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1、 缺血预处理缺血预处理 Ischemia Preconditioning, IPCMyocardial ischemia: Significant clinical burdenCoronary artery diseaseHypertensionHypertrophic cardiomyopathyValvular heart disease16.5 million patients with stable angina $1.9 billion in direct costsThe size of the infarction is a major determinant of The s
2、ize of the infarction is a major determinant of both the risk of death and the likelihood of both the risk of death and the likelihood of subsequent heart failuresubsequent heart failureReducion of infarction size as a targetReducion of infarction size as a target临床治疗方法临床治疗方法n n调节心肌血氧供需平衡调节心肌血氧供需平衡调
3、节心肌血氧供需平衡调节心肌血氧供需平衡n n降低心肌负荷降低心肌负荷降低心肌负荷降低心肌负荷n n增加冠脉血流增加冠脉血流增加冠脉血流增加冠脉血流n n促进侧枝循环促进侧枝循环促进侧枝循环促进侧枝循环细胞保护（增强细胞保护（增强细胞对缺血缺氧细胞对缺血缺氧的抵抗力）的抵抗力）激发扶持机体内激发扶持机体内源性抗损伤能力源性抗损伤能力过去过去现在现在预处理（Ischemia Preconditioning, IPC）概念的提出n n19811981年年 ReimerReimer等观察到，短暂缺血后，心等观察到，短暂缺血后，心肌组织肌组织ATPATP生成速度明显减慢，但连续短暂生成速度明显减慢，但连
4、续短暂缺血未能使缺血未能使ATPATP进一步下降进一步下降 n n7 7只狗进行反复只狗进行反复4 4次次10min10min冠脉结扎，仅其中冠脉结扎，仅其中一只发生心肌坏死，但如给予一次一只发生心肌坏死，但如给予一次40min40min结结扎，则所有动物均发生大面积心肌梗死扎，则所有动物均发生大面积心肌梗死 n n19861986年年MurryMurry等报道，给狗在体心脏进行等报道，给狗在体心脏进行反复四次反复四次5min5min冠脉结扎，每次间隔冠脉结扎，每次间隔5min5min再灌，随后再灌，随后40min40min冠脉结扎所造成的心肌冠脉结扎所造成的心肌梗死范围比对照组减少了梗死范围
5、比对照组减少了7575 Murry CE, Jennings RB & Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation 1986; 74: 11241136.40 minischemic preconditioning% Infarction of the Ischemic Zone01020304050ControlPreconditionedShows that infarct size can be modifiedwha
6、t is ischemic preconditioning (IPC)?n nA phenomenon by which a brief episodes of A phenomenon by which a brief episodes of myocardial ischemia increases the ability of the myocardial ischemia increases the ability of the heart to tolerate a subseqent prolonged period of heart to tolerate a subseqent
7、 prolonged period of ischemic injury.ischemic injury.n n预先反复短暂缺血（再灌注）可以提高预先反复短暂缺血（再灌注）可以提高心肌组织对随后持续缺血的耐受性心肌组织对随后持续缺血的耐受性n n目前普遍认为，目前普遍认为，IPCIPC是在一定的缺血条件下，是在一定的缺血条件下，机体激发机体激发内源性自我保护机制内源性自我保护机制而产生的一而产生的一种抵抗心肌损伤的特殊状态。种抵抗心肌损伤的特殊状态。n n预处理又称为预处理又称为预适应、预处置预适应、预处置或或预调预调。n n这一概念的提出，为心肌缺血的保护及其这一概念的提出，为心肌缺血的保护
8、及其机制探索开辟了一条崭新的领域。机制探索开辟了一条崭新的领域。 1993199319931993年年年年YellonYellonYellonYellon等将等将等将等将IPCIPCIPCIPC用于体外循环下冠脉用于体外循环下冠脉用于体外循环下冠脉用于体外循环下冠脉搭桥术搭桥术搭桥术搭桥术 1997199719971997年年年年DeutschDeutschDeutschDeutsch等在人等在人等在人等在人PTCAPTCAPTCAPTCA术中首先发现，术中首先发现，术中首先发现，术中首先发现，进行反复血管球囊扩进行反复血管球囊扩进行反复血管球囊扩进行反复血管球囊扩张可诱发心肌张可诱发心肌张可
9、诱发心肌张可诱发心肌IPCIPCIPCIPC现象现象现象现象 人心肌标本直接证实 预适应的特点预适应的特点 n n1 1 1 1、有限记忆性、有限记忆性、有限记忆性、有限记忆性：预处理与长时间缺血的间隔：预处理与长时间缺血的间隔：预处理与长时间缺血的间隔：预处理与长时间缺血的间隔超过超过超过超过72727272小时，保护作用将消失小时，保护作用将消失小时，保护作用将消失小时，保护作用将消失n n2 2 2 2、呈双峰分布、呈双峰分布、呈双峰分布、呈双峰分布：n n初始阶段初始阶段初始阶段初始阶段：也称典型缺血预适应，在数分钟内：也称典型缺血预适应，在数分钟内：也称典型缺血预适应，在数分钟内：也
10、称典型缺血预适应，在数分钟内发生，一般持续发生，一般持续发生，一般持续发生，一般持续1-31-31-31-3小时小时小时小时n n延迟阶段延迟阶段延迟阶段延迟阶段：“ “延迟预适应延迟预适应延迟预适应延迟预适应” ”或或或或“ “保护作用的第保护作用的第保护作用的第保护作用的第二窗口二窗口二窗口二窗口” ”，数小时，数小时，数小时，数小时(24(24(24(24小时）后作用显著，可小时）后作用显著，可小时）后作用显著，可小时）后作用显著，可持续数天甚或更长持续数天甚或更长持续数天甚或更长持续数天甚或更长First windowSecond windowTime course of precon
11、ditioningClassical definitionTime20 3-4h24h72hProtectionn n3、非特异性n n冠脉结扎、乏氧血灌注、高速率起搏、腺苷受体A1激动剂、短暂肾脏缺血、肠系膜结扎、细菌内毒素预处理 n n4 4 4 4、普遍性、普遍性、普遍性、普遍性n n无论整体水平或细胞水平、在体或离体均存无论整体水平或细胞水平、在体或离体均存无论整体水平或细胞水平、在体或离体均存无论整体水平或细胞水平、在体或离体均存在在在在IPCIPCIPCIPC现象现象现象现象n n用不同方案诱导不同种属用不同方案诱导不同种属用不同方案诱导不同种属用不同方案诱导不同种属( ( ( (
12、鼠、免、狗、猪鼠、免、狗、猪鼠、免、狗、猪鼠、免、狗、猪等等等等) ) ) )、不同组织、不同组织、不同组织、不同组织( ( ( (心、骨路肌、肝、脑、脊髓、心、骨路肌、肝、脑、脊髓、心、骨路肌、肝、脑、脊髓、心、骨路肌、肝、脑、脊髓、肾、肺等肾、肺等肾、肺等肾、肺等) ) ) )均能启动均能启动均能启动均能启动IPCIPCIPCIPC保护保护保护保护n n预处理保护对正常心脏或病理心脏预处理保护对正常心脏或病理心脏预处理保护对正常心脏或病理心脏预处理保护对正常心脏或病理心脏( ( ( (如肥大如肥大如肥大如肥大心肌、已有冠脉狭窄的心肌心肌、已有冠脉狭窄的心肌心肌、已有冠脉狭窄的心肌心肌、已有
13、冠脉狭窄的心肌) ) ) )均起作用；均起作用；均起作用；均起作用；n n人类心脏存在预处理现象人类心脏存在预处理现象人类心脏存在预处理现象人类心脏存在预处理现象IPC时间特性1 1 1 1、激发、激发、激发、激发IPCIPCIPCIPC所需的缺血所需的缺血所需的缺血所需的缺血/ / / /再灌注的时间过程再灌注的时间过程再灌注的时间过程再灌注的时间过程 n n1 1 1 1次性缺血时间的次性缺血时间的次性缺血时间的次性缺血时间的下限为下限为下限为下限为2-5min2-5min2-5min2-5min，低于，低于，低于，低于2min2min2min2min的短暂缺血的短暂缺血的短暂缺血的短暂缺
14、血不能启动不能启动不能启动不能启动IPCIPCIPCIPC；1 1 1 1次性缺血时间的次性缺血时间的次性缺血时间的次性缺血时间的上限为上限为上限为上限为10-15min10-15min10-15min10-15min，超，超，超，超过过过过15min15min15min15min的缺血可造成心肌局灶性坏死的缺血可造成心肌局灶性坏死的缺血可造成心肌局灶性坏死的缺血可造成心肌局灶性坏死 n n再灌注时间是再灌注时间是再灌注时间是再灌注时间是5-10min5-10min5-10min5-10min n n盲目增加预处理次数并不能肯定产生累加性保护效果盲目增加预处理次数并不能肯定产生累加性保护效果盲
15、目增加预处理次数并不能肯定产生累加性保护效果盲目增加预处理次数并不能肯定产生累加性保护效果 2 2、IPCIPC保护效应的持续时间保护效应的持续时间n n可抵抗多长时间的致死性缺血与动物的可抵抗多长时间的致死性缺血与动物的种属有关，如兔种属有关，如兔30min30min，狗，狗60min60min，猪，猪60min60min，鼠，鼠90min90min，提示，提示IPCIPC的保护作用是的保护作用是有限度有限度的的 IPC对心肌缺血的保护效应对心肌缺血的保护效应 n n显著缩小心肌梗死面积显著缩小心肌梗死面积显著缩小心肌梗死面积显著缩小心肌梗死面积 n n显著减轻缺血再灌后心律失常的发生显著减
16、轻缺血再灌后心律失常的发生显著减轻缺血再灌后心律失常的发生显著减轻缺血再灌后心律失常的发生n n明显改善心功能明显改善心功能明显改善心功能明显改善心功能 Reduces infarct sizeReduces infarct size Improves recovery of function at reperfusion (reduced Improves recovery of function at reperfusion (reduced myocardial stunning)myocardial stunning) Less reperfusion arrhytmiasLess r
17、eperfusion arrhytmias Strongest endogenous protective mechanism of the heartStrongest endogenous protective mechanism of the heartIPC形成的可能机制 n n主要有腺苷学说、通道学说、蛋白激酶主要有腺苷学说、通道学说、蛋白激酶C C激活学说、能量消耗学说、热休克蛋白激活学说、能量消耗学说、热休克蛋白学说及氧自由基、一氧化氮、缓激肽等学说及氧自由基、一氧化氮、缓激肽等学说学说n n研究证实，研究证实，蛋白激酶蛋白激酶C C在在IPCIPC机制中起着机制中起着重要的共同
18、通路作用重要的共同通路作用 Reperfusion phasesignal transduction pathways act to prevent mitochondria permeability transition pore openingTrigger phaseadenosine and other surface receptors couple through multiple Pathways to activate PKCIschemic phasePKC acts as a memory.PCPC30 ischemia30 ischemiaCurrent theory o
19、f IPCCurrent theory of IPC（一）腺苷与腺苷受体 n n腺苷是心脏天然存在的内生性代谢产物，腺苷是心脏天然存在的内生性代谢产物，其主要来源是其主要来源是ATPATP的分解的分解 n n正常情况下，心肌细胞内腺苷主要由正常情况下，心肌细胞内腺苷主要由S S腺苷同型半胱氨酸水解生成。心肌做功腺苷同型半胱氨酸水解生成。心肌做功或心肌缺血、缺氧时胞浆或心肌缺血、缺氧时胞浆5 5核苷酸酶核苷酸酶活性增加，加速活性增加，加速AMPAMP去磷酸化使腺昔生成去磷酸化使腺昔生成增加。增加。n n腺苷主要通过腺苷受体起作用，已发现腺苷主要通过腺苷受体起作用，已发现腺苷受体有腺苷受体有5个亚
20、型，个亚型，A1、A2a、A2b、A3、A4,均分布在心肌细胞膜上均分布在心肌细胞膜上腺苷腺苷具有广泛的心血管效应n n扩张冠脉血管扩张冠脉血管扩张冠脉血管扩张冠脉血管n n保护内皮细胞保护内皮细胞保护内皮细胞保护内皮细胞n n抑制去甲肾上腺素和内皮素的释放抑制去甲肾上腺素和内皮素的释放抑制去甲肾上腺素和内皮素的释放抑制去甲肾上腺素和内皮素的释放n n阻止血小板和中性粒细胞对微血管的阻塞阻止血小板和中性粒细胞对微血管的阻塞阻止血小板和中性粒细胞对微血管的阻塞阻止血小板和中性粒细胞对微血管的阻塞n n抑制脂质分解、减缓能量消耗、刺激糖酵解、抑制脂质分解、减缓能量消耗、刺激糖酵解、抑制脂质分解、减
21、缓能量消耗、刺激糖酵解、抑制脂质分解、减缓能量消耗、刺激糖酵解、n n减少氧自由基减少氧自由基减少氧自由基减少氧自由基n n刺激刺激刺激刺激KKATPATP通道开放通道开放通道开放通道开放从三个方面加以论证n nIPCIPC引起心肌组织间液中腺苷含量增加，血中引起心肌组织间液中腺苷含量增加，血中腺苷浓度升高腺苷浓度升高n n腺苷受体阻断剂可以取消腺苷受体阻断剂可以取消IPCIPC的保护作用的保护作用; ;外源外源性应用腺苷及性应用腺苷及A1A1受体激动剂可以模拟受体激动剂可以模拟IPCIPC的作的作用用 n nIPCIPC十十Acadesine(Acadesine(影响腺苷代谢，使心肌局部影响
22、腺苷代谢，使心肌局部腺苷水平升高腺苷水平升高) )，可以降低，可以降低IPCIPC的阈值，即可以的阈值，即可以缩短缩短IPCIPC所需要的缺血时间，并延长所需要的缺血时间，并延长IPCIPC的持续的持续保护时间保护时间 0010102020303040405050% of Ischemic zone infarcted% of Ischemic zone infarctedAdenosine A2b receptor blockade Adenosine A2b receptor blockade at at reperfusion reperfusion inhibits protectio
23、n of IPCinhibits protection of IPCIPCIPC*IPC + SPT IPC + SPT ControlControl30 regional ischemia2 h reperfusionIPC + MRS1754IPC + MRS1754AdenosinereceptorsAdenosineA2b receptorsn n腺苷及腺苷受体主要参与预处理缩小心肌梗死面积的作用n n腺苷及腺苷受体可能不是预处理所必须的唯一触发因素和始动环节。 （二）缓激肽和一氧化氮（二）缓激肽和一氧化氮 n n缺血早期，当细胞内缺血早期，当细胞内缺血早期，当细胞内缺血早期，当细胞内
24、cGMPcGMPcGMPcGMPcAMPcAMPcAMPcAMP比值下降时，可刺激比值下降时，可刺激比值下降时，可刺激比值下降时，可刺激内皮细胞和心肌细胞产生缓激肽，它作用于内皮细胞内皮细胞和心肌细胞产生缓激肽，它作用于内皮细胞内皮细胞和心肌细胞产生缓激肽，它作用于内皮细胞内皮细胞和心肌细胞产生缓激肽，它作用于内皮细胞的缓激肽的缓激肽的缓激肽的缓激肽B2B2B2B2受体产生受体产生受体产生受体产生NONONONO，缓激肽和，缓激肽和，缓激肽和，缓激肽和N0N0N0N0均有心肌保护作均有心肌保护作均有心肌保护作均有心肌保护作用。用。用。用。n n缓激肽类似物在狗心具有抗心律失常效应。阻断缓激肽类
25、似物在狗心具有抗心律失常效应。阻断缓激肽类似物在狗心具有抗心律失常效应。阻断缓激肽类似物在狗心具有抗心律失常效应。阻断L-L-L-L-精精精精氨酸氨酸氨酸氨酸-N0-N0-N0-N0代谢途径或者局部冠脉内注入美蓝代谢途径或者局部冠脉内注入美蓝代谢途径或者局部冠脉内注入美蓝代谢途径或者局部冠脉内注入美蓝( ( ( (阻断阻断阻断阻断N0N0N0N0的的的的作用作用作用作用) ) ) )也可以阻断预处理的抗心律失常作用也可以阻断预处理的抗心律失常作用也可以阻断预处理的抗心律失常作用也可以阻断预处理的抗心律失常作用n n缓激肽输入冠脉后，可以减轻狗缺血后心律失常的严缓激肽输入冠脉后，可以减轻狗缺血后
26、心律失常的严缓激肽输入冠脉后，可以减轻狗缺血后心律失常的严缓激肽输入冠脉后，可以减轻狗缺血后心律失常的严重程度，它可被一氧化氮合酶抑制剂所抑制，提示缓重程度，它可被一氧化氮合酶抑制剂所抑制，提示缓重程度，它可被一氧化氮合酶抑制剂所抑制，提示缓重程度，它可被一氧化氮合酶抑制剂所抑制，提示缓激肽可能是通过激肽可能是通过激肽可能是通过激肽可能是通过NONONONO释放而参与对心肌保护作用。释放而参与对心肌保护作用。释放而参与对心肌保护作用。释放而参与对心肌保护作用。 （三）（三）ATP敏感的钾通道敏感的钾通道 n n19831983年年NoMNoM报道，在脉鼠心室肌细胞上有报道，在脉鼠心室肌细胞上有
27、ATPATP敏感的钾通道，运用敏感的钾通道，运用K KATPATP通道的开放通道的开放剂可改善大鼠心脏的收缩功能、减少细剂可改善大鼠心脏的收缩功能、减少细胞内酶的外漏、保存胞内酶的外漏、保存ATPATP和保护心肌超微和保护心肌超微结构等，而运用结构等，而运用K KATPATP的抑制剂优降糖则可的抑制剂优降糖则可以阻断其保护作用。以阻断其保护作用。证据n n1 1、腺苷及其受体激动剂诱导的、腺苷及其受体激动剂诱导的IPCIPC，可，可被被K KATPATP通道阻断剂阻断通道阻断剂阻断n n2 2、同时给予腺苷和、同时给予腺苷和PKCPKC激动剂，激动剂，K KATPATP通道通道离子流量增加离子
28、流量增加n n3 3、使用钾通道开放剂（、使用钾通道开放剂（bimakalinbimakalin）, ,可可产生类似产生类似IPCIPC的心肌保护效应的心肌保护效应 (四）阿片受体四）阿片受体n n用阿片受体激动剂预处理大鼠，能显著减少经用阿片受体激动剂预处理大鼠，能显著减少经用阿片受体激动剂预处理大鼠，能显著减少经用阿片受体激动剂预处理大鼠，能显著减少经历缺血再灌注导致的心肌梗死面积历缺血再灌注导致的心肌梗死面积历缺血再灌注导致的心肌梗死面积历缺血再灌注导致的心肌梗死面积n n应用阿片受体阻滞剂纳络酮可阻断保护效应应用阿片受体阻滞剂纳络酮可阻断保护效应应用阿片受体阻滞剂纳络酮可阻断保护效应应
29、用阿片受体阻滞剂纳络酮可阻断保护效应n n阿片受体参与阿片受体参与阿片受体参与阿片受体参与IPC IPC IPC IPC 的机制可能与的机制可能与的机制可能与的机制可能与p38MAPKp38MAPKp38MAPKp38MAPK、PKCPKCPKCPKC、热休克蛋白（热休克蛋白（热休克蛋白（热休克蛋白（HSPHSPHSPHSP）、核因子）、核因子）、核因子）、核因子BBBB、环氧合、环氧合、环氧合、环氧合酶酶酶酶2 2 2 2、线粒体、线粒体、线粒体、线粒体ATP ATP ATP ATP 敏感性敏感性敏感性敏感性K K K K通道通道通道通道(mito (mito (mito (mito KAT
30、P)KATP)KATP)KATP)的激活有关的激活有关的激活有关的激活有关 （五）能量代谢（五）能量代谢n n心肌细胞存活时间延长与其心肌细胞存活时间延长与其ATPATP的保存较的保存较好，代谢产物如乳酸堆积较少有关；在好，代谢产物如乳酸堆积较少有关；在心肌缺血情况下，主要通过减少心肌缺血情况下，主要通过减少ATPATP的消的消耗而使耗而使ATPATP得以保存得以保存 n n核磁共振发现持续缺血核磁共振发现持续缺血5 5分钟、分钟、1010分钟时，分钟时，IPCIPC组磷酸肌酸和组磷酸肌酸和ATPATP含量显著高于非含量显著高于非IPCIPC组组 n n其他：一氧化氮合酶、热休克蛋白、其他：一
31、氧化氮合酶、热休克蛋白、 超氧化物歧化酶（超氧化物歧化酶（MnSOD） 、降钙、降钙素基因相关肽素基因相关肽% of ischemic zone Infarcted% of ischemic zone Infarcted00202040406060ControlControlPMAPMA*Activation of PKC at reperfusion Activation of PKC at reperfusion protects like preconditioningprotects like preconditioningPMAPMA +ChelChelPKCPKCPMAPMA +M
32、RS1754MRS1754AdenosineAdenosinePKCPKCActivatorActivatorPhilipp et al. Cardiovasc Res in pressPhilipp et al. Cardiovasc Res in pressReperfusion phasesignal transduction pathways act to prevent mitochondria permeability transition pore openingTrigger phaseadenosine and other surface receptors couple t
33、hrough multiple Pathways to activate PKCIschemic phasePKC acts as a memory.PCPC30 ischemia30 ischemiaCurrent theory of IPCCurrent theory of IPCprotect the heart at reperfusionAdenosine 腺苷腺苷Bradykinin缓激肽缓激肽Opioids阿片肽阿片肽PKCROSReactive oxygen speciesTrigger PhaseTrigger PhasemitoKATP1/32/3Protect the h
34、eart at reperfusionAdenosineBradykininOpioidsPKCROSTrigger PhaseTrigger PhasemKATPThe pathway here is complexPDK-2MitochondrionK K+ +K KK+ +Radicals Gi-SrcSrcAktPI 3,4,5 P3PDK-1PI3KPI3Kp85PI 4,5 P2EGFREGFRHB-EGFHB-EGFMMPMMPActivate Activate PKCPKCeNOSGCPKGNONOcGMPcGMPACh, Brady, OpioidACh, Brady, Op
35、ioidReperfusion phasesignal transduction pathways act to prevent mitochondria permeability transition pore线粒线粒体通透性转换孔体通透性转换孔 openingTrigger phaseadenosine and other surface receptors couple through multiple Path-ways to activate PKCIschemic phase:PKC acts as a memory.PCPC30 ischemia30 ischemiaThe mi
36、tochondrial Permeability The mitochondrial Permeability Transition Pore Transition Pore （线粒体通透性转换孔线粒体通透性转换孔线粒体通透性转换孔线粒体通透性转换孔 ）forms at reperfusionforms at reperfusionmatrixRadicalsRadicalsCaCa+Ischemic Ischemic injuryinjuryVDACVDACANTANT预处理的临床应用前景预处理的临床应用前景 n n（一）人类心肌存在预处理现象（一）人类心肌存在预处理现象n n 1 1、体外
37、证据、体外证据 n n分离培养的单层人心室肌细胞分离培养的单层人心室肌细胞 、人心房、人心房肌预处理的体外模型肌预处理的体外模型 、人心室肌预处理、人心室肌预处理的体外模型的体外模型 n n2 2 2 2、临床证据、临床证据、临床证据、临床证据n n梗死前心绞痛梗死前心绞痛梗死前心绞痛梗死前心绞痛 OttaniOttaniOttaniOttani等观察了等观察了等观察了等观察了25252525例首次发生例首次发生例首次发生例首次发生心肌梗死的患者，在梗死前心肌梗死的患者，在梗死前心肌梗死的患者，在梗死前心肌梗死的患者，在梗死前24h24h24h24h之内发生心绞之内发生心绞之内发生心绞之内发生
38、心绞痛的患者，经溶栓治疗后，心肌梗死范围与无痛的患者，经溶栓治疗后，心肌梗死范围与无痛的患者，经溶栓治疗后，心肌梗死范围与无痛的患者，经溶栓治疗后，心肌梗死范围与无心绞痛的患者相比减少了心绞痛的患者相比减少了心绞痛的患者相比减少了心绞痛的患者相比减少了33333333，心肌酶的漏出，心肌酶的漏出，心肌酶的漏出，心肌酶的漏出和心电图和心电图和心电图和心电图Q Q Q Q波数目均减少，溶栓治疗后波数目均减少，溶栓治疗后波数目均减少，溶栓治疗后波数目均减少，溶栓治疗后3 3 3 3周做冠周做冠周做冠周做冠脉造影发现所有患者心肌梗死相关动脉均畅通脉造影发现所有患者心肌梗死相关动脉均畅通脉造影发现所有患
39、者心肌梗死相关动脉均畅通脉造影发现所有患者心肌梗死相关动脉均畅通 n nCannonCannonCannonCannon等统计了等统计了等统计了等统计了208208208208名有心绞痛史和名有心绞痛史和名有心绞痛史和名有心绞痛史和198198198198名无心名无心名无心名无心绞痛史的患者，结果前者经溶栓后其住院期间绞痛史的患者，结果前者经溶栓后其住院期间绞痛史的患者，结果前者经溶栓后其住院期间绞痛史的患者，结果前者经溶栓后其住院期间死亡率、严重充血性心力衰竭和休克的发生率死亡率、严重充血性心力衰竭和休克的发生率死亡率、严重充血性心力衰竭和休克的发生率死亡率、严重充血性心力衰竭和休克的发生率
40、均较后者显著降低。均较后者显著降低。均较后者显著降低。均较后者显著降低。 n n有心绞痛史的患者心肌梗死后发生致命性心律有心绞痛史的患者心肌梗死后发生致命性心律有心绞痛史的患者心肌梗死后发生致命性心律有心绞痛史的患者心肌梗死后发生致命性心律失常的机率明显降低失常的机率明显降低失常的机率明显降低失常的机率明显降低 （二）预处理的潜在应用前景n n 1 1、临床直接应用、临床直接应用n n临床一般通过两条途径保护缺血心肌：临床一般通过两条途径保护缺血心肌：一是药物保护，二是再灌注一是药物保护，二是再灌注n nIPCIPC现象有可能为我们提供心肌保护的第现象有可能为我们提供心肌保护的第三条途径即心肌
41、的内源性调控保护三条途径即心肌的内源性调控保护n nPTCAPTCA、心脏手术和移植等、心脏手术和移植等 n n2 2、开发预处理药物、开发预处理药物n n开发安全、有效、适用、经济的药物运开发安全、有效、适用、经济的药物运用于临床。比如在冠脉突然闭塞时，运用于临床。比如在冠脉突然闭塞时，运用这种药物能够延迟心肌梗死发生时间、用这种药物能够延迟心肌梗死发生时间、减少致命性心律失常的发生、保护心肌减少致命性心律失常的发生、保护心肌的舒缩功能等的舒缩功能等 n n 3 3、在医学其他领域的应用、在医学其他领域的应用n n能否利用预处理效应来延长外科止血带能否利用预处理效应来延长外科止血带的使用时间
42、的使用时间? ?可否通过预处理来防治脑卒可否通过预处理来防治脑卒中中? ?能否将预处理用于其它器官如肾、肝能否将预处理用于其它器官如肾、肝等的移植等的移植? ?。 n n2003 缺血后处理缺血后处理( ischemic postconditioning， IPO) 的概念的概念n n即在心肌缺血后全面恢复再灌注前进行即在心肌缺血后全面恢复再灌注前进行短暂多次预灌停灌处理，短暂多次预灌停灌处理， 通过启动内源通过启动内源性保护机制，性保护机制， 最大程度地减轻心肌再灌最大程度地减轻心肌再灌注损伤注损伤心肌缺血防治的病理生理学基础 n n改善供血，降低氧耗改善供血，降低氧耗采用经皮冠状动脉内血管
43、成形术（采用经皮冠状动脉内血管成形术（采用经皮冠状动脉内血管成形术（采用经皮冠状动脉内血管成形术（PTCAPTCAPTCAPTCA） 溶栓、激光消溶栓、激光消溶栓、激光消溶栓、激光消斑、药物解除冠脉痉挛等治疗手段以斑、药物解除冠脉痉挛等治疗手段以斑、药物解除冠脉痉挛等治疗手段以斑、药物解除冠脉痉挛等治疗手段以改善缺血心肌改善缺血心肌改善缺血心肌改善缺血心肌的血的血的血的血供供供供; ; ; ;用自由基清除剂（用自由基清除剂（用自由基清除剂（用自由基清除剂（SOD VitE VitCSOD VitE VitCSOD VitE VitCSOD VitE VitC，甘露醇）、，甘露醇）、，甘露醇）、
44、，甘露醇）、钙拮抗剂（维拉帕米、硝苯地平）来钙拮抗剂（维拉帕米、硝苯地平）来钙拮抗剂（维拉帕米、硝苯地平）来钙拮抗剂（维拉帕米、硝苯地平）来防止缺血再灌损伤防止缺血再灌损伤防止缺血再灌损伤防止缺血再灌损伤。减少心肌耗氧量减少心肌耗氧量减少心肌耗氧量减少心肌耗氧量 阻断剂或阻断剂或阻断剂或阻断剂或/ / / /和血管扩张剂和血管扩张剂和血管扩张剂和血管扩张剂 消除加重心肌缺血损伤的因素消除加重心肌缺血损伤的因素消除加重心肌缺血损伤的因素消除加重心肌缺血损伤的因素如酸中毒、糖尿病、应激、呼吸功能不全等如酸中毒、糖尿病、应激、呼吸功能不全等如酸中毒、糖尿病、应激、呼吸功能不全等如酸中毒、糖尿病、应激
45、、呼吸功能不全等 保护缺血心肌保护缺血心肌保护缺血心肌保护缺血心肌n n极化液（极化液（极化液（极化液（GIKGIKGIKGIK）-显著改善心肌能量供应，抗自由显著改善心肌能量供应，抗自由显著改善心肌能量供应，抗自由显著改善心肌能量供应，抗自由基、稳定细胞膜、改善心功能基、稳定细胞膜、改善心功能基、稳定细胞膜、改善心功能基、稳定细胞膜、改善心功能 n n碱性液碱性液碱性液碱性液-纠酸纠酸纠酸纠酸n n钙拮抗剂钙拮抗剂钙拮抗剂钙拮抗剂-克服缺血心肌的钙超载，限制或缩小克服缺血心肌的钙超载，限制或缩小克服缺血心肌的钙超载，限制或缩小克服缺血心肌的钙超载，限制或缩小心肌梗塞面积，缓解心绞痛，改善左室
46、功能。心肌梗塞面积，缓解心绞痛，改善左室功能。心肌梗塞面积，缓解心绞痛，改善左室功能。心肌梗塞面积，缓解心绞痛，改善左室功能。n n自由基清除剂自由基清除剂自由基清除剂自由基清除剂-缩小心肌梗塞面积，改善左室功缩小心肌梗塞面积，改善左室功缩小心肌梗塞面积，改善左室功缩小心肌梗塞面积，改善左室功能，保护心肌超微结构，增加心肌能，保护心肌超微结构，增加心肌能，保护心肌超微结构，增加心肌能，保护心肌超微结构，增加心肌ATPATPATPATP含量。含量。含量。含量。n n透明质酸酶透明质酸酶透明质酸酶透明质酸酶-加速营养物质向缺血区转运，促进加速营养物质向缺血区转运，促进加速营养物质向缺血区转运，促进加速营养物质向缺血区转运，促进有害代谢产物排出有害代谢产物排出有害代谢产物排出有害代谢产物排出n n糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素-稳定溶酶体膜，减轻细胞水肿，稳定溶酶体膜，减轻细胞水肿，稳定溶酶体膜，减轻细胞水肿，稳定溶酶体膜，减轻细胞水肿，改善缺血区氧和能源物质供应。改善缺血区氧和能源物质供应。改善缺血区氧和能源物质供应。改善缺血区氧和能源物质供应。Thank you!
