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1、慢乙肝抗病毒治疗的热点难点慢乙肝抗病毒治疗的热点难点-特殊患者管理特殊患者管理慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者u肝硬化u免疫抑制剂治疗或化疗患者合并HBV感染uHBV/HIV合并感染u孕妇、重症患者和HBV相关性肾病内内容容慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者死亡2%6%HBeAg(+)CHB8%10%forHBeAg(-)CHB20%50%慢性HBV感染CHB代偿性肝硬化失代偿性肝硬化肝细胞肝癌非活动性1.0%2%3%7%8%20%50%30%30%的的CHBCHB患者患者2 290%90%的受感染的儿童发的受感染的儿童发展为慢性肝病展为慢性肝病5%5%免疫功能正常的成年免疫功能正常的成年感染者
2、发展为慢性肝病感染者发展为慢性肝病肝硬化的患者中，肝硬化的患者中，23%23%的患者在的患者在5 5年内年内进展到失代偿期进展到失代偿期1 1肝癌肝癌(HCC)(HCC)肝移植肝移植1.FattovichG,etal.Hepatology1995,21(1):77-822.IkedaKetal.JHepatol1998.28(6):930-8肝硬化，失代偿肝硬化，肝癌是肝硬化，失代偿肝硬化，肝癌是大部分大部分HBVHBV感染进展的最后转归感染进展的最后转归慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者乙型肝炎肝硬化的临床诊断乙型肝炎肝硬化的临床诊断u乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果u肝组织学表现为弥漫
3、性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断慢性乙型肝炎防治指南 (2008更新草案)慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者乙型肝炎肝硬化的临床诊断乙型肝炎肝硬化的临床诊断代偿期肝硬化代偿期肝硬化u代偿期肝硬化l一般属Child-PughA级l可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现l可有门静脉高压征，如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等慢性乙型肝炎防治指南 (2008更新草案)慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者乙型肝炎肝硬化的临床诊断乙型肝炎肝硬化的临床诊断失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化u失代偿期肝硬
4、化l一般属Child-PughB、C级l患者多已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症l多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白35g/L，胆红素35mol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活动度(PTA)60%慢性乙型肝炎防治指南 (2008更新草案)慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者乙肝肝硬化患者的临床治疗目标乙肝肝硬化患者的临床治疗目标u代偿期肝硬化：延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生u失代偿期肝硬化：通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求中国乙型肝炎防治指南2005年慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者代偿期肝硬化：治疗指征代偿期肝硬化：治疗指征指南指
5、南治疗指征治疗指征中国指南中国指南 200520051 1HBeAg(+)者,HBVDNA105拷贝/mlHBeAg(-)者,HBVDNA104拷贝/ml,ALT正常或升高EASL2009EASL20092 2若检测到血清HBVDNA,即使ALT正常和/或HBVDNA水平2000IU/mL,ALT2ULN和ALT正常或轻度增高 (II-2)代偿期肝硬化，若代偿期肝硬化，若PCRPCR法检测到血清法检测到血清HBVDNAHBVDNA，不论水平高低，不论水平高低，也不论也不论ALTALT水平如何，水平如何，HBeAgHBeAg是阳性还是阴性，均考虑给予抗病是阳性还是阴性，均考虑给予抗病毒治疗毒治疗
6、3 31.中国慢性乙型肝炎防治指南(2005)2.EASL.JournalofHepatology.2009;50:2272423.LokAS,McMahonBJ.Hepatology,2009,50(3):661-662慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化-治疗指征治疗指征指南指南治疗指征治疗指征中国指南中国指南 200520051 1HBVDNA阳性,ALT正常或升高EASL2009EASL20092 2立即抗病毒治疗,尤其需要快速抑制病毒和有效防止耐药;病毒复制的控制可显著改善临床预后;进展期肝病患者应考虑肝脏移植 (A1)AASLD2009AASLD20093
7、3立即给予NA抗病毒治疗,以产生快速的病毒抑制和低耐药风险 (II-1)失代偿期肝硬化，只要检测到任何水平的血清失代偿期肝硬化，只要检测到任何水平的血清HBVDNAHBVDNA，均应，均应立即给予立即给予NUCNUC抗病毒治疗。抗病毒治疗。HBVDNAHBVDNA检测阴性的患者，在知情检测阴性的患者，在知情同意的原则上，也可以尽早实用同意的原则上，也可以尽早实用 4 41.中国慢性乙型肝炎防治指南(2005)2.EASL.JournalofHepatology.2009;50:2272423.LokAS,McMahonBJ.Hepatology,2009,50(3):661-6624.WeiL
8、.JGastroenterolHepatol,2008,23:16271634.慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者月月安慰剂安慰剂 (n=215)(n=215)ITTITT人群人群LAMLAM(n=436)(n=436)p=0.001p=0.001LAMLAMLAMLAM安慰剂安慰剂P=0.001P=0.00117.7%17.7%7.8%7.8%LiawYF,etal,NEnglJMed.2004,351:1521-1531经典研究经典研究40064006：抗病毒治疗可有效延缓疾病进展抗病毒治疗可有效延缓疾病进展疾病进展患者的比例（%）LAMLAM治疗使出现疾病进展风险概率降低了治疗使出现疾病进
9、展风险概率降低了5555慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者安慰剂安慰剂 (n=215)(n=215)LAMLAM(n=436)(n=436)诊断时间（月）诊断时间（月）LAMLAM安慰剂安慰剂不包括第一年的5个病例: :HR:0.47（P=0.052）0.49(P=0.047)经典研究经典研究40064006： 抗病毒治疗可显著抗病毒治疗可显著降低肝癌发生率降低肝癌发生率诊断诊断HCCHCC的比例（的比例（% %）LiawYF,etal.NEnglJMed.2004;351:1521-15317.4%7.4%3.9%3.9%LAMLAM治疗使治疗使HCCHCC发生风险降低了发生风险降低了5151
10、慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者40064006试验随访试验随访1010年数据证实：年数据证实：LAMLAM长期治疗组织学明显改善，长期治疗组织学明显改善， 显著延缓疾病进展显著延缓疾病进展u所有患者入选时肝组织学显示，Ishak纤维化评分4u随访结束时，16例患者接受了第二次肝组织学检查l12例（75%）达到组织学改善l3例（18.8%）肝纤维化完全逆转基线基线(n=16)(n=16)随访末随访末 (n=16)(n=16)P P 值值HAI肝脏炎症活动指数7.13.21.11.40.0001Ishak纤维化评分5.30.73.62.20.011谢青等.LAM在重度肝纤维化CHB患者中的长期应
11、用疗效NUCB4006试验随访研究.2010慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者3 3例患者纤维化完全逆转（治疗前）例患者纤维化完全逆转（治疗前）网状网状纤维染色纤维染色HEHE染色染色图图a a和和b b（HEHE染色）：染色）：肝组织结构紊乱、重度界面性肝炎和小叶内炎症肝组织结构紊乱、重度界面性肝炎和小叶内炎症图图c c和和d d（网状纤维染色）：（网状纤维染色）：可见多个长纤维间隔、肝硬化结节形成可见多个长纤维间隔、肝硬化结节形成箭头表示炎症细箭头表示炎症细胞浸润，重度界胞浸润，重度界面性肝炎面性肝炎箭头表示长的纤维间隔箭头表示长的纤维间隔箭头表示假小叶形成箭头表示假小叶形成谢青等.LAM在
12、重度肝纤维化CHB患者中的长期应用疗效NUCB4006试验随访研究.2010慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者3 3例患者纤维化完全逆转（随访末）例患者纤维化完全逆转（随访末）HEHE染色染色网状纤维染色网状纤维染色几乎为正常肝组织，无纤维组织增生几乎为正常肝组织，无纤维组织增生谢青等.LAM在重度肝纤维化CHB患者中的长期应用疗效NUCB4006试验随访研究.2010慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者1010年随访数据证实：年随访数据证实： 长期治疗疗效显著长期治疗疗效显著随访随访1010年年(n=27)(n=27)HBsAg消失3/27,11%HBsAg血清转换2/27,7%HBVDNA均小于
13、103copies/mlHBeAgHBeAg阳性者（阳性者（n=23n=23）HBeAg消失19/23,83%HBeAg血清转换9/23,39%谢青等.LAM在重度肝纤维化CHB患者中的长期应用疗效NUCB4006试验随访研究.2010慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者发生耐药后的挽救治疗患者发生耐药后的挽救治疗患者依然获得很好的临床益处依然获得很好的临床益处u27例患者中，共有11例（40.7%）发生病毒学突破或检测到LAM相关变异l5例加用ADV；5例换用ADV；1例换用ETVu与无变异患者相比，临床转归无显著差异无变异组（无变异组（n=16n=16）有病毒学突破或变异组有病毒学突破或变异组
14、（n=11n=11）P P值值HBsAgHBsAg阴转阴转3,19%3,19%0 00.2470.247HBeAgHBeAg血清学转换血清学转换* *5/12,42%5/12,42%4/11,36%4/11,36%0.0990.099HBVDNAHBVDNA检测不到检测不到11/16,69%11/16,69%10/11,91%10/11,91%0.3490.349肝脏组织学改善肝脏组织学改善# #8/9,89%8/9,89%4/7,57%4/7,57%0.2610.261疾病进展疾病进展1/16,6%1/16,6%4/11,36%4/11,36%0.1250.125* *仅针对基线仅针对基线H
15、BeAgHBeAg阳性者；阳性者；#仅针对接受仅针对接受2 2次肝组织学检查者次肝组织学检查者谢青等.LAM在重度肝纤维化CHB患者中的长期应用疗效NUCB4006试验随访研究.2010慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者乙肝肝硬化抗病毒治疗的乙肝肝硬化抗病毒治疗的综合考虑因素综合考虑因素u需长期治疗u能延缓疾病进展，改善组织学u预防耐药发生u安全性好，患者耐受EuropeanAssociationforthestudyoftheliver;JournalofHepatology50(2009):1-16慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者代偿期：抗病毒药物选择代偿期：抗病毒药物选择指南推荐指南推荐干
16、扰素干扰素LAMLAMADVADVTDFTDFETVETVLdtLdt联合治疗联合治疗中国指南中国指南200520051 1慎用慎用(III)(III)-EASL2009EASL20092 2慎用慎用(A1)(A1)-(B1)(B1)(B1)(B1)-LAM+LAM+ADVADV或或 TDFTDF(B1)(B1)AASLDAASLD200920093 3慎用慎用(II-3)(II-3)(II-3)(II-3)-LAM,LAM;ADV,ADV;ETV,ETV;LdT,LAM,LAM;ADV,ADV;ETV,ETV;LdT,替比夫定替比夫定;TDF,TDF;-;TDF,TDF;-未推荐未推荐1.中
17、国慢性乙型肝炎防治指南(2005)2.EASL.JournalofHepatology.2009;50:2272423.LokAS,McMahonBJ.Hepatology,2009,50(3):661-662慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南(2008(2008更新草案更新草案) )代偿期肝硬化治疗用药与剂量推荐代偿期肝硬化治疗用药与剂量推荐uLAM：100mg，每日1次口服，无固定疗程，需长期应用uADV：10mg，每日1次口服，无固定疗程，需长期应用uETV：0.5mg(对LAM耐药患者为1mg)，每日1次口服，无固定疗程，需长期应用u替比夫定600
18、mg，每日1次口服，疗程可参照LAM，无固定疗程，需长期应用u干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(III)慢性乙型肝炎防治指南 (2008更新草案)慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者失代偿期失代偿期-抗病毒药物选择抗病毒药物选择指南推荐指南推荐干扰素干扰素LAMLAMTDFTDFETVETVLdtLdt联合治疗联合治疗中国指南中国指南200520051 1禁用(II-2)-LAM+其他已批准的能治疗耐药变异的NAs(II-2)APASLAPASL200820082 2禁用(II)(II)-(IV)(IV
19、)-EASLEASL200920093 3-(B1)(B1)-AASLDAASLD200920094 4禁用(II-3)-(III)(III)-LAM(或Ldt)+ADV或TDF(II-2)LAM,LAM;ADV,ADV;ETV,ETV;LdT,替比夫定;TDF,TDF;-未推荐1.中国慢性乙型肝炎防治指南(2005)2.Liaw,YF,etal.HepatolInt.2008;2:2632833.EASL.JournalofHepatology.2009;50:2272424.LokAS,McMahonBJ.Hepatology,2009,50(3):661-662慢乙肝抗病毒治疗热点难点特
20、殊患者40064006研究结果支持对肝硬化患者研究结果支持对肝硬化患者采取更加积极的抗病毒策略采取更加积极的抗病毒策略u第一阶段：单药治疗+耐药后换药u第二阶段：单药治疗+耐药后联合u第三阶段：优化治疗或者初始联合治疗慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者u146例初治病例例初治病例 InnolipauLAM耐药突变耐药突变:13% uETV耐药突变耐药突变:5%uADV耐药突变：未发现耐药突变：未发现u基线时基线时HBV DNA水平较高的男水平较高的男性患者更容易发现已经存在的性患者更容易发现已经存在的AVR突变突变FungS,etal.JHepatology2008;48(SUPPL2):S25
21、6.(Abstract688).无药物压力的预存耐药无药物压力的预存耐药rt突变流行率(%)L80V/I7V173L1L180M7M204V/I13A181V/T01233V0N236T0A194T0T184G3S202I5M250V3慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者耐耐药：抗病毒治：抗病毒治疗过程中无法避免程中无法避免uHBV在抗病毒药物的选择压力下，具有复制优势的变异株最终成为优势病毒种型GhanyMG,DooEC.Hepatology2009;49(5suppl):S174-S184抗病毒治疗抗病毒治疗S SS SS SS SS SS SS SS SS SR RR RR RR RR RR
22、 RR R药物压力，适者生存：在抗HBV药物选择性作用下，耐药株可由弱势株发展为优势株慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者单药序贯耐药模型单药序贯耐药模型 初始预存基因耐药初始预存基因耐药 单药单药LAM/LDTLAM/LDT后期后期野生株M204IM250VL180ML180MM204VL180ML180MM204IM204V药物选择药物选择时间V173LV173L野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株3个月6个月9个月开始单药治疗M250VV173LM204I野生株野生株野生株野生株野生株野生株L180ML180MM204V野生株HBVHBV抗病毒耐药突变株（
23、准种）在抗病毒治疗前即存在，抗病毒耐药突变株（准种）在抗病毒治疗前即存在，所以单药治疗选择并放大耐药株不可避免所以单药治疗选择并放大耐药株不可避免慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者LAMLAM耐药患者加用耐药患者加用ADVADV：耐药率远低于其他治疗方案耐药率远低于其他治疗方案耐药发生率（耐药发生率（% %）提示耐药后治疗提示耐药后治疗加药优于换药加药优于换药耐药发生率（耐药发生率（% %）16160 05151231.DJ.Tenneyetal.APASL2008abstractPL022.LamperticoP,etal.Hepatology2008;48(S4):712A3.Colonno
24、RJ,etal.Hepatology.2009;49(5):1503-14慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者除了被动管理耐药外除了被动管理耐药外是否可以主动干预可能发生的耐药？是否可以主动干预可能发生的耐药？慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者联合治疗节点前移可降低联合治疗节点前移可降低CHBCHB肝硬化患者失代偿发生率肝硬化患者失代偿发生率（HBeAgHBeAg阴性乙肝肝硬化患者阴性乙肝肝硬化患者5 5年累计失代偿发生率年累计失代偿发生率 ）LamperticoP,etal.JHepatol2006;44(Supp2l):S38.(Abstract85).0 0 0 020202020404040
25、40606060608080808010010010010019%19%5年累计失代偿发生率 %N=N=35350 0N=28N=28p0.001p105copies/mlJangetal.HCC22血清HBeAg阳性Nagamatsuetal.HCC24血清HBeAg阳性Zhongetal.多个恶性肿瘤 26淋巴瘤/乳腺癌,蒽环类抗生素/甾体类药物 血清 HBVDNA103copies/mlHuietal.淋巴瘤41肝内高cccDNA慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者停用化疗停用化疗/ /甾体类固醇甾体类固醇 中性粒细胞中性粒细胞HCVHCV特异特异 CTLCTL免疫免疫识别识别化疗化疗肝炎复
26、发肝炎复发肝功能衰竭肝功能衰竭死亡死亡HBVHBV再活动再活动HBVHBV特异特异 CTLCTLHBVHBV复制复制甾体类固醇甾体类固醇 HBVHBV的的GREGRE 预防治疗预防治疗延期治疗延期治疗延期治疗延期治疗提前治疗提前治疗慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南 (2008(2008更新草案更新草案) )推荐的处理原则推荐的处理原则u对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂(特别是肾上腺糖皮质激素)治疗的患者，应常规筛查HBsAg：l若为阳性，即使HBVDNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用LAM或其他核苷类似物，在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应
27、根据患者病情决定LAM停药时间(II-1,II-3)l对LAM耐药者，可加用或换用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物慢性乙型肝炎防治指南 (2008更新草案)慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南 (2008(2008更新草案更新草案) )推荐的用药方案推荐的用药方案u基线HBVDNA2000IU/ml的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后应当继续治疗6个月（）u基线HBVDNA水平较高（2000IU/ml）的患者，应当持续治疗直至达到和免疫功能正常患者同样的治疗终点（）u对于预期疗程12个月的患者，可以选用LAM（）或替比夫定（）u对于预期疗程更长的
28、患者，应优先选用ADV或ETV。ETV比ADV起效更快，可能是更合适的选择（）u干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用慢性乙型肝炎防治指南 (2008更新草案)慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者化化疗期间疗期间HBVHBV再再活动活动预防预防治疗与延期治疗治疗与延期治疗新加坡Uni医院35例HBsAg(+)患者NHL12例；实体瘤33例均接受细胞毒药物化疗队列研究(非随机化)：预防治疗(n=16)：开始化疗时即开始LAM治疗延期治疗(n=19)：ALT5xULN时开始LAM治疗每月监测ALTLimLLetal.AlimentPharmacolTher2002;16:193944.慢乙肝抗病毒治疗热点
29、难点特殊患者p=0.05p=0.05p=0.05p=0.05p0.02p0.02p0.02p4x109/l2.提前治疗(n=15)ALT前出现DNA即开始LAM治疗化疗后6周停止LAM治疗，WCC4x109/l每2周监测一次(ALT和HBVDNA)LauGKetal.Gastroenterology2003;125:17429.慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者0 01010202030304040 无肝病复发的生存率 (%)(%)0 020204040606080801001000 01010202030304040化疗时间无再活动的生存率(%)(%)提前治疗提前治疗 (n(n(n(n = =
30、 = = 15)15)15)15)p=0.002p=0.002预防治疗预防治疗 (n(n(n(n = = = = 15)15)15)15)预防治疗预防治疗 (n(n(n(n = = = = 15)15)15)15)提前治疗提前治疗 (n(n(n(n = = = = 15)15)15)15)p=0.001p=0.001p=0.001p=0.0012 2例 急性肝衰竭LauGKetal.LauGKetal.Gastroenterology2003;Gastroenterology2003; 125:125: 17429.17429.预防治疗与提前治疗预防治疗与提前治疗0 0202040406060
31、8080100100化疗时间慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者提前提前治疗的问题：治疗的问题：预防预防治疗与提前治疗治疗与提前治疗对对所有所有HBsAgHBsAg(+)(+)患者进行预防患者进行预防 更加更加经济、安全经济、安全u不能不能预防所有的肝衰竭预防所有的肝衰竭/ /死亡死亡u仅仅适于适于“极低极低危险危险” ”者者l未未接受甾体类固醇、细胞毒性药物、抗接受甾体类固醇、细胞毒性药物、抗CD20CD20等等 l基线基线HBVDNAHBVDNA( ( ) )、A ALTLT正常正常l基线基线无纤维化无纤维化( (需需行肝活检行肝活检) )u费用昂贵费用昂贵l监测监测HBVDNAHBVDNA的
32、的费用是费用是LAMLAM预防治疗的预防治疗的4 4倍倍慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者u21项研究符合预先制定的标准(2项RCT、14项前瞻性、5项回顾性队列研究)u17项在东亚、2项在土耳其、1项在以色列、1项在意大利u313例患者接受LAM提前治疗u532例患者为对照(7项研究为LAM延期治疗、14项研究未予LAM治疗)KatzetalinJViralHep2008;15:89-102KatzetalinJViralHep2008;15:89-102关于关于LAMLAM治疗治疗HBsAgHBsAg( (+ +) )化疗患者的荟萃分析化疗患者的荟萃分析慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者Kat
33、zetalinJViralHep2008;15:89-102关于关于LAMLAM治疗治疗HBsAgHBsAg( (+ +) )化疗患者的荟萃分析（化疗患者的荟萃分析（% %）无无预预防治防治疗疗LAMLAM预预防防治治疗疗RRRR降低降低95CI95CIPP101010104 4 4 4copies/mlcopies/mlcopies/mlcopies/mlHBVDNAHBVDNAHBVDNAHBVDNA 101010104 4 4 4copies/mlcopies/mlcopies/mlcopies/ml相对危险性相对危险性 =16(3=16(3 87);p0.00187);p0.001Hu
34、iCKetal.Gut2005;54:1597603.LAMLAM预防治疗撤药后的高预防治疗撤药后的高HBVHBVDNADNA水平者易发生再活动水平者易发生再活动延长延长LAMLAM预防治疗时间看延迟预防治疗时间看延迟HBVHBV再活动发生的风险再活动发生的风险慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者LAMLAM耐药的化疗患者，加用耐药的化疗患者，加用ADVADV防止防止HBVHBV再活动再活动LamLamADVADV时间时间（天天）自体自体 异异体体EnomotoMetal.JAmGastroenterol2004;99:161920;Perz-RoldnFetal.NEJM2005;352:310
35、1;CortelezziAetal.JClinicVirol2006;35:4679;FouillardLetal.BoneMarrowTrans2008inpress.慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者u肝硬化u免疫抑制剂治疗或化疗uHBV/HIVu孕妇、重症患者和乙肝相关性肾病特殊患者管理特殊患者管理慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者+= ? HBVHBVHIVHIV慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者HIVHIV对对HBVHBV的影响的影响u在欧洲，在欧洲，9%的的HIV感染者合并感染者合并HBV感染感染u在在HBsAg(+)患者中，患者中，HIV(与与HBV单一感染相比单一感染相比)：l增加接
36、触增加接触HBV后慢性化的危险后慢性化的危险l降低降低HBeAg和和HBsAg的血清转换率的血清转换率l增加再活动率增加再活动率(与与CD4下降有关下降有关)lHBV复制增加复制增加l加速纤维化进展加速纤维化进展l增加肝功能失代偿、增加肝功能失代偿、HCC和肝病相关死亡的危险和肝病相关死亡的危险AltavillaGAltavillaGetal.etal. AmJPatholAmJPathol2000;157:1081;BodsworthN2000;157:1081;BodsworthNetal.JIDetal.JID1989;160:577;ColinJF1989;160:577;ColinJ
37、Fetal.etal. HepatolHepatol1999;29:1306;1999;29:1306;CoralliniACoralliniAetal.etal. CancerResCancerRes1993;DiMartinoV1993;DiMartinoVetaletal. .GastroenterolGastroenterol2002;123:1812;GilsonRJ2002;123:1812;GilsonRJetal.AIDSetal.AIDS1997;11:597;1997;11:597;GoldinRDGoldinRDetal.etal. JClinPatholJClinPat
38、hol1990;43:203;HadlerSC1990;43:203;HadlerSCetaletal. .JIDJID1991;163:454;KrogsgaardK1991;163:454;KrogsgaardKetaletal. .HepatologyHepatology1987;7:37;1987;7:37;McDonaldJAMcDonaldJAetal.etal. JHepatolJHepatol1987;4:337;MillsCT1987;4:337;MillsCTetal.etal. GastroenterolGastroenterol1990;99:519;PerilloRP
39、1990;99:519;PerilloRPetal.etal. AnnIntMedAnnIntMed1986;105:382;1986;105:382;PirothLPirothLetaletal. .JHepatolJHepatol2002;36:681;ThioCL2002;36:681;ThioCLetal.etal. LancetLancet2002.RR8.3(4.8-14.3);VogelJ2002.RR8.3(4.8-14.3);VogelJetal.etal. CancerResCancerRes1991;51:6686.1991;51:6686.慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患
40、者慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南 (2008(2008更新草案更新草案) )推荐的处理原则推荐的处理原则 (1)(1)u对于符合慢性乙型肝炎诊断标准的患者应当实施治疗（）u一过性或轻微ALT升高（12ULN）的患者应当考虑肝活检（-3）慢性乙型肝炎防治指南 (2008更新草案)慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南 (2008(2008更新草案更新草案) )推荐的处理原则推荐的处理原则 (2)(2)u对于未进行HAART治疗和近期不需进行HAART治疗的患者（CD4500），可选用无抗HIV活性药物进行抗HBV治疗，如PEG-IFN-、ADV或ETV
41、u对于需同时进行抗HBV和抗HIV治疗的患者，应优先选用LAM加TDF或恩曲他滨加TDF（-3）u对于正在接受有效HARRT治疗的患者，若HARRT方案中无抗HBV药物，则可选用PEG-IFN-、ADV或ETV治疗（-3）u对于LAM耐药患者，应当加用TDF或ADV治疗（）u当需要改变HAART方案时，不应当在无有效药物替代前就中断抗HBV的有效药物，除非患者已经获得HBeAg血清转换，并完成了足够的巩固治疗时间（-3）慢性乙型肝炎防治指南 (2008更新草案)慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者HIVHIV/HBV/HBV合并感染中合并感染中HBVHBV的处理的处理以以TDVTDV代替代替NRT
42、INRTILAM-LAM-耐药耐药? ?有有LAMLAM+TDV+TDV+ +第三种药物第三种药物CD4200CD4200CD4200ADVADV或或PegIFNPegIFN已经接受已经接受HAARTHAART无需无需HAARTHAART有有HAARTHAART指征指征 HBVDNAHBVDNA, ,ALTALT 肝活检肝活检慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者u1 895例例 HIV(+)患者中，患者中，LAM与安慰剂比较的与安慰剂比较的RCTl l122 122 例例(7%)(7%)合并合并HBVHBV感染感染 LAM LAM (n(n = = 97)97)安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 (n(n
43、= = 25)25)HIV/HBVHIV/HBV合并感染合并感染 LAMLAM(CAESAR(CAESAR研究研究) )DoreGIetal.JInfectDis1999;180:60713.慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者HIV/HBVHIV/HBV合并感染合并感染 LAMLAM(CAESAR(CAESAR研究研究) )u1 895例例 HIV(+)患者中，患者中，LAM与安慰剂比较的与安慰剂比较的RCTl122 例(7%)合并HBV感染DoreGIDoreGIetal.JInfectDisetal.JInfectDis1999;180:60713.1999;180:60713.53%40%
44、22%60%17%11%50%0%0%25%50%75%ALT正常正常HBV DNAHBeAg消失消失Child-Pugh改善改善 患者患者 (%)LAMLAM安慰剂安慰剂慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者20%49%47%67%38%90%0%20%40%60%80%100%1234HBV(+)/HIV()HBV(+)/HIV(+)HIV/HBVHIV/HBV合并感染合并感染 LAMLAM耐药耐药Guan,1998;BenhamouYetal.Hepatology1999;30:13026.慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者血清血清HBVDNAHBVDNA1000copies/ml1000cop
45、ies/mlALTALT正常正常*Kaplan-Meierestimates6%6%35%35%27%27%47%47%46%46%66%66%58%58%0 0101020203030404050506060707080804848周周9696周周144144周周192192周周患者患者 (%)(%)LAM-LAM-耐药耐药 HIV/HBVHIV/HBV合并感染合并感染 换用换用ADVADV70%70%BenhamouY.ClinInfectDis2004;38(Suppl2):S98103.慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者25例HIV和HBV合并感染的患者l均接受HAART治疗，包括LAM
46、(3TC)l均发生LAM耐药lLAM基础上加用ADV10mg/天l治疗5年l每年给予ADV基因型耐药检测l无应答者换用TDFlADV耐药换用TDFLAMLAM耐药耐药HIV/HBVHIV/HBV合并感染合并感染加用加用ADVADVThibaultVetal.JHepatol2006;44(2suppl):S3S278.ThibaultVetal.JHepatol2006;44(2suppl):S3S278.慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者LAMLAM耐药耐药HIV/HBVHIV/HBV合并感染加用合并感染加用ADVADVLAM/ADV联合治疗联合治疗5年年ThibaultVetal,EASL2
47、006.JHepatol2006;44(2suppl):S3S278.(i)(i)1 1组组(11/25)(11/25) PCRPCR检测检测(-)(-) 中位下降数中位下降数6logs6logs(ii)(ii) 2 2组组(9/25)(9/25) PCRPCR检测阳性仍应答检测阳性仍应答 中位下降数中位下降数 4logs4logs慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者LAMLAM耐药耐药HIV/HBVHIV/HBV合并感染加用合并感染加用ADVADVLAM/ADV联合治疗联合治疗5年年ThibaultVetal,EASL2006.JHepatol2006;44(2suppl):S3S278.慢乙肝
48、抗病毒治疗热点难点特殊患者ADVADVADVADVTDFTDFTDFTDF 5353例例LAMLAM耐药耐药HBV+HIVHBV+HIV合并感染者合并感染者 lTDFTDF与与ADVADVHIV/HBVHIV/HBV合并感染中合并感染中TDFTDF的使用的使用 在在LAMLAM耐药者中的疗效耐药者中的疗效VanBmmelFetal.Hepatology2004;40:14215.VanBmmelFetal.Hepatology2004;40:14215.慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者HIV/HBVHIV/HBV合并感染中合并感染中TDFTDF的使用的使用 无无LAMLAM治疗史患者中治疗史患
49、者中TDFTDF的疗效的疗效#903III#903III期研究：无期研究：无LAMLAM治疗史的治疗史的HIVHIV感染者感染者l包括包括1111例例 HBV/HIVHBV/HIV患者患者DoreGJDoreGJetal.etal. JInfectDisJInfectDis2004;189:118592.2004;189:118592.4 4例例(67%)(67%)发生发生 YMDDYMDD0 00 0例发生例发生例发生例发生YMDDYMDDYMDDYMDD慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者u肝硬化u免疫抑制剂治疗或化疗uHBV/HIV感染u孕妇、重症患者和HBV相关性肾病内内 容容慢乙肝抗病毒
50、治疗热点难点特殊患者FDAFDA对对CHBCHB抗病毒药物在妊娠期的分类抗病毒药物在妊娠期的分类抗病毒药抗病毒药FDAFDA分类分类替比夫定替比夫定 B B类类（动物研究无危险，但在人体未知）（动物研究无危险，但在人体未知） LAMLAMC C类类（对动物有致畸作用，但在人体未知）（对动物有致畸作用，但在人体未知） ADVADVETVETV慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南(2008(2008更新草案更新草案) )孕妇用药处理孕妇用药处理u育龄期女性CHB患者，若有治疗适应证，未妊娠者可应用干扰素或核苷类似物治疗，并且在治疗期间不能妊娠u在口服抗病毒药物治
51、疗过程中发生妊娠者，可改为妊娠B级抗病毒药（若使用LAM治疗则可继续应用），其他药物则需要终止使用，但要注意病情反弹慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者急性乙型肝炎和肝衰竭急性乙型肝炎和肝衰竭u约95%的急性HBV感染成年患者在未接受抗病毒治疗的情况下可自发恢复并转换为抗-HBsuNCU治疗对于一些急性重症肝炎或重症迁延性亚急性肝坏死患者可有临床获益，且该治疗策略在LAM的小样本量研究中得到了支持uCHB患者，可应用具有更高耐药屏障潜能的药物（ETV或TDF）。推荐持续抗病毒治疗至血清转换为抗-HB后至少3个月或HBeAg血清转换但HBsAg未转换后至少6个月（B2）u在难以区别急性或CHB急性复
52、发时，可行肝穿刺活检。但NUC均是优选治疗用药EASL2009慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南 (2008(2008更新草案更新草案) )急性乙型肝炎和肝衰竭患者的处理急性乙型肝炎和肝衰竭患者的处理u由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者应该给予抗病毒治疗uHBV感染所致的肝衰竭，不论是急性、亚急性还是慢加急性肝衰竭等，只要HBVDNA可检出，均应即时应用快速强效的核苷类似物抗病毒治疗慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者我国乙肝相关肾病特征我国乙肝相关肾病特征u一般人群中HBV的感染率约为60%u在原发
53、性肾炎患者中,血清HBV感染标志物阳性率近40%。u该病多以肾炎或肾病综合征起病，其次为肾炎综合征,也有同时为肾病综合征和肾炎综合征u临床表现特点为非典型性、多变性及迁延性。u病理改变更加严重，可引起肾功能不全TIANPan-wen,ChineseJournalofPracticalInternalMedicine,2009.29(2):176-178慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者LAMLAM治疗治疗HBVHBV相关肾炎相关肾炎有效降低有效降低2424小时蛋白尿小时蛋白尿24小时蛋白尿g/24h治疗前6月12月36月LAM组对照组TangS，etc.KidneyInternational,V
54、ol.68(2005),pp.17501758P=0.005vs.基线P=0.011P=0.034P=0.07vs.对照组慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者LAMLAM治疗治疗HBVHBV相关肾炎相关肾炎显著降低肾衰竭率显著降低肾衰竭率TangS，etc.KidneyInternational,Vol.68(2005),pp.17501758对照组LAM组慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者LAMLAM治疗治疗HBVHBV相关肾炎相关肾炎可降低血清肌酐水平可降低血清肌酐水平TangS，etc.KidneyInternational,Vol.68(2005),pp.17501758对照组LAM组慢乙肝
55、抗病毒治疗热点难点特殊患者LAMLAM治疗治疗HBVHBV相关肾炎相关肾炎显著改善肾脏应答水平显著改善肾脏应答水平TangS，etc.KidneyInternational,Vol.68(2005),pp.17501758P0.05P0.05慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者LAMLAM治疗治疗HBVHBV相关肾炎相关肾炎LAM+LAM+激素联合疗法有效控制激素联合疗法有效控制ALTALT水平水平ChengCL,etc.GuangdongMedicalJournal,2005,26(4):508-509P0.05P0.05慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者LAMLAM治疗治疗HBVHBV相关肾炎相
56、关肾炎LAM+LAM+激素联合疗法有效控制激素联合疗法有效控制ASTAST水平水平ChengCL,etc.GuangdongMedicalJournal,2005,26(4):508-509P0.05P0.05慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者LAMLAM治疗治疗HBVHBV相关肾炎相关肾炎LAM+LAM+激素联合疗法有效控制激素联合疗法有效控制HBVDNAHBVDNA水平水平ChengCL,etc.GuangdongMedicalJournal,2005,26(4):508-509P0.05P0.05慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者总总结结uCHB肝硬化患者及其他合并HBV感染的患者，HBV的持续复制引起疾病进展u需要积极进行抗病毒治疗u恰当的时机、有效地监测和随访是实现规范抗病毒治疗的关键EASL2009慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者
