA再次负荷剂量试验再次负荷
14、剂量试验次要终点次要终点出血率出血率%2200Stable ACSN=3 N=3%101000N=8 N=9* P=0.03600 mg 氯吡格雷氯吡格雷再次负荷量组再次负荷量组安慰剂组安慰剂组ARMYDA再次负荷剂量试验再次负荷剂量试验 血小板聚集性检测血小板聚集性检测* By VerifyNow TMPlaceboReload203621566221057193591846315963201671627120061189651687114866 Estimated Study PCI 2 hrs 8 hrs 24 hrs baseline * Drug 100120140160180200
15、220240Platelet reaction units (PRU)P=0.12Placebo氯吡格雷氯吡格雷600 mg* Using baseline TRAP channelStable ACS218621716122785180791728312661215691767120555192631866113251 Estimated Study PCI 2 hrs 8 hrs 24 hrs baseline * Drug 100120140160180200220240Platelet reaction units (PRU)P=0.046Placebo氯吡格雷氯吡格雷600 mg01
16、2ACS非非 ACS糖尿病糖尿病345非糖尿病非糖尿病多支血管介入治疗多支血管介入治疗0.36 (0.29-0.92)1.2 (0.95-1.4)0.75 (0.18-4.7)0.90 (0.38-2.2)1.2 (0.22-7.8)非多支血管介入治疗非多支血管介入治疗0.80 (0.35-1.9)30天天MACE比数比比数比ARMYDA再次负荷剂量试验再次负荷剂量试验事件率事件率 再次负荷剂量再次负荷剂量30天天MACE与受益与受益ACS 安慰剂安慰剂 稳定型心绞痛稳定型心绞痛 再负荷再负荷 ACS 再负荷再负荷 稳定型心绞痛稳定型心绞痛 安慰剂安慰剂 ARMYDA再次负荷剂量试验再次负荷剂
17、量试验04812162051015202530 天天死亡死亡/MI/TVR (%)P=0.035 (ACS 安慰剂安慰剂 vs ACS再负荷再负荷)ARMYDA再次负荷剂量试验再次负荷剂量试验已使用氯吡格雷的稳定型心绞痛患者可安全行PCI，无需再次使用负荷剂量 在ACS患者，再次给予600mg负荷剂量可明显改善临床结果(MACE的RR为64%) 连续检测显示，血小板反应曲线与使用的氯吡格雷剂量、临床综合征和结果相关 再次给予600mg负荷剂量，严重出血并发症并不增加该研究的结果将对临床实践产生影响临床应用氯吡格雷的几个问题临床应用氯吡格雷的几个问题氯吡格雷用药时间氯吡格雷用药时间发生支架血栓后
18、的用药发生支架血栓后的用药长期用药患者是否需要再次使用负荷剂量长期用药患者是否需要再次使用负荷剂量国产氯吡格雷（泰嘉）的临床试验国产氯吡格雷（泰嘉）的临床试验Prasugrel与氯吡格雷比较与氯吡格雷比较首次发生支架血栓后的患者首次发生支架血栓后的患者再次血栓复发率高再次血栓复发率高来自德国支架血栓形成的研究来自德国支架血栓形成的研究J.W. van Werkum, A.A.C.M. Heestermans, F. de Korte, J.C. Kelder, M.J. Suttorp, B.J.W.M. Rensing, B. Zwart, B.R.G. Brueren, J.J. Kool
19、en, J.H.E. Dambrink, A.W.J. van t Hof, F.W.A. Verheugt, J.M. ten Berg背背 景景冠状动脉支架术后发生致命性支架血栓的机会约为1%4%支架血栓形成的已知危险因素包括支架长度、置入支架的个数、糖尿病和中断抗血小板治疗但是复发性支架血栓发生率和相关的危险因素还不清楚小结小结入选的437例至少发生过一次支架血栓事件的患者中75%诊断为ACS3年随访期间，74例 (16.9%)发生多次血栓事件，其中61例发生2次，12例发生3次，1例发生4次437例支架血栓患者中，421例接受急诊PCI: 203例仅行单纯球囊成形术，214置入支架，4
20、例行血栓抽吸术发生支架血栓复发的时间窗为：急性(24小时内)占32%，亚急性(130天)占41%， 晚期(30天1年)占13%，极晚期(1年)占13%3年死亡或肯定支架血栓发生率为27.9%小结小结复发性支架血栓形成的独立预测因素-首次支架血栓时再次置入支架-既往心肌梗死 -极晚期支架血栓（与早期相比）置入支架的类型或发生支架血栓事件的时间不能预测再次发生支架血栓事件小结小结这些结果提示，支架血栓复发率高达每6例患者中就有1例发生在次支架血栓事件尚不清楚采用多长时间或多大强度的抗血小板治可以减少复发性支架血栓事件即使在应用了阿昔单抗、阿司匹林和氯吡格雷的急性支架血栓形成的患者，支架血栓复发率很
21、高对这样的患者，应当常规终生使用氯吡格雷临床应用氯吡格雷的几个问题临床应用氯吡格雷的几个问题氯吡格雷用药时间氯吡格雷用药时间发生支架血栓后的用药发生支架血栓后的用药长期用药患者是否需要再次使用负荷剂量长期用药患者是否需要再次使用负荷剂量国产氯吡格雷（泰嘉）的临床试验国产氯吡格雷（泰嘉）的临床试验Prasugrel与氯吡格雷比较与氯吡格雷比较CAD患者患者DES后后低剂量抗血小板治疗方案低剂量抗血小板治疗方案 前瞻性开放标记随机对照研究泰嘉在全国各地PCI应用多年，疗效和安全性已得到确认泰嘉75mg对/75mg从基础实验到临床试验已从多个角度进行对比并证明其等效性BMS上50mg和75mg已做过
22、对比国人DES长期抗血小板治疗50mg vs 75mg疗效和安全性值得探索PCI患者术后药费高低和用药依从性关系如何？目的目的比较CAD患者患者DES术后的50mg氯吡格雷和75mg氯吡格雷加阿司匹林抗血小板方案的疗效和安全性真实条件下（无督促服药）CAD患者DES术后对双重抗血小板治疗的依从性依从性，以及对预后的影响流流 程程R*R* 泰嘉泰嘉75mg 30d 75mg 30d 后后随访期随访期 follow-upfollow-upIM: strictly stick to the regimen for 9-12 IM: strictly stick to the regimen for
23、9-12 months with applicable methodsmonths with applicable methodsNM: same regimen is highly NM: same regimen is highly recommended, but left to patients recommended, but left to patients discretion to follow discretion to follow 流流 程程研究终点研究终点主要终点：包括主要不良心脏事件（MACE）和脑卒中的联合终点 次要终点：MACE、脑卒中，任何原因的再血管化以及任何
24、缺血原因的再入院 研究终点研究终点严重和轻度出血，胃肠道出血血液系统不良反应（中性粒细胞减少，血小板减少性紫癜）胃肠道不良反应（包括腹泻，腹痛和胀气） 筛选期筛选期n=331n=331ITTITT导入期导入期 n=294n=294FASFASn= 97n= 97n= 96n= 96n=101n=101n= 88n= 88n= 91n= 91n= 91n= 91PPSPPS75IM75IM50IM50IM75NM75NM失访率失访率8.2%8.2%结果结果入选情况入选情况基线情况基线情况75IM50IM75NM P值值 年龄（年龄（SD） 63.6（10.2） 65.8（10.9） 63.5（1
25、1.3） 0.28 男性比例男性比例 (%) 75.0 68.1 73.6 0.55 医疗保险医疗保险 (%) 75.8 71.3 60.8 0.21 教育程度教育程度 (%) 文盲文盲 4.5 6.6 9.9 0.74 小学小学 25.0 27.5 28.6 初中初中 39.8 35.2 31.9 高中高中 14.8 20.9 16.5 大学以及以上大学以及以上 15.9 9.9 13.2 PCI指征指征75IM (n=88) 50IM (n=91) 75NM (n=91) P值 陈旧性心肌梗死 13.6 9.9 14.3 0.63 UA（Braunwald 1型） 34.1 28.6 33
26、.0 0.70 稳定性心绞痛 52.3 61.5 53.8 0.41 合并用药情况合并用药情况75IM (n=88) 50IM (n=91) 75NM (n=91) P值 受体阻断剂 54.5 54.9 56.0 0.98 他汀类降脂药 89.8 91.2 93.4 0.68 ACEI/ARB 89.9 73.6 71.4 0.92 造影及介入情况造影及介入情况75IM (n=88) 50IM (n=91) 75NM (n=91) P值值 单支病变单支病变35.2 31.9 41.8 0.98 双支病变双支病变 64.8 68.1 58.2 0.68 平均支架数量平均支架数量 （ SD） 1.
27、7 （0.5） 1.7 （0.5） 1.6 （0.5） 0.59 支架总长度支架总长度 （SD） mm 43.4 （14.4） 43.6 （16.3） 41.7 （15.7） 0.66 MACE or stroke 180 d1.00.98.96.94.920306090120150180Odds Ratio:1.55(95% CI, 0.27-9.06)P=0.97Freedom from eventDays after procedure97.8%96.6%50IM75IM180天随访天随访Secondary endpoint 180 d1.00.98.96.94.920306090120
28、150180Odds Ratio:1.24(95% CI, 0.39-3.92)P=0.71Freedom from eventDays after procedure94.5%93.2%50IM75IM180天随访天随访360天临床事件天临床事件75IM (n=88) 50IM (n=91)75NM (n=91)死亡死亡 101非致死性心梗非致死性心梗 324紧急再血管化紧急再血管化 101非致死性卒中非致死性卒中 112任何缺血原因再入院任何缺血原因再入院 535任何原因再血管化任何原因再血管化 324主要联合终点主要联合终点 (%) 5 (5.7) 3(3.3) 7(7.7) 次要联合终
29、点次要联合终点 (%) 11(12.5) 7 (7.7) 15(16.5) 次要联合终点次要联合终点主要联合终点主要联合终点任何原因再血管化任何缺血原因再入院非致死性心肌梗死75NM75IM50IM临床事件率临床事件率primary endpoint 360 dFreedom from event1.00.98.96.94.920306090120150180Days after procedure50IM75IM210240270300330360.9075NM96.7%94.3%92.3%P=0.68360天生存分析天生存分析secondary endpoint 360 d1.00.97.
30、94.91.880306090120150180Freedom from eventDays after procedure50IM75IM210240270300330360.8575NM.8287.5%92.3%83.5%P=0.29P=0.04360天生存分析天生存分析1.02.00.5OR (95% CI)OR: 1.72P=.68Favors75IMFavors50IM1.02.00.5OR (95% CI)Favors50IMFavors75NM主要终点主要终点次要终点次要终点OR: 1.63P=.29OR: 0.43P=1.93OR: 0.47P=.04Odd ratio 360
31、 d风险比风险比1.02.00.5OR (95% CI)Favors75IMFavors75NM主要终点主要终点次要终点次要终点OR: 0.42P=0.33OR: 0.43P=.08Odd ratio 360 d风险比风险比P.001P0.110.61.210.51.25.51.975IM50IM75NM服药时间服药时间75IM50IM75NM服药时程分布服药时程分布出血不良反应出血不良反应出血终点出血终点研究提示研究提示低危患者PCI术后一月将氯吡格雷改为50mg/天的低剂量方案，不会增加一年期患者死亡，心梗，卒中，任何原因的再血管化和任何缺血原因的再入院风险与其它与其它DES研究的比较研究
32、的比较泰嘉泰嘉50mg血小板聚集抑制率血小板聚集抑制率上海中山、瑞金、华山、长海、天津医科大学附二医院等上海中山、瑞金、华山、长海、天津医科大学附二医院等多中心双盲随机试验多中心双盲随机试验服药前服药前天天周末周末50mg 氯吡格雷使中国人的血小板聚集率抑制达46-53%泰泰嘉嘉血血小小板板聚聚集集率率（ % ）中国人中国人中国人中国人50mg50mg可能足够可能足够可能足够可能足够成本效益分析成本效益分析低危患者中，按照减量方案于1个月后将氯比格雷的剂量改为50mg，可将此单项费用支出大幅减少 62.6%！从而提高效价比低危CAD患者置入DES后1个月，改用50mg氯比格雷的低剂量方案，不增加患者1年期不良事件的发生率强化支架术后患者的抗血小板治疗管理，能提高患者服药依从性，避免早期停药，并降低不良事件的风险泰嘉.ppt结结 论论
