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1、 ATPIIIATPIII补充说明与补充说明与补充说明与补充说明与调脂治疗领域的最新研究调脂治疗领域的最新研究调脂治疗领域的最新研究调脂治疗领域的最新研究北京协和医院心内科北京协和医院心内科 严晓伟严晓伟主要内容主要内容国人血脂异常与心血管病的现状国人血脂异常与心血管病的现状降脂目标的确立降脂目标的确立积极调脂的获益积极调脂的获益他汀类的安全性问题他汀类的安全性问题国人血脂异常与心血管病的现状国人血脂异常与心血管病的现状血脂异常已成为中国的严重健康问题 在在2000-01年进行的以我国年进行的以我国15,540名名 年龄在年龄在35至至74岁流行病学研究表岁流行病学研究表明明 ：24%处于血清
2、总胆固醇增高的边缘处于血清总胆固醇增高的边缘 (200-240 mg/dl) ; 9%血清总胆固醇增高血清总胆固醇增高 (240 mg/dl)17%LDL-C在在 130-159 mg/dl; 5% LDL-C 在在 160-189 mg/dl, 有有 2.7% LDL-C 190 mg/dl19% HDL-C降低降低 (=240mg/dL)降脂目标的确立降脂目标的确立TC 200-239mg/dlLDL-C 130-159mg/dlTC 240mg/dlLDL-C 160mg/dl无高血压无高血压,其他因素数其他因素数3低危低危低危低危高血压高血压,或或其他因素数其他因素数 3低危低危中危中
3、危高血压高血压,且且其他因素数其他因素数 1中危中危高危高危冠心病及其等危冠心病及其等危症症高危高危高危高危*血脂异常危险分层血脂异常危险分层* *危险因素包括危险因素包括: :男性、吸烟、低男性、吸烟、低HDLHDL、肥胖、肥胖*急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危 即将发表中国成人血脂异常防治指南如何个体化：如何个体化：危险分层和治疗目危险分层和治疗目标标1010年危险性年危险性LDL-C (mg/dl)LDL-C (mg/dl)802.071002.61303.41604.1190LDL-C(130-159)：高血压或危险因素 3无高血压且危险
4、因素3LDL-C 160：高血压或危险因素3LDL-C(130-159)：高血压且危险因素1冠心病或等危症（糖尿病，周围血管病颈动脉病和腹主动脉瘤）ACS或冠心病+ 糖尿病5%低危5-10%中危10-15%高危15%极高危一级预防二级预防 即将发表中国成人血脂异常防治指南冠心病二级预防最新指南冠心病二级预防最新指南AHA/ACC 2006年年5 月月circulation 2006;113:2363-2372JACC 2006;47:2130-2139所有病人均应检测空腹血脂，所有病人均应检测空腹血脂，ACS者在者在24小时内检测。小时内检测。LDL-C 目标目标: 100mg/dl （ 2.
5、6mmol/L)。进一步降低至进一步降低至100mg/dl, 开始药物治疗开始药物治疗治疗中治疗中LDL-C100mg/dl, 强化降强化降LDL-C治疗（可治疗（可能需要联合用药）能需要联合用药）若基线若基线LDL-C70-100mg/dl, 将将LDL-C降至降至70mg/dl是合理的是合理的若若LDL-C基线高，不能将基线高，不能将LDL-C降至降至70mg/dl, 则则可将可将LDL-C降低降低50%积极调脂获益的临床证据积极调脂获益的临床证据PROVE IT 【普伐他汀普伐他汀 或或 阿托伐他汀疗效评估阿托伐他汀疗效评估及抗炎治疗及抗炎治疗(TIMI 22) 】: 研究目的研究目的急
6、性冠脉综合征后早期即进行他汀治疗，是否降低心脏事件危险性？强效调脂（LDL-C降至70 mg/dL）是否比标准治疗（LDL-C降至100 mg/dL）带来更显著临床获益？PROVE ITPROVE IT: : LDL-CLDL-C与基线相比的降低程度与基线相比的降低程度与基线相比的降低程度与基线相比的降低程度LDL-C（mg/dl）随访时间120100806040200基线基线3030天天4个月个月8个月个月16个月个月研究结束研究结束阿托伐他汀 80mg普伐他汀40mgP0.001 Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-102
7、14962mg/dL95mg/dL106mg/dLPROVE ITPROVE IT结果：主要终点事件发生率结果：主要终点事件发生率结果：主要终点事件发生率结果：主要终点事件发生率0死亡或主要心血管事件（）20253015105036912151821242730随访月数16P=0.005阿托伐他汀 80mg 普伐他汀40mgChristopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.主要是：需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术他汀类药物调脂以外的作用他汀类药物调脂以外的作用独特的稳定斑块作用独特的稳定斑块作用独特的稳定斑块作用独特的稳定斑块作用 不抑制
8、平滑肌细胞增不抑制平滑肌细胞增不抑制平滑肌细胞增不抑制平滑肌细胞增生，加强斑块帽，抑生，加强斑块帽，抑生，加强斑块帽，抑生，加强斑块帽，抑制斑块破裂制斑块破裂制斑块破裂制斑块破裂 对中心脂质的消耗和对中心脂质的消耗和对中心脂质的消耗和对中心脂质的消耗和稳定作用稳定作用稳定作用稳定作用 抑制巨噬细胞等抑制巨噬细胞等抑制巨噬细胞等抑制巨噬细胞等独特的抗血小板血栓独特的抗血小板血栓独特的抗血小板血栓独特的抗血小板血栓形成作用形成作用形成作用形成作用 抑制血小板聚集和沉积抑制血小板聚集和沉积抑制血小板聚集和沉积抑制血小板聚集和沉积 降低纤维蛋白原、血粘降低纤维蛋白原、血粘降低纤维蛋白原、血粘降低纤维蛋
9、白原、血粘度和度和度和度和PAI-1PAI-1减少炎症反应减少炎症反应减少炎症反应减少炎症反应恢复内皮功能恢复内皮功能恢复内皮功能恢复内皮功能 改善内皮依赖血管扩张改善内皮依赖血管扩张改善内皮依赖血管扩张改善内皮依赖血管扩张 改善血管反应改善血管反应改善血管反应改善血管反应REVERSAL研究结果：研究结果：阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展进展逆转2.7%*-0.4%#普伐他汀40mg阿托伐他汀80mg* 与基线相比有显著进展与基线相比有显著进展P=0.001# 与基线相比无显著差异P=0.95Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;29
10、1:1071-1080P=0.024对比两种不同他汀的不同剂量对对比两种不同他汀的不同剂量对ACS病人冠脉斑块的影响病人冠脉斑块的影响 - 大剂量（大剂量（80mg）阿脱伐他汀阻止斑块进展的作用阿脱伐他汀阻止斑块进展的作用明显优于常规剂量普伐他汀明显优于常规剂量普伐他汀40mg - 可能机制：可能机制：更明显降低更明显降低LDL-C降脂以外的作用：更明显降低降脂以外的作用：更明显降低CRP（抗炎症作用）抗炎症作用）动脉粥样硬化斑块的进展可通过有效的干预（足够剂量的他汀）动脉粥样硬化斑块的进展可通过有效的干预（足够剂量的他汀）阻断甚至逆转阻断甚至逆转冠心病是可预防冠心病是可预防(Preventa
11、ble)、可逆转（可逆转（Reversible) 的的REVERSAL的主要贡献的主要贡献ACS急性期怎么办？急性期怎么办？此时尚未测定血脂水平此时尚未测定血脂水平不知不知LDL-CLDL-C是否达标是否达标等待血脂结果再开始治疗？等待血脂结果再开始治疗？置病人于危险中？置病人于危险中？积极调脂（积极调脂（2020mg mg 阿托伐他汀）阿托伐他汀）获得稳定斑块获得稳定斑块- -降脂以外作用降脂以外作用ATP III补充报告对补充报告对ACS患者的建议患者的建议应在24小时内测血脂并尽早开始降脂治疗降LDL-C治疗可扩展到LDL-C 100mg/dL的患者应强化降脂治疗(intensive t
12、herapy)基线LDL-C不高的患者，LDL-C 70mg/dL为可选择的治疗目标基线LDL-C高的患者需要更高剂量的他汀，或他汀与其它药物联合应用对具体患者治疗的选择应兼顾安全性和有效性 NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39TNT主要终点主要终点: : 首个主要心血管事件首个主要心血管事件降低降低22%0.150.100.050.00主要心血管事件（主要心血管事件（%）年年0123456HR=0.78 (0.69-0.89)P0.001LaRosa NEJM 2005 35210mg 阿托伐他汀阿托伐他汀80mg 阿托伐他汀阿托伐他汀220.0
13、40.030.010.00致死或非致死性脑卒中致死或非致死性脑卒中 (%)年年0123456HR=0.75 (0.59-0.96)P=0.0020.02TNT: 致死和非致死性脑卒中降低致死和非致死性脑卒中降低25%LaRosa NEJM 200580mg 阿托伐他汀阿托伐他汀10mg 阿托伐他汀阿托伐他汀25 稳定期怎么办？稳定期怎么办？ 稳定冠心病患者LDL-C水平更低一些，病人获益多一些！Lower is better !长期、长期、强化降脂给病人带来更大的获益强化降脂给病人带来更大的获益试验时间试验时间LDL-C降低降低 (mmol/l) 0.5(0.2-0.7) 1.0(0.8-1.
14、4)1.5P值值第第1-2年年619330.015第第3-5年年193150150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）加用胆固醇吸收抑制剂）6 6个个月月IVUS主要主要终点终点:通通过过IVUS测定罪犯血管非测定罪犯血管非PCI部位斑块体部位斑块体积变化的百分数积变化的百分数IVUSOkazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68斑块体积改变斑块体积改变6个月间平均百分比改变Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68p0.0001一级预防的重要性一级预防的重要性一级预防的重要性一级预防的重
15、要性和和和和重点干预人群？重点干预人群？重点干预人群？重点干预人群？重点干预人群重点干预人群考虑因素心血管病总体危险干预后获益的证据重点干预人群高血压患者近一半高血压患者合并高胆固醇ASCOT研究证据糖尿病患者糖尿病是冠心病的“等危症”CARDS研究证据多重危险因素患者高危或中危(PAD,AAA,TIA)HPS研究证据阿托伐他汀组和安慰组血压控制一致阿托伐他汀组和安慰组血压控制一致阿托伐他汀组和安慰组血压控制一致阿托伐他汀组和安慰组血压控制一致收缩压收缩压 (mm Hg)舒张压舒张压 (mm Hg)基线基线164/95治疗后治疗后138/80LLA 结束结束LLA 结束结束Sever PS,
16、et al, Lancet. 2003;361:1149-58年1301401501601700123阿托伐他汀阿托伐他汀安慰剂安慰剂总胆固醇和总胆固醇和总胆固醇和总胆固醇和LDL-CLDL-C的降低的降低的降低的降低20015015075125100100(mg/dL)(mg/dL)总胆固醇总胆固醇 (mmol/L)LDL-C (mmol/L)年年1.3 mmol/L1.1 mmol/L1.2 mmol/L1.0 mmol/LLLA 结束结束2460123阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg安慰剂安慰剂12340123Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-
17、583.442.283.305.485.274.184.132.21降低降低36% ASCOT: ASCOT: 非致死性非致死性非致死性非致死性MIMI和致死性和致死性和致死性和致死性CHDCHDHR = 0.64 (0.50-0.83)阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg事件数事件数 100安慰剂安慰剂事件数事件数 154p=0.0005Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异，由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异，由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异，由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异，降脂部分比计
18、划提前近降脂部分比计划提前近降脂部分比计划提前近降脂部分比计划提前近2 2 2 2年结束年结束年结束年结束年年降低降低27%HR = 0.73 (0.56-0.96)p=0.0236阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg事件数事件数 89安慰剂安慰剂事件数事件数 121结结果果Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58ASCOT: ASCOT: 脑卒中的发病率脑卒中的发病率脑卒中的发病率脑卒中的发病率阿托伐他汀治疗组脑卒中的显著降低也使试验提前结束阿托伐他汀治疗组脑卒中的显著降低也使试验提前结束阿托伐他汀治疗组脑卒中的显著降低也使试验提前结束阿托伐他汀治疗组脑
19、卒中的显著降低也使试验提前结束ASCOT研究的重要性：研究的重要性：首次证实阿托伐他汀首次证实阿托伐他汀10mg降胆固醇治疗可在降压治降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上进一步显著降低冠心病和脑卒中疗的基础上进一步显著降低冠心病和脑卒中降压治疗降压治疗降压治疗降压治疗阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀1010mgmg降脂治疗降脂治疗降脂治疗降脂治疗40%脑卒中脑卒中16%冠心病冠心病27%脑卒中脑卒中36%冠心病冠心病降降降降LDL-CLDL-C药物在糖尿病患者药物在糖尿病患者药物在糖尿病患者药物在糖尿病患者冠心病一级预防领域的新证据冠心病一级预防领域的新证据冠心病一级预防领域的新证据冠心病
20、一级预防领域的新证据阿托伐他汀糖尿病协作研究阿托伐他汀糖尿病协作研究CARDS 是第二个由于显著的临床获益是第二个由于显著的临床获益而提前结束的阿托伐他汀试验而提前结束的阿托伐他汀试验治疗后阿托伐他汀组患者治疗后阿托伐他汀组患者LDL-C水平水平3.0 mmol/L (117 mg/dL)2.0 mmol/L (77 mg/dL)中位中位 LDL-C mmol/LColhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.3.0mmol/L117mg/dL2.0mmol/L77mg/dL 亚组亚组 mmol
21、/L(mg/dL) 安慰剂安慰剂n (%)阿托伐他汀阿托伐他汀n (%) 危险性比率危险性比率 (CI)LDL-C 3.1 (120)66 (9.5)44 (6.1)0.62 (0.43, 0.91)LDL-C 3.1 (120)61 (8.5)39 (5.6)0.63 (0.42, 0.94)P=.96HDL-C 1.35 (54)62 (8.4)36 (5.2)0.59 (0.39, 0.89)HDL-C 1.35 (54)65 (9.6)47 (6.4)0.66 (0.45, 0.95)P=.71TG 1.7 (150)67 (9.6)40 (5.5)0.56 (0.38, 0.82)T
22、G 1.7 (150)60 (8.4)43 (6.1)0.71 (0.48, 1.05) P=.40TC 5.4 (200)71 (10.1)44 (6.2)0.59 (0.41, 0.86)TC 5.4 (200)56 (7.9)39 (5.5)0.67 (0.45, 1.01)P=.67主要终点的临床获益与基线血脂水平无关主要终点的临床获益与基线血脂水平无关.2 .4 .6 .8 1 1.2阿托伐他汀更好阿托伐他汀更好 安慰剂更好安慰剂更好Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.肌肉
23、和肝脏相关不良事件肌肉和肝脏相关不良事件2 (0.1%)10 (0.7%)CK x 10 ULN17 (1.2%)14 (1.0%)ALT 3 x ULN6 (0.4%)4 (0.3%)AST 3 x ULN 0 (0%)0 (0%)横纹肌溶解1 (0.1%)1 (0.1%)肌病不良事件事件类型阿托伐他汀N=1428n (%)安慰剂N=1410n (%)Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696. ATP III ATP III 补充说明强调高危和中等高危患者补充说明强调高危和中等高危患者补
24、充说明强调高危和中等高危患者补充说明强调高危和中等高危患者 治疗强度至少要达到治疗强度至少要达到治疗强度至少要达到治疗强度至少要达到LDL-CLDL-C降低降低降低降低30-40%30-40% 现有他汀达到现有他汀达到现有他汀达到现有他汀达到LDL-CLDL-C降低降低降低降低30304040所需剂量（标准剂量）所需剂量（标准剂量）所需剂量（标准剂量）所需剂量（标准剂量）* *药 物剂量， mg/日LDL降低，阿托伐他汀10 39洛伐他汀40 31普伐他汀40 34辛伐他汀2040 3541氟伐他汀40802535瑞舒伐他汀510 3945* 所估计的LDL-C降低幅度是基于各产品美国FDA批
25、准的产品说明书 这些药物可用到最大剂量80mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C6 对于瑞舒伐他汀，最大剂量为40mg；5mg的疗效是在FDA报告的10mg疗效基础上减去6估计的。NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39在在在在164164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比 治疗前治疗前治疗前治疗前LDL-CLDL-C标准化为标准化为标准化为标准化为4.84.8mmolmmol/L/L后的绝对降低和百分比降低后的绝对降低和百分比降低后的绝对降
26、低和百分比降低后的绝对降低和百分比降低 每日剂量 (mg)他汀510204080阿托伐他汀1.51, 31%1.79, 37%2.07, 43%2.36, 49%2.64, 55%氟伐他汀0.46, 10%0.74, 15%1.02, 21%1.30, 27%1.58, 33%洛伐他汀-1.02, 21%1.40, 29%1.77, 37%2.15, 45%普伐他汀0.73, 15%0.95, 20%1.17, 24%1.38, 29%1.60, 33%瑞舒伐他汀1.84, 38%2.08, 43%2.32, 48%2.56, 53%2.80, 58%辛伐他汀1.08, 23%1.31, 27
27、%1.54, 32%1.78, 37%2.01, 42%BMJ 2003:326;1-7他汀类的安全性问题他汀类的安全性问题他汀与肝脏损害他汀与肝脏损害他汀类药物引起肝酶升高属于类效应他汀类药物引起肝酶升高属于类效应迄今为止，他汀引起肝功能衰竭非常罕见迄今为止，他汀引起肝功能衰竭非常罕见罕见因肝衰竭住院的报道，但未引起死亡罕见因肝衰竭住院的报道，但未引起死亡他汀与肝脏损害他汀与肝脏损害慢性肝病或代偿性肝硬化者，并非他汀禁忌慢性肝病或代偿性肝硬化者，并非他汀禁忌失代偿性肝硬化或急性肝衰竭是他汀使用禁忌证。失代偿性肝硬化或急性肝衰竭是他汀使用禁忌证。非非酒酒精精性性脂脂肪肪肝肝（NAFLD）和和非
28、非酒酒精精性性脂脂肪肪性性肝肝炎炎（NASH）患患者者往往往往是是心心血血管管危危险险人人群群，采采用用他他汀汀治治疗不但不会增加肝损害，并且能改善患者的肝组织学疗不但不会增加肝损害，并且能改善患者的肝组织学他汀与肌病他汀与肌病他汀相关性肌病和横纹肌溶解属类效应。他汀相关性肌病和横纹肌溶解属类效应。阿阿托托伐伐他他汀汀、普普伐伐他他汀汀和和辛辛伐伐他他汀汀发发生生比比例例相近，均很低相近，均很低肌毒性随着单一他汀剂量增加发生率增高肌毒性随着单一他汀剂量增加发生率增高他汀与肾功能他汀与肾功能 FDA批准使用的剂量内，并未发现他汀引批准使用的剂量内，并未发现他汀引起肾损害，包括急性肾衰、蛋白尿、血
29、尿、起肾损害，包括急性肾衰、蛋白尿、血尿、肾小球损害或功能不全、慢性肾功能不全肾小球损害或功能不全、慢性肾功能不全等等一些研究发现他汀具有肾脏保护性效果。一些研究发现他汀具有肾脏保护性效果。 ACC/AHA/NHLBI关于他汀类药物使用及安全性的临床建议关于他汀类药物使用及安全性的临床建议他汀类药物引起肌病的高危人群：他汀类药物引起肌病的高危人群：l高龄（尤其高龄（尤其80岁以上老人），女性更高危岁以上老人），女性更高危l瘦弱体型瘦弱体型l多系统疾病（如慢性肝、肾功能不全、尤其是多系统疾病（如慢性肝、肾功能不全、尤其是DM肾病）肾病）l合并应用多种药物合并应用多种药物l严重感染、休克或围手术期严重感染、休克或围手术期l合并应用以下药物：贝特类药物（尤其是吉非贝齐）、环合并应用以下药物：贝特类药物（尤其是吉非贝齐）、环孢霉素、大环内酯类抗生素、维拉帕米、胺碘酮、酗酒孢霉素、大环内酯类抗生素、维拉帕米、胺碘酮、酗酒（肌病的独立危险因素）、西柚汁、抗真菌药。（肌病的独立危险因素）、西柚汁、抗真菌药。l肌病病史或家族史肌病病史或家族史谢谢
