《多组分反应.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《多组分反应.ppt（53页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第六讲第六讲多组分反应多组分反应1三个或更多的化合物以一锅煮的反应方式形成一个三个或更多的化合物以一锅煮的反应方式形成一个包含所有组分主要结构片段的新化合物的过程被称包含所有组分主要结构片段的新化合物的过程被称为多组分反应（为多组分反应（Multicomponent Reaction ，MCR ）多组分反应过程中至少涉及两个以上的官能团，多组分反应过程中至少涉及两个以上的官能团，可将其视为多个双分子反应的组合体。它不是单可将其视为多个双分子反应的组合体。它不是单纯几个双分子反应在数量的叠加，还必须根据多纯几个双分子反应在数量的叠加，还必须根据多米洛规则进行有序的反应。米洛规则进行有序的反应。一
2、、引言一、引言2由于加成反应过程中所丢失的原子少于取代反应，由于加成反应过程中所丢失的原子少于取代反应，更符合原子经济性的原则，因此组成一个理想的更符合原子经济性的原则，因此组成一个理想的多组分反应的双分子反应，应尽可能都是加成反多组分反应的双分子反应，应尽可能都是加成反应，而不是取代反应。与传统的双分子反应相比，应，而不是取代反应。与传统的双分子反应相比，多组分反应在产生分子结构的复杂性和多样性上多组分反应在产生分子结构的复杂性和多样性上具有很大的优势。具有很大的优势。3如下图所示，一些单分子反应及双分子反应同多如下图所示，一些单分子反应及双分子反应同多组分反应一样，也可按照多米洛过程进行。
3、组分反应一样，也可按照多米洛过程进行。4这三类多米洛反应过程在一个操作步骤中均产生了多于两这三类多米洛反应过程在一个操作步骤中均产生了多于两个的化学键，因而在创造分子的复杂性方面都很高效。但个的化学键，因而在创造分子的复杂性方面都很高效。但是与单分子和双分子多米诺过程相比较，多组分反应还具是与单分子和双分子多米诺过程相比较，多组分反应还具有以下几个优点：有以下几个优点：1、比、比单单分子和双分子的多米分子和双分子的多米诺过诺过程更具会聚性。程更具会聚性。2、通、通过过起始原料的自由改起始原料的自由改变变容易引容易引进进分子的多分子的多样样性。性。3、起始物易制、起始物易制备备或已商品化。或已商
4、品化。4、理、理论论上可上可产产生的化合物数目巨大。生的化合物数目巨大。5、避免了保、避免了保护护-去保去保护护步步骤骤6、一步反、一步反应应很容易很容易实现实现自自动动化生化生产产5与单分子和双分子多米洛过程相比较，多组分反应独与单分子和双分子多米洛过程相比较，多组分反应独具以下优点：具以下优点：6与此相反，单分子的多米诺反应虽然也能一步与此相反，单分子的多米诺反应虽然也能一步引进结构的复杂性，但前体的线性制备往往需引进结构的复杂性，但前体的线性制备往往需要和多合成步骤，因此它在多样性导向合成中要和多合成步骤，因此它在多样性导向合成中的应用受到一定程度的限制。的应用受到一定程度的限制。7二、
5、多组分反应的历史回顾二、多组分反应的历史回顾许许多重要的人名反多重要的人名反应应都属于多都属于多组组分反分反应应。早期的。早期的有有Strecker氨基酸合成、氨基酸合成、Hantzsch二二氢氢吡吡啶啶合成、合成、Biginelli二二氢嘧啶氢嘧啶合成、合成、Mannich和和Passerini反反应应等，等，这这些些发现发现于大于大约约一个世一个世纪纪之前的反之前的反应应至今仍至今仍然在特定然在特定类类型化合物的合成型化合物的合成设计设计中保持着活力。中保持着活力。8N9近几十年新发展的一些重要的近几十年新发展的一些重要的MCRMCR：1011在在20世世纪纪50年代末期，年代末期，Ugi
6、发现发现的一个新四的一个新四组组分反分反应应Ugi-4CR，是在，是在过过去去10年中被研究最多的反年中被研究最多的反应应之一。它是利用之一。它是利用醛醛、胺、胺、羧羧酸和异酸和异腈腈间间的反的反应应一步合成一步合成-酰酰胺基胺基酰酰胺胺的方法。当把的方法。当把这这四个化合物四个化合物混在一起混在一起时时，在想象中它，在想象中它们们互相互相间间会按不同的次会按不同的次序序发发生各种可能的反生各种可能的反应应，从而，从而导导致极其复致极其复杂杂的混的混合合产产物。但物。但实际实际上在大多数情况下，上在大多数情况下，Ugi反反应应的机的机理很复理很复杂杂，它可能按如下的反，它可能按如下的反应过应过
7、程程进进行：行：（1）亚亚胺的生成；（胺的生成；（2）亚亚胺被酸胺被酸质质子化；（子化；（3）亲电亚亲电亚胺胺盐盐和和亲亲核核羧羧基阴离子基阴离子对对异异腈腈的的-加成；加成；（4）分子内的）分子内的酰酰基迁移。基迁移。1219611961年年UgiUgi发表了用发表了用UgiUgi四组分反应四组分反应（Ugi-4CRUgi-4CR）合成的）合成的第一个化合物库。其反应机理如下：第一个化合物库。其反应机理如下：Ugi-4CRUgi-4CR的产物一般是一个的产物一般是一个直链多肽类直链多肽类化合物。化合物。13 Ugi-4CR除了具有引除了具有引进结进结构的复构的复杂杂性和分子性和分子的多的多样
8、样性等特点外，性等特点外，还还兼具有兼具有绿绿色化学和原子色化学和原子经济经济性的性的优势优势。因。因为为在在产产生四个化学生四个化学键键的整个的整个转转化化过过程中，程中，这这个四个四组组分反分反应应的唯一副的唯一副产产物物仅仅仅仅是水是水。从。从高能量的二价异高能量的二价异腈腈碳碳到到四价四价酰酰胺碳胺碳的的转转化，化，为为反反应应提供了提供了驱动驱动力。力。 14 Ugi-4CR和和Passerini反反应应（P-3CR）在反）在反应应机机理上很接近。不同的是理上很接近。不同的是在在Ugi-4CR中，和异中，和异腈腈反反应应的的亲电试剂亲电试剂是一分子是一分子亚亚胺胺，而，而在在Pass
9、erini反反应应中中则则是是醛醛。 因因为亚为亚胺是由胺是由醛醛和胺反和胺反应应得到，得到， Ugi-4CR相相当于把一分子胺融合到了当于把一分子胺融合到了Passerini反反应应中。多一中。多一个氨基官能个氨基官能团团的引入使得的引入使得Ugi-4CR在有机合成中在有机合成中的的应应用前景比用前景比Passerini-3CR反反应应更广更广阔阔一些。一些。15一个典型的一个典型的UgiUgi 3CR/4centers 3CR/4centers。把。把-氨基酸氨基酸(2)(2)、醛（、醛（3 3）、和）、和异异腈（腈（4 4）混溶于甲醇中，在简单的加热条件下就可以以很好的）混溶于甲醇中，在
10、简单的加热条件下就可以以很好的收率得到重要的医药中间体收率得到重要的医药中间体-内酰胺（内酰胺（1 1）。）。16三、多三、多组组分分Passerini 反反应应的研究的研究进进展展多多组组分分Passerini 反反应应( PCR) 首次首次报报道于道于1921 年，年，该该反反应应是主要涉及是主要涉及一分子一分子醛醛、一分子异、一分子异腈腈和一分子和一分子羧羧酸或者醇酸或者醇的一种反的一种反应应，反，反应产应产物是双官能物是双官能团团化合物化合物-酰酰氧基氧基酰酰胺胺或者或者-烷烷氧基氧基酰酰胺胺。这类这类化合物是重要化合物是重要的有机中的有机中间间体，通体，通过过它它们们可以合成可以合成
11、许许多重要的天然多重要的天然产产物、复物、复杂杂分子及分子及药药物分子，具有很好的使用价物分子，具有很好的使用价值值和广和广阔阔的的应应用前景。用前景。171、 非非对对映映选择选择性性Passerini 反反应应 非非对对映映选择选择性反性反应应主要是指在反主要是指在反应应体系不另外体系不另外加入手性加入手性试剂试剂，而是利用反，而是利用反应应原料本身原料本身带带有手性，有手性，具有手性具有手性诱导诱导作用，使得反作用，使得反应应得到的得到的产产物表物表现现出一出一定的定的对对映映选择选择性的反性的反应应。 Ostaszewski 等等报报道用道用N 保保护护具有手性的氨基具有手性的氨基酸酸
12、来作来作为为酸酸组组分分进进行行PCR 反反应应( 式式1) ，并考察了不，并考察了不同的氨基酸同的氨基酸对对反反应产应产率和非率和非对对映映选择选择性的影响，部性的影响，部分研究分研究结结果表果表现现出很好的非出很好的非对对映映选择选择性。性。18其中，当其中，当R1和和R2为为苯基、反苯基、反应时间为应时间为20h、保、保护护基基PG = Bz 时时，产产率率为为39% ，产产物物S /R 构型的比构型的比例达到例达到94 6；而；而PG = Boc（叔丁氧（叔丁氧羰羰基）基）时时，产产率率为为86% ，产产物物S /R构型的比例高达构型的比例高达99 1。19立体立体选择选择性性PCR
13、反反应应是通是通过过在反在反应应体系中加入体系中加入手手性性诱导诱导催化催化剂剂来得到立体来得到立体选择选择性性PCR 产产物的反物的反应应。2003 年，年，Domling 等率先等率先报报道了立体道了立体选择选择性性PCR 反反应应( 式式4) ，虽虽然其然其产产物的立体物的立体选择选择性不高，性不高，但是极大地鼓舞了人但是极大地鼓舞了人们寻们寻找更好的手性催化找更好的手性催化剂剂来来实现实现立体立体选择选择性性PCR 反反应应。2、 立体立体选择选择性性Passerini 反反应应202004 年，年，Schreiber 等用手性的等用手性的有机有机铜铜配合物配合物作作催化催化剂剂来催化
14、来催化羧羧酸、酸、醛醛和异和异腈腈的的PCR 反反应应( 式式5) ，获获得得-酰酰氧基氧基酰酰胺的胺的产产率达到率达到72% 98% ，ee 值值62% 98%。21有机有机铝铝手性配合物手性配合物是一是一类较类较好的立体好的立体选择选择性性PCR 反反应应的催化的催化剂剂。Wang 等研究了等研究了醛醛、异、异腈腈和和羧羧酸反酸反应选择应选择性生成手性性生成手性-烷烷氧基氧基酰酰胺胺( 式式9) ，比，比较较了手了手性催化性催化剂剂1 和和2 的的选择选择性催化效果性催化效果22结结果果显显示催化示催化剂剂1 优优于于2 ，他，他们们用用1 加路易斯酸加路易斯酸Et2 AlCl作催化作催化
15、剂剂，其用量，其用量为为底物的底物的10% ，3 种原种原料和催化料和催化剂剂的用量比的用量比为为1 1 1 0. 1，以甲苯作溶，以甲苯作溶剂剂，在，在40 反反应应48h，反，反应应的的产产率和率和ee 值值分分别为别为51% 70% 和和68% 99%。该该反反应应的立体的立体选择选择性与所用的性与所用的醛醛和异和异腈腈有关，有关，如用活性低的芳香族如用活性低的芳香族异异腈腈代替脂肪异代替脂肪异腈腈，反，反应应的立体的立体选择选择性会增加性会增加，而而用用 位位带带有支有支链链的脂肪的脂肪醛醛，则则表表现现出很好的出很好的选择选择性性。23 由于由于PCR 反反应应的的产产物是多官能物是
16、多官能团团化合物，也化合物，也是重要的有机中是重要的有机中间间体，具有广泛的的体，具有广泛的的应应用价用价值值，因此，有关因此，有关PCR 反反应应应应用的研究用的研究报报道道较较多，多，这这里里只只简简要介要介绍绍几个最新的具有代表性的研究。几个最新的具有代表性的研究。 Kaim 等等报报道一种新的道一种新的PCR 反反应应：在甲醇溶在甲醇溶剂剂中，异中，异腈腈与酚衍生物和与酚衍生物和醛醛或或酮酮反反应应，以，以较较好的好的产产率得到率得到-烷烷氧基氧基酰酰胺。胺。3、Passerini 反反应应的的应应用用24 Gulevich 等考察等考察三氟甲基三氟甲基羰羰基化合物参与基化合物参与的的
17、PCR 反反应应，以，以较较好的好的产产率率得到得到带带有三氟甲基的有三氟甲基的产产物物Depsipeptides。25 Zhu 等等报报道了在道了在强强氧化氧化剂剂O-碘碘酰酰基苯甲酸基苯甲酸( IBX) 的作用下，的作用下，用醇替代用醇替代醛醛进进行的行的PCR 反反应应，该该反反应应的一个突出的一个突出优优点是特点是特别别适用于替代一些不适用于替代一些不稳稳定定醛醛参与反参与反应应。他。他们们考察了不同的溶考察了不同的溶剂剂，如二，如二氯氯甲甲烷烷、乙、乙醚醚、甲苯、甲苯、THF、乙酸乙、乙酸乙酯酯、乙、乙腈腈和二和二氯氯乙乙烷烷，对对反反应应的影响，的影响，结结果表明，以果表明，以TH
18、F 作溶作溶剂剂效果最佳。效果最佳。26 Neo 等通等通过过-羰羰基基醛醛与异与异腈腈、醋酸的、醋酸的PCR 反反应应，先形成，先形成-羰羰基乙基乙酰酰氧基氧基酰酰胺胺，然后将其在，然后将其在氯氯化化铵铵的水溶液中用的水溶液中用锌锌粉粉还还原，得到原，得到-羰羰基基酰酰胺胺类类化合物。化合物。27 Dai 等的研究等的研究证实证实，在路易斯酸存在的条件下，在路易斯酸存在的条件下，以异以异腈为腈为基基础础的多的多组组分反分反应应，可以用异可以用异腈腈替代胺替代胺进进行行，并且通，并且通过过Passerini 三三组组分反分反应产应产物物实现实现Ugi 四四组组分反分反应应，且反，且反应应具有具
19、有较较好的收率好的收率醛、胺、羧酸和异醛、胺、羧酸和异腈腈28三、多组分反应的最新进展三、多组分反应的最新进展（一）离子机理（一）离子机理1、异腈参与的多组分反应、异腈参与的多组分反应异腈具有与亲电试剂（异腈具有与亲电试剂（spsp2 2和和spsp碳碳）和亲核试剂进行）和亲核试剂进行-加成反加成反应的特性。在的特性。在经典的典的UgiUgi- -4CR 4CR 反反应中，中，-加合物通过不可逆转的分子内酰基转移反应转化成最加合物通过不可逆转的分子内酰基转移反应转化成最终产物。随着研究的深入，两类新的终产物。随着研究的深入，两类新的-加合物的转加合物的转化反应被人们认识到：化反应被人们认识到：
20、（1 1） -加合物通过简单的结构互变（通常为加合物通过简单的结构互变（通常为11，n-n-氢迁移）形成杂环化合物。氢迁移）形成杂环化合物。（2 2） -加合物与另一个活性相匹配的预置官能团加合物与另一个活性相匹配的预置官能团发生不同于酰基转移的分子内反应，形成一个复杂的发生不同于酰基转移的分子内反应，形成一个复杂的杂环化合物。杂环化合物。29三个工业研究小组各自独立报道了从醛、异三个工业研究小组各自独立报道了从醛、异腈和腈和2-2-氨基氮烯氨基氮烯（5 5）合成）合成11，2-a2-a环的咪唑杂环（环的咪唑杂环（9 9）的三组分反应。）的三组分反应。该反应可被该反应可被质子酸和路质子酸和路易
21、斯酸催化易斯酸催化30最近报道了利用最近报道了利用-异腈酰胺异腈酰胺的双反应性来合成的双反应性来合成5-5-氨氨基恶唑的三组分反应基恶唑的三组分反应反应在甲醇中进行。研究发现在路易酸（溴化锂）或弱质子酸反应在甲醇中进行。研究发现在路易酸（溴化锂）或弱质子酸（氯化铵、催化量的樟脑磺酸）存在下，同样的缩合可以发生（氯化铵、催化量的樟脑磺酸）存在下，同样的缩合可以发生在非质子惰性溶剂甲苯中。在非质子惰性溶剂甲苯中。312、无异腈参与的多组分反应、无异腈参与的多组分反应RodriguezRodriguez报道了一个合成稠杂环（报道了一个合成稠杂环（1919）的三组分反应，）的三组分反应，三组分分别为三
22、组分分别为1 1，3 3- -二羰基化合物（二羰基化合物（1616）、）、-不不饱和羰基化合物（饱和羰基化合物（1717）和带有亲核性官能团的胺）和带有亲核性官能团的胺（1818）。）。分子筛作为分子筛作为脱水剂的存脱水剂的存在至关重要在至关重要32（二）自由基机理（二）自由基机理典型的自由基聚合反应链具有的特点其实包含了一个多组分典型的自由基聚合反应链具有的特点其实包含了一个多组分反应所必需的基本条件。如果有效地控制聚合反应中的每一反应所必需的基本条件。如果有效地控制聚合反应中的每一步，一个多组分反应就发生了。下图所示为自由基受体。步，一个多组分反应就发生了。下图所示为自由基受体。通过对自由
23、基极性（亲核性或亲电性）、自由基引发剂、链通过对自由基极性（亲核性或亲电性）、自由基引发剂、链体系淬灭技术，如单电子转移过程等的综合考虑，很多体系淬灭技术，如单电子转移过程等的综合考虑，很多C1（如一氧化碳、异腈和磺酰肟醚）和（如一氧化碳、异腈和磺酰肟醚）和C2 （如烷基烯、炔）（如烷基烯、炔）合成子都可以通过自由基反应结合在一起。合成子都可以通过自由基反应结合在一起。33OgawaOgawa报道了利用三个报道了利用三个C2C2合成子和二苯联硒的反应来合成子和二苯联硒的反应来合成多官能团取代的环戊烷衍生物（合成多官能团取代的环戊烷衍生物（2929）的方法。）的方法。如下图所示，如下图所示，各烯
24、烃双键极性上的差异控制了整个各烯烃双键极性上的差异控制了整个反应的加成顺序反应的加成顺序，使得整个自由基加成过程具有高，使得整个自由基加成过程具有高度的选择性。度的选择性。34（三）混合机理（三）混合机理1、自由基和负离子机理的组合、自由基和负离子机理的组合 自由基链反应中的某一自由基中间体又被可继续自由基链反应中的某一自由基中间体又被可继续还原成负离子，如果所形成的负离子能和另一个亲电还原成负离子，如果所形成的负离子能和另一个亲电底物反应，那么一个包含了自由基和离子机理的多组底物反应，那么一个包含了自由基和离子机理的多组分反应就产生了。分反应就产生了。 下图所示为金属锌参与了烷基碘化物、缺电
25、子烯下图所示为金属锌参与了烷基碘化物、缺电子烯烃和羰基化合物的三组分偶联反应。烃和羰基化合物的三组分偶联反应。第一个碳第一个碳-碳键的形成是一个自由基过程，而第二碳键的形成是一个自由基过程，而第二个碳个碳-碳键的形成则是通过一个离子机理。碳键的形成则是通过一个离子机理。35双环化合物双环化合物31的生成通过同样的反应机理。的生成通过同样的反应机理。362、自由基和金属催化过程的组合、自由基和金属催化过程的组合自由基反应链被碳负离子对亲电基团（通常为酮自由基反应链被碳负离子对亲电基团（通常为酮或亚胺）的亲核加成所终止。研究发现，在合适或亚胺）的亲核加成所终止。研究发现，在合适的过渡金属催化下，亲
26、核试剂也可以起到同样作的过渡金属催化下，亲核试剂也可以起到同样作用。如下图所示，在一个钴配合物的存在下，烷用。如下图所示，在一个钴配合物的存在下，烷基溴化物、二烯和硅基氯化甲基镁发生反应，以基溴化物、二烯和硅基氯化甲基镁发生反应，以84%84%的产率生成高烯丙基硅烷的产率生成高烯丙基硅烷3232。37该该反反应应以以这样这样一个反一个反应链进应链进行：行：烷烷基自由基基自由基对对二二烯烯加成生成加成生成一个一个烯烯丙基自由基，丙基自由基，这这一自由基再与溴化一自由基再与溴化钴结钴结合形成合形成烷烷基基钴钴的配合物，随后与格式的配合物，随后与格式试剂发试剂发生配体交生配体交换换，经还经还原消除生
27、成原消除生成化合物化合物32的同的同时时，也完成了催化，也完成了催化剂剂的再生。的再生。383、周环反应、周环反应（1）4+2环加成环加成PavarovPavarov等在等在2020世纪世纪6060年代中期，首次报道了在路易年代中期，首次报道了在路易酸或质子酸存在下使用酸或质子酸存在下使用氮氮- -芳基亚胺芳基亚胺作为二烯与亲核作为二烯与亲核烯烃进行的烯烃进行的Diels-AlderDiels-Alder反应。此类反应在反应。此类反应在8080年代后年代后期被期被GriecoGrieco确定为一种三组分反应模式。确定为一种三组分反应模式。39Kobayashi 合成了一种以高聚物为载体的钪盐催
28、化剂，合成了一种以高聚物为载体的钪盐催化剂，它能有效地催化它能有效地催化Pavarov反应，并以此法合成出一个反应，并以此法合成出一个小型的喹啉分子库。小型的喹啉分子库。401，3-二二羰羰基化合物和基化合物和醛醛之之间间的的Knoevenagel缩缩合反合反应产应产生生1- -1，3丁二丁二烯类烯类中中间间体，体，该该中中间间体随即体随即与另一富与另一富电电子子亲亲二二烯组烯组分分发发生生Diels-Alder反反应应。Tirtze把把这这两个反两个反应应有机地有机地结结合起来，合起来，发发展出一个展出一个合成二合成二氢氢吡喃吡喃类类化合物的三化合物的三组组分反分反应应。41（1）3+2环加
29、成环加成在许多合成氮杂次甲基叶立德的方法中，有些是能与在许多合成氮杂次甲基叶立德的方法中，有些是能与其后发生的环加成反应相容的双分子反应。于是在合其后发生的环加成反应相容的双分子反应。于是在合适条件下，如果三个底物能有序地反应，就相应地产适条件下，如果三个底物能有序地反应，就相应地产生了一个新的生了一个新的MCRMCR。下图即是此类。下图即是此类MCRMCR的一个范例：的一个范例：6161为氮为氮杂次甲杂次甲基叶立基叶立德德42氨基氨基酯酯和和醛醛的的缩缩合是合是产产生生这这种种1，3偶极化合物的另一种有效方偶极化合物的另一种有效方法。法。产产生的偶极化合物同生的偶极化合物同样样可与可与亲亲偶
30、极化合物偶极化合物发发生生环环加成。加成。这这一多一多组组分反分反应应被被Williams巧妙用于巧妙用于spirotryprostatin B的合成中。的合成中。62-氧代吲哚氧代吲哚 ；63-恶嗪酮；恶嗪酮；64-醛；醛；66-中间体，通过中间体，通过中间体中间体66以以82%的产率形成环加成产物的产率形成环加成产物65。43（四）金属催化的（四）金属催化的MCR 有机化学反应可能被加热、光照、高压、微波有机化学反应可能被加热、光照、高压、微波或路易斯酸等多种方法加速。但这些方法不会影响或路易斯酸等多种方法加速。但这些方法不会影响官能能团之间的结合方式。与此不同，过渡金属原官能能团之间的结
31、合方式。与此不同，过渡金属原子可以通过与不饱和底物形成配合物的方式将不同子可以通过与不饱和底物形成配合物的方式将不同的底物拉在一起，激活并促使它们反应。这种反应的底物拉在一起，激活并促使它们反应。这种反应模式用另外的方式是不可能完成的模式用另外的方式是不可能完成的 在非催化的环加成中最典型的是二组分在非催化的环加成中最典型的是二组分 m+nm+n 模模式；而在使用过渡金属时最容易发生的却是三组分式；而在使用过渡金属时最容易发生的却是三组分 m+n+om+n+o 模式。模式。 如今诸如钯、铜、铑、钌和铱等许多过渡金属如今诸如钯、铜、铑、钌和铱等许多过渡金属已被用于发展新的已被用于发展新的MCRM
32、CR中。中。44一个钌催化下醛、胺和炔烃的三组分反应已被报道，一个钌催化下醛、胺和炔烃的三组分反应已被报道，其中关键步骤就是氮原子邻位其中关键步骤就是氮原子邻位C-H键的活化。键的活化。45四、如何寻找新的多组分反应四、如何寻找新的多组分反应（一）组合原则（一）组合原则一系列抑制反应的正确组合对发展新的一系列抑制反应的正确组合对发展新的MCR是至关重是至关重要的：要的：1、其中的两个组分（、其中的两个组分（A和和B）必须化合产生一个可）必须化合产生一个可以与另一组分（以与另一组分（C）反应的底物。）反应的底物。2、组分组分C必须与必须与A和和B中任一个不发生不可逆反应中任一个不发生不可逆反应。
33、3、在理想情况中，应包含一个不可逆步骤来驱动、在理想情况中，应包含一个不可逆步骤来驱动反应沿着需要的方向进行。反应沿着需要的方向进行。 但是最后一条并不是必不可少的。但是最后一条并不是必不可少的。46通通过过将不同的多将不同的多组组分反分反应进应进一步一步组组合的思路来得到合的思路来得到新的新的MCR。Ugi四四组组分反分反应实际应实际可看作席夫碱形成可看作席夫碱形成和和Passerini三三组组分反分反应应的的结结合。通合。通过过将将Asinger和和Ugi两个两个MCR结结合在一起，合在一起， Ugi和和Domling发现发现了一了一个如下个如下图图所示的七所示的七组组分反分反应应。在此反
34、。在此反应应中，中，Asinger加成加成产产物物一个一个环环状状亚亚胺、胺、噻唑噻唑啉啉106再作再作为为起始起始原料参与随后原料参与随后发发生的生的Ugi反反应应，最，最终终形成形成噻唑烷噻唑烷107。事事实实上，用事先制上，用事先制备备好的好的亚亚胺胺直接与直接与异异腈腈和和羧羧酸酸反反应应确确实实能通能通过过一个典型的一个典型的Ugi 3CR/4centers 反反应给应给出出噻唑烷噻唑烷107。4748（2）合理的底物设计）合理的底物设计 MCR是二是二组组分反分反应应的的结结合：合：第一个反第一个反应应的的产产物与第三个物与第三个组组分反分反应应得到第二个得到第二个产产物物，它又，
35、它又与第四个与第四个组组分反分反应应，按此不断，按此不断进进行下去。所以行下去。所以通通过过仔仔细细考考虑单虑单个个组组分及每步反分及每步反应应所形成的中所形成的中间间体的体的反应活性，就可能设计出新的反应活性，就可能设计出新的MCRMCR。 下图举例说明了如何对多组分反应中的某个下图举例说明了如何对多组分反应中的某个组分巧妙地进行结构调整，从而得到不同结构的组分巧妙地进行结构调整，从而得到不同结构的产物。产物。49异腈基酰胺、醛和异腈基酰胺、醛和邻氨基肉桂酸甲酯邻氨基肉桂酸甲酯（108）反应会通过）反应会通过恶唑中间体恶唑中间体109 得到桥式四环的得到桥式四环的四氢异喹啉（四氢异喹啉（11
36、0）。但。但用用邻氨基丙炔酸酯邻氨基丙炔酸酯（111）代替）代替108发生相同的反应，则发生相同的反应，则会通过会通过112高产率地得到高产率地得到呋喃并喹啉呋喃并喹啉化合物。化合物。50超超过过四四组组分的一分的一锅锅煮反煮反应应是少有文献是少有文献报报道的。道的。祝介平、祝介平、陈陈小川等的研究小小川等的研究小组组通通过过仔仔细组细组配每配每个个组组分及一次分及一次产产生的各中生的各中间间体的反体的反应应活性，最活性，最近近发发展了一个五展了一个五组组分一分一锅锅煮反煮反应应合成有六取代合成有六取代苯苯环环核的多核的多杂环杂环稠合体稠合体114。见见下下图图：51114形成的反应设想：胺、
37、醛和异腈基酰胺间的三组分缩形成的反应设想：胺、醛和异腈基酰胺间的三组分缩合得到合得到5-氨基恶唑（氨基恶唑（117）。）。117与与3-芳基芳基-丙丙-2-炔酸五氟炔酸五氟酚酯（酚酯（115）通过酰化、分子内）通过酰化、分子内D-A环加成和逆环加成和逆D-A反应产反应产生吡咯并吡喃化合物（生吡咯并吡喃化合物（119）。）。119与亲二烯体（与亲二烯体（116、N-苯基马来酰胺、苯醌等）随后发生环加成，然后通过桥氧苯基马来酰胺、苯醌等）随后发生环加成，然后通过桥氧氨基醚裂解得到最终产物（氨基醚裂解得到最终产物（121）。）。52组合化学在组合化学在有机合成中的应用有机合成中的应用作业：作业：53
