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1、肿肿瘤瘤免免疫疫一、肿一、肿瘤瘤抗抗原原二、机体的肿瘤免疫效应机制二、机体的肿瘤免疫效应机制三、肿瘤的免疫逃逸机制三、肿瘤的免疫逃逸机制四、肿瘤免疫诊断和免疫治疗的原那么四、肿瘤免疫诊断和免疫治疗的原那么研讨历史：研讨历史：1940-50年代：年代：TSTA肿瘤特异性移植抗原的肿瘤特异性移植抗原的提出。提出。1970年代：年代：IL-2、细胞及体液免疫抗肿瘤研、细胞及体液免疫抗肿瘤研讨。讨。1980年代：年代：Steven.Rosenberg.LAK.TIL治治疗黑色素瘤等肿瘤疗黑色素瘤等肿瘤1985年：年： 生物治疗肿瘤的提出生物治疗肿瘤的提出一、肿一、肿一、肿一、肿 瘤瘤瘤瘤 抗抗抗抗 原
2、原原原 常见肿瘤抗原及其特点常见肿瘤抗原及其特点种类种类型别型别举例举例能够机制能够机制识别识别排斥抗原排斥抗原T细胞、细胞、B细细胞胞正常细胞基因正常细胞基因黑色素瘤黑色素瘤MAGE“沉默基因激活沉默基因激活？编码的产物编码的产物 肥大细胞肿瘤抗原肥大细胞肿瘤抗原P815A“沉默基因激活沉默基因激活癌胚抗原癌胚抗原CEA 再生细胞扩增再生细胞扩增弱弱克隆性抗原克隆性抗原独特型独特型克隆扩增克隆扩增弱弱癌基因产物癌基因产物Her-2/neu过度表达过度表达+粘附分子粘附分子CD44剪切突变产物剪切突变产物+突变细胞基因突变细胞基因癌基因突变产物癌基因突变产物Mut,P21ras点突变点突变+？
3、编码的产物编码的产物抑癌基因突变产物抑癌基因突变产物Mut.P53点突变点突变？+？内部交融蛋白内部交融蛋白Mut.EGFR内部内部缺失缺失？+？嵌和蛋白嵌和蛋白bcr-abl基因易位基因易位+？病毒基因产物病毒基因产物转化基因产物转化基因产物SV40T外源基因表达外源基因表达+未知基因来源未知基因来源移植抗原移植抗原紫外线或甲基紫外线或甲基？+产物产物胆蒽诱发的肿瘤胆蒽诱发的肿瘤1、根据肿瘤抗原特异性的分类法、根据肿瘤抗原特异性的分类法TSA：Tumorspecificantigen肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原仅在肿瘤细胞表达而正常细胞所没有的抗原。仅在肿瘤细胞表达而正常细胞所没有的抗原。包
4、括突变细胞基因编码的肿瘤抗原、未知基因编码的包括突变细胞基因编码的肿瘤抗原、未知基因编码的肿瘤个体特异性抗原肿瘤个体特异性抗原TAA：TumorassociatedAntigen肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原在正常细胞也表达的抗原，在肿瘤细胞上表达存在量的在正常细胞也表达的抗原，在肿瘤细胞上表达存在量的差别或是异位表达。差别或是异位表达。包括正常细胞基因编码的肿瘤抗原和病毒基因编码的肿包括正常细胞基因编码的肿瘤抗原和病毒基因编码的肿瘤抗原。如瘤抗原。如:Her-2/neuTRA：TumorrejectionAntigen肿瘤排斥抗原肿瘤排斥抗原既可以是既可以是TSA称称TSRA，也可以是，也可以是T
5、AA称称TARA特点：表达于肿瘤细胞外表，易被识别并可作为免疫特点：表达于肿瘤细胞外表，易被识别并可作为免疫细胞攻击的靶抗原细胞攻击的靶抗原肿瘤免疫治疗的根底肿瘤免疫治疗的根底2、根据肿瘤诱发和发生情况的分类法、根据肿瘤诱发和发生情况的分类法化学致癌剂：苯、二甲苯芳香族类致基因突变作用化学致癌剂：苯、二甲苯芳香族类致基因突变作用物理致癌剂：物理致癌剂：x-ray、原子核、紫外线、原子核、紫外线、DNA损伤基损伤基因突变、因突变、染色体断裂染色体断裂病毒：病毒：DNA、RNA1)正常细胞基因编码的肿瘤抗原正常细胞基因编码的肿瘤抗原2)突变细胞基因编码的肿瘤抗原突变细胞基因编码的肿瘤抗原3)病毒基
6、因编码的肿瘤抗原病毒基因编码的肿瘤抗原1)正常细胞基因编码的肿瘤抗原正常细胞基因编码的肿瘤抗原(1)“沉默基因表达的肿瘤抗原：正常细胞不表达，沉默基因表达的肿瘤抗原：正常细胞不表达，细胞发生恶变时表达的宿主基因。如今正常部位细胞发生恶变时表达的宿主基因。如今正常部位亦有抗原表达。亦有抗原表达。(2)分化抗原：分化抗原：B、T细胞性白血病，表达量高或细胞性白血病，表达量高或表达丧失表达丧失(3)胚胎抗原：胚胎抗原：a-FP分泌性胚胎抗原分泌性胚胎抗原CEA膜结合性胚胎抗原膜结合性胚胎抗原(4)克隆性抗原：独特型抗原克隆性抗原：独特型抗原B：SmIg独特型独特型T：TCR独特型独特型2)突变细胞基
7、因编码的肿瘤抗原突变细胞基因编码的肿瘤抗原点突变：点突变：Ras：12，61位点氨基酸最常发生突变位点氨基酸最常发生突变P53抑癌基因：突变致空间构型改动抑癌基因：突变致空间构型改动内部缺失内部缺失交融基因交融基因编码交融蛋白编码交融蛋白染色体异位染色体异位bcr22染色体染色体/ab19号染色体号染色体人白血病人白血病3)病毒基因编码的肿瘤抗原病毒基因编码的肿瘤抗原(1)动物肿瘤病毒抗原：动物肿瘤病毒抗原：DNA、RNA致瘤病毒致瘤病毒，主要见于主要见于TAADNA：SV40、T抗原、内源性抗原抗原、内源性抗原MHCICTLRNA：逆转录病毒：逆转录病毒A、B、C、D(2)人类肿瘤病毒抗原：
8、人类肿瘤病毒抗原：DNA病毒：病毒：EB、HBV、HPV人乳头状瘤人乳头状瘤RNA病毒：病毒：C型人型人T细胞白血病病毒细胞白血病病毒肿瘤抗原及其主要特点：肿瘤抗原及其主要特点：1.大多数肿瘤特异性抗原属于某些肿瘤的共有抗原大多数肿瘤特异性抗原属于某些肿瘤的共有抗原2.来源：正常细胞基因、突变基因的产物、病毒基因来源：正常细胞基因、突变基因的产物、病毒基因的产物的产物3.表达在细胞膜外表具有较强的抗原性，胞内表达那表达在细胞膜外表具有较强的抗原性，胞内表达那么抗原性么抗原性较弱。较弱。4.共刺激分子的表达及凋亡表达。共刺激分子的表达及凋亡表达。5.肿瘤抗原检测对诊疗、预后的参考性。肿瘤抗原检测
9、对诊疗、预后的参考性。二、机体的肿瘤免疫效应机制二、机体的肿瘤免疫效应机制1、免疫监视学说、免疫监视学说2、体液免疫机制、体液免疫机制双重作用：双重作用：1)APC作用作用2)分泌抗体：分泌抗体：1CDC(2)ADCC3抗体的调理抗体的调理作用作用4抗体封锁肿瘤细胞上的某些受体抗体封锁肿瘤细胞上的某些受体5抗体使肿瘤细胞的粘附特性改动或丧抗体使肿瘤细胞的粘附特性改动或丧失失3、细胞免疫机制主要作用、细胞免疫机制主要作用BMHCII-CD4+：CKspCTLCTLMHCI-CD8+：直接杀伤靶细胞直接杀伤靶细胞CTL4、NK细胞、细胞、K细胞细胞选择性杀伤选择性杀伤MHC-I表达低下的肿瘤细胞表
10、达低下的肿瘤细胞抵抗肿瘤转移抵抗肿瘤转移4、gdT细胞细胞直接杀伤肿瘤，产生多种细胞因子直接杀伤肿瘤，产生多种细胞因子5、巨噬细胞、巨噬细胞1)APC2)ADCC或直接杀伤靶细胞或直接杀伤靶细胞3)产生某些物质如产生某些物质如EGF，TGF- )促肿瘤生长和转移促肿瘤生长和转移三、肿瘤的免疫逃逸机制三、肿瘤的免疫逃逸机制1、与肿瘤细胞有关的要素：、与肿瘤细胞有关的要素：2、与宿主免疫系统有关的要素：、与宿主免疫系统有关的要素：1、与肿瘤细胞有关的要素：、与肿瘤细胞有关的要素：1)肿瘤细胞的抗原缺失或抗原调变：抗原决议簇肿瘤细胞的抗原缺失或抗原调变：抗原决议簇的减少或丧失的减少或丧失2)肿瘤细胞
11、的肿瘤细胞的“漏逸漏逸3)瘤细胞本身呈递抗原功能的缺陷：瘤细胞本身呈递抗原功能的缺陷：MHCI类类分子表达低下分子表达低下4)瘤细胞导致的免疫抑制：瘤细胞导致的免疫抑制：TGF-b，前列腺素，前列腺素5)肿瘤细胞缺乏必要的协同刺激信号肿瘤细胞缺乏必要的协同刺激信号6)肿瘤细胞表达肿瘤细胞表达FasL,导致导致T细胞凋亡细胞凋亡2、与宿主免疫系统有关的要素：、与宿主免疫系统有关的要素：1)宿主的抗原呈递功能缺陷：宿主的抗原呈递功能缺陷：2)宿主的免疫耐受形状宿主的免疫耐受形状新生期经母乳感染导致特异性耐受新生期经母乳感染导致特异性耐受3)宿主体内的免疫促进要素：封锁因子宿主体内的免疫促进要素：封
12、锁因子血清中血清中4)宿主的免疫抑制形状或免疫缺陷宿主的免疫抑制形状或免疫缺陷免疫抑制：化、放疗免疫抑制：化、放疗x-ray四、肿瘤免疫诊断和免疫治疗的原那么四、肿瘤免疫诊断和免疫治疗的原那么四、肿瘤免疫诊断和免疫治疗的原那么四、肿瘤免疫诊断和免疫治疗的原那么 1 1、肿瘤的免疫诊断、肿瘤的免疫诊断、肿瘤的免疫诊断、肿瘤的免疫诊断 2 2、肿瘤的免疫治疗、肿瘤的免疫治疗、肿瘤的免疫治疗、肿瘤的免疫治疗 自动免疫治疗、被动免疫治疗自动免疫治疗、被动免疫治疗自动免疫治疗、被动免疫治疗自动免疫治疗、被动免疫治疗 1)1)肿瘤疫苗：自动免疫肿瘤疫苗：自动免疫肿瘤疫苗：自动免疫肿瘤疫苗：自动免疫 (1)
13、(1)瘤细胞的异质化、瘤细胞的异质化、瘤细胞的异质化、瘤细胞的异质化、MHCMHC基因转入基因转入基因转入基因转入(2)(2)基因转染：基因转染：基因转染：基因转染：IL-2IL-2、GM-CSFGM-CSF、B7B7(3)(3)编码肿瘤抗原的基因编码插入重组编码肿瘤抗原的基因编码插入重组编码肿瘤抗原的基因编码插入重组编码肿瘤抗原的基因编码插入重组病毒疫苗载体病毒疫苗载体病毒疫苗载体病毒疫苗载体(4)(4)交融蛋白、基因：交融蛋白、基因：交融蛋白、基因：交融蛋白、基因：Tu-CksTu-Cks、Tu-DCTu-DC(5)(5)抗原化抗体：抗原化抗体：抗原化抗体：抗原化抗体：AgbasedAbA
14、gbasedAbepitopeAntibodized Antigen 2)ACI(被动免疫治疗被动免疫治疗AdoptivecellularImmunotherapy)LAK，TIL，CKs，CTL3)免疫毒素：免疫毒素：Ag(TAA)Ab偶联毒素、抗癌药物、放射性核素导向治疗偶联毒素、抗癌药物、放射性核素导向治疗4)中中医结合中中医结合DENDRITICCELLSASTHERAPEUTICVACCINESAGAINSTCANCERRosenberg, S. A., Yang, J. C. & Restifo, N. P. Cancer immunotherapy: moving beyond current vaccines. Nature Med. 10, 909915 (2019). 掌握肿瘤抗原的概念掌握肿瘤抗原的概念掌握肿瘤免疫逃逸的机制掌握肿瘤免疫逃逸的机制熟习机体对肿瘤抗原的免疫应对熟习机体对肿瘤抗原的免疫应对了解肿瘤免疫诊断、治疗和预防了解肿瘤免疫诊断、治疗和预防
