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1、风湿性疾病和妊娠风湿性疾病和妊娠1风湿病和妊娠的关系密切风湿病和妊娠的关系密切风湿免疫性疾病是一类以自身免疫为发病基础，可造成多系统损害的慢性疾病，常见的如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、主要要累及人群为育龄期女性，多数有生育需求，有些风湿免疫病，如抗磷脂综合征，甚至以异常妊娠为主要临床表现。风湿免疫性疾病与妊娠关系密切，二者间相互影响因疾病不同而不尽相同，大部分机制尚未明确，疾病本身大多不影响患者受孕，但部分患者异常妊娠比例增高。2系统性红斑狼疮（SLE）类风湿性关节炎（RA）抗磷脂综合征（APS）3系统性红斑狼疮和妊娠系统性红斑狼疮和妊娠SLE是一种多系统损害的自身免疫性疾病，女性发病率几乎
2、为男性的10倍，且多为育龄期女性，SLE与妊娠相互影响。SLE影响妊娠。 异常妊娠比例明显升高：妊娠失败、早产、死产、胎儿宫内发育迟滞以及子痫与先兆子痫。妊娠影响SLE病情。 半数SLE患者妊娠期病情复发加重，部分患者为妊娠期初发。妊娠期处于SLE疾病活动的患者死胎与过早产发生率较病情稳定的患者高3倍，晚期早产与新生儿低体重发生率高2倍。妊娠前3个月出现肾脏及血液系统损害是发生不良妊娠的高危因素。 SLE并非并非妊娠妊娠生育生育的禁忌的禁忌！4选择时机选择时机一般认为同时满足以下条件患者可考虑妊娠: (1) 病情稳定至少3 个月，最好1年以上，无重要脏器损害(2) 停用细胞毒药物或免疫抑制剂至
3、少6个月(3) 服用的糖皮质激素用量低于10-15mg相当剂量泼尼松。 对于未满足上述条件的患者应强调采取避孕措施的重要性。避免意外妊娠。5注重监测注重监测妊娠期患者应在产科及风湿科医师监测下密切随访。建议在妊娠前20周，每4周一次随访，20-28周每2周一次随访，28周后每周一次随访。随访内容包括仔细问诊查体有无新发皮疹、关节炎、发热等临床表现，进行血尿常规，补体水平检测。6如果妊娠期出现病情活动应根据活动情况及胎龄决定治疗方案。泼尼松及甲强龙经过胎盘屏障时会灭活，可作为首选#但含氟激素，包括地塞米松及倍他米松可透过胎盘屏障，影响胎儿，不宜选用。如果是在妊娠后期，可选用地塞米松有利于促进胎肺
4、成熟。在过去15年众多研究发现，羟氯喹的使用未增加SLE患者异常妊娠比例及胎儿异常，故认为SLE患者妊娠期使用羟氯喹是安全的。羟氯喹已成为与泼尼松同等重要的可用于妊娠期维持治疗，避免疾病复发加重的关键药物。7关注新生儿狼疮关注新生儿狼疮SLE患者妊娠还需关注的另一个问题是新生儿狼疮。新生儿狼疮可表现为面部蝶形红斑，血液系统异常及心脏传导阻滞。发生机制一般认为是由于母亲体内抗SSA抗体或抗SSB抗体通过胎盘进入胎儿体内导致的系统损害。在妊娠16-24周进行胎儿心脏超声检查早期发现心脏结构异常以及监测PR间隔有助于早期发现和早期治疗。8类风湿性关节炎和妊娠类风湿性关节炎和妊娠RA与妊娠的关系，不同
5、于SLE患者妊娠期可能出现疾病加重的情况。1938年就观察到部分，RA患者在妊娠期间病情改善，甚至出现缓解的现象。在妊娠期，大约RA患者出现临床症状缓解，缓解开始于妊娠最初的3-6个月。妊娠对于病情的缓解作用甚至强于一些药物。90妊娠期间病情缓解的患者分娩后数周至数月内复发，复发与哺乳和恢复月经无关，多数同时伴随有类风湿因子效价升高。妊娠可以影响RA病情的活动度，但是不能够改变疾病的进程。9发病率方面的研究表明在妊娠前3个月及分娩后发生RA的危险性增加。多产可能成为疾病严重性的危险因素。生育3次以上的经产妇发生严重RA的危险性增加近5倍。10妊娠期间病情改善的确切机制尚不明确。最容易联想到的因
6、素是激素水平改变。妊娠期间糖皮质激素、雌二醇、黄体酮均增高，其中糖皮质激素可以通过抑制IL-1、IL-6、TNF-等细胞因子发挥抗炎及免疫抑制等发挥缓解关节炎症的作用。但妊娠期间增高的雌二醇和黄体酮是否也与病情缓解相关尚缺乏依据。妊娠期RA患者病情缓解的机制还包括妊娠期妇女免疫系统表现为向TH2的偏移，从而抑制了以TH1为主的RA自身免疫应答。关节区致炎因子可以被抑制或下调，从而使病情缓解。11RA对妊娠的影响包括两方面，一方面来自于疾病本身，另一方面来自于治疗药物。目前尚无研究表明RA患者疾病本身对受孕率有影响。RA疾病本身对妊娠期及分娩的影响方面，2002年美国35个州的RA合并妊娠的分析
7、提示妊娠合并RA的患者在平均住院日、合并妊娠高血压、胎膜早破、胎儿生长受限、被迫行剖宫产术等方面比例较正常对照较组高，差异有统计学意义。同年另一个研究RA患者妊娠并未增加胎儿畸形率及流产率，但早产、先兆子痫、低体重儿比例增加，新生儿住院时间较长。因此对妊娠合并RA的患者要注意做好胎儿生长情况的监测，预防母亲的高血压及早产。12APS和妊娠和妊娠APS是一种以血小板减少、血栓形成、异常妊娠及抗磷脂抗体阳性为主要表现的自身免疫性疾病。包括原发性及继发性，常见继发于SLE。抗磷脂抗体的存在可在任何阶段导致妊娠失败。如妊娠10周及以内不明原因的出现胎儿死亡，妊娠34周或以内因严重子痫或先兆子痫或胎盘功
8、能不全引起的早产，或三次及以上不明原因的连续自发流产等。患者导致异常妊娠发生的机制可能包括抗磷脂抗体造成的高凝状态使胎盘血栓形成以及补体激活。13患者妊娠管理是风湿专科医师的一个挑战，应严格掌控风险，正确评估以指导患者选择合适时机计划妊娠。以下措施有助于防止病态妊娠的发生:如果患者既往无异常妊娠或血栓史，建议妊娠后服用小剂量阿司匹林既往有血栓病史者，妊娠前期应用华法林抗凝，妊娠后期改用肝素治疗至分娩既往有异常妊娠史患者妊娠期建议阿司匹林联合肝素治疗14其他风湿病和妊娠其他风湿病和妊娠除上述SLE、RS以及与妊娠关系密切的APS外，常见的风湿性疾病还包括干燥综合征、炎性肌病、硬皮病、系统性血管炎
9、及脊柱关节病等，目前认为这些患者的生育能力一般不会受疾病影响。但临床医师应向患者强调治疗用药可能造成异常妊娠，所有患者均应在专科医师指导下计划妊娠，特别是处于疾病活动期，患者应避免意外妊娠。15治疗用药治疗用药风湿性疾病合并妊娠的治疗具有挑战性，一方面希望对控制母亲病情有最大益处，另一方面希望对胎儿产生最少的危害。风湿性疾病常用治疗药物主要包括非甾体消炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂四大类。16根据FDA分类，非甾类药物多为C级，可能使流产、胎儿心脏缺陷及唇腭裂发生率增加，建议避免使用。所有非甾类药物在妊娠最后3个月为D级，不能使用。17糖皮质激素方面，泼尼松及甲泼尼龙为B级，可透过胎盘
10、屏障，但胎盘产生的11-脱氢酶可使其灭活，建议小剂量应用时是安全的。地塞米松可通过胎盘屏障而不能被11-脱氢酶灭活，属于C级，但可用于促进胎肺成熟。糖皮质激素对母体的影响是可以加重妊娠高血压和糖尿病，促使胎膜早破。对胎儿的影响可能有宫内发育迟缓。18免疫抑制剂中，甲氨蝶呤及来氟米特为X级，妊娠期禁用，可导致母体流产和胎儿上额裂、脑积水等异常。硫唑嘌呤、环磷酰胺、金制剂以及青霉胺均为D级，FDA建议妊娠前3个月停用环磷酰胺，而硫唑嘌呤经医师权衡利大于弊后可以考虑应用。羟氯喹为C级，FDA建议为妊娠期首选用药。环孢素为C级，无研究证实增加畸形，可考虑使用。柳氮磺吡啶为B级，有2份研究提示可能增加畸
11、形，其他研究则无影响，因此理论上在妊娠前及妊娠期是安全的，建议用药时同时补充叶酸及维生素。19生物制剂方面，最常用的TNF-拮抗剂。依那西普、英夫利昔单抗、阿达木均归为FDA中B级药物。依那西普、英夫利昔单抗的动物研究均未发现母体毒性、胚胎毒性及致畸性。阿达木由于缺乏相关动物模型，尚无研究资料。国外多数观察性研究表明，妊娠患者接受TNF-拮抗剂后，其正常分娩率、流产率与普通妇女基本一致，但分娩低体重儿、早产儿的概率较普通妇女稍高。因此，对于妊娠前、妊娠期间、妊娠后立即使用TNF-拮抗剂是否绝对安全，还有待进行队列研究积累更多的临床资料。2010年6月我国提出的依那西普治疗RA和强直性脊柱炎的专家建议是正在使用依那西普的女性患者应避孕，也不宜哺乳，准备怀孕者应至少停用5个半衰期.意外怀孕者建议立即停用。20小小 结结妊娠与风湿性疾病相互影响。疾病本身外还包括治疗药物干扰。临床医师应加强二者相互关系的认识，以便正确指导患者选择合适妊娠时机以及妊娠期合理管理监测。2122
