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1、高效过滤器检漏高效过滤器检漏1药品生产环境药品生产环境药品生产环境包括室内环境及室外环境。 室内环境指的是洁净的室内环境。室内 环境可能影响药品的质量，而室外环境 可能影响室内环境的质量。2药品制造环境的控制要求药品制造环境的控制要求1、在厂房内提供工艺生产所要求的空气洁净度 级别，洁净厂房内空气中的尘粒和微生物数 应符合规定。2、洁净厂房的温度和相对湿度与其生产和工艺 要求相适应。3、青霉素、激素及抗肿瘤类药物的生产区域应3药品制造环境的控制要求药品制造环境的控制要求 设置独立的专用空调系统，空调系统的排气 要经净化处理。4、更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室 （区）产生不良影响。5、对于
2、产生粉尘的房间要设置有效的捕尘装 置 ，防止粉尘的交叉污染。4药品制造环境的控制要求药品制造环境的控制要求6、对仓贮等辅助生产室，其通风设施和温度、 湿度应与药品生产要求相适应。7、洁净室（区）应定期消毒，使用的消毒剂 不得对设备、物料和成品产生污染，消毒 剂品种定期更换，防止产生耐药菌株。5微粒（尘粒）控制的重要性微粒（尘粒）控制的重要性1. GMP规定：制剂，原料药的精、烘、包， 制剂所用的原辅料，直接与药品接触的包装 材料的生产均应在洁净区域内进行。药品生 产企业的洁净室或洁净区系指对尘粒及微生 物污染需进行规定的环境控制的区域，其建 筑结构、设备及使用均具有减少对该区域污 染的介入、产
3、生和滞留的功能。6 2、就控制环境中的微粒而言，对药品 生产企业洁净室同样重要。微粒， 特别是尘粒的存在直接影响药品 质量，危及人们的生命安全。大量 临床资料表明，如药品被7-2m的 尘粒污染了，尤其是静脉注射用 药，可以导致热原反应、肺动脉炎、 微血栓或异物肉芽肿等，严重的会 致人死命。粒子进入血管系统对人 体的危害，与粒子数量、粒径及理 化性质有关。 3、然而，药品生产企业洁净室对环境 洁净度的控制尚不仅限于微粒。 7 4、药品，鉴于它治病救人的特殊作用， 在生产环境中除了对非生命污染物 微粒要加以限制外，还必须对 有生命的污染物微生物做出必 须的规定。因为它们对药品的污染 比微粒更甚，不
4、加以控制则对人体 危害更为严重。微生物多指细菌和 真菌，可以在一切地方产生，有很 强的繁殖力。空气中的微生物多数 附着在灰尘上，也有的以芽孢状态 悬浮在空气中。8 微生物污染是指因微生物产生、附着 而给特定的环境带来的不良影响，由 于微生物不断生长和繁殖，因为它是 “活的粒子”。5、正是因为这些原因，药品生产企业洁 净室必须同时对生产环境中的微粒和 微生物加以控制。国家药品监督管理 局（SDA）颁布规范附录中提出的 药品生产洁净室（区）的空气洁净度 级别就体现了这方面的要求，同时也 反映出药品生产企业洁净室不同于其 他工业洁净厂的特点。9空气洁净技术在药品生产中应用空气洁净技术在药品生产中应用
5、1、空气洁净度级别：现分四级2、净化空调系统的空气处理措施 1）空气过滤；利用过滤器有效地控制从 室外引入室内的全部空气的洁净度， 由于细菌都依附在悬浮粒子上 ，微粒 被过滤的同时，细菌也能滤掉。 10 2）气流组织与换气；在室内组织特定形式 和强度的气流，利用洁净空气把生产中 发生的污染物排除出去。 3） 压力控制；防止外界污染空气从门以 及各种漏隙部位侵入室内。 4）综合净化措施；在工艺、设备、装饰 和管道上采取相应办法。11空气洁净技术在药品生产中应用空气洁净技术在药品生产中应用12空气净化系统的验证空气净化系统的验证由测试仪器校准、安装确认、运行 确认、洁净度测定（验证）等几方 面组成
6、。13空气净化系统安装确认的内容空气净化系统安装确认的内容1、空气处理设备的确认。2、风管制作、安装的确认。3、风管及空调设备清洁的确认。14空气净化系统安装确认的内容空气净化系统安装确认的内容4、空调设备所用的仪表、测试仪器一览表 及检定报告。5、空气净化系统操作手册、SOP及控制标准。6、高效过滤器的检漏试验。15高效过滤器检漏目的高效过滤器检漏目的 为了通过测出允许的泄漏量，发现高效过滤 器及其安装的缺陷所在，以便采取补救措施。 在洁净室中，高效过滤器是实现高洁净度空 气净化的关键设备。100000级以上洁净度级 别的洁净室普遍采用高效过滤器（HEPA)， 但高效过滤器安装后能否达到设计
7、要求，在 16高效过滤器检漏目的高效过滤器检漏目的 很大程度上取决于HEPA的安装质量。在实践中 有许多洁净室其设计是合理的，但工程安装结束 后却未达到预定的效果，检测发现不是污染粒子 超标，就是细菌数超标，并且还往往找不出真正 原因。其实此类事情的发生，往往是由于HEPA 过滤器安装不合理引起的。 17检漏的重要性检漏的重要性1、检漏试验是粒子测定的基础，其重要性 不亚于粒子测定。2、检漏试验和空气流速达到了规定要求， 气流均匀度也在规定的控制范围内，则 洁净度当然有了保证。18检漏方法检漏方法1、气溶胶作尘源，与气溶胶光度计配合。 常用气溶胶：邻苯二甲酸二辛酯（DOP）， 因其具有致突变性
8、，现多采用 聚烯烃（PAO)。2、大气尘作尘源，与粒子计数器配合。19检漏方法检漏方法因为光度计读数为瞬时读数，便于扫描，巡检 速度快；而粒子计数器读数为累积读数，不利 于扫描，巡检速度慢，另外由于在被测高效过 滤器上风侧往往大气尘浓度较低，需补充发烟 才能明显、容易地发现泄漏，而因此气溶胶光 度计检漏法恰恰弥补了粒子计数器法检漏的不 足之处，因此前者采用较多。20检漏的范围检漏的范围1、过滤器的滤材。2、过滤器的滤材与其框架内部的连接。3、过滤器框架的密封垫和过滤器组支撑 框架之间。4、支撑框架和墙壁或顶棚之间。21检漏的范围检漏的范围22PAO法检漏仪器法检漏仪器1、尘源：PAO溶剂。2、
9、气溶胶发生器：即产生烟雾的装置。3、气溶胶光度计：即测定和显示气溶 胶浓度的仪器。23PAO法检漏仪器法检漏仪器气溶胶发生器（背部）24PAO法检漏仪器法检漏仪器气溶胶发生器（正面）25PAO法检漏仪器法检漏仪器上游浓度测试气溶胶光度计26PAO法检漏仪器法检漏仪器下游浓度测试气溶胶光度计27PAO法原理法原理 在被检测高效过滤器上风侧发生PAO气溶胶 作为尘源，在下风侧用光度计进行采样，含尘气 体经过光度计产生的散射光由光电效应和线性放 大转换为电量，并由微安表快速显示。采集到的 空气样品通过光度计的扩散室，由于粒子扩散引 起灯光强度的差异，经测定这个光强度，光度计 28PAO法原理法原理便
10、可测得气溶胶的相对浓度。 由此而知，PAO试验实际测得的是高效过 滤器的穿透率，而高效过滤器其效率与穿透率 存在以下的关系： K=(1）100% 式中 K高效过滤器穿透率，； 高效过滤器效率，。 29压缩空气高效过滤器1PAO检漏方法示意图检漏方法示意图 PAOPAO发生器采样头2检漏仪上游浓度气溶胶光度计检漏仪下游浓度气溶胶光度计30PAO法原理法原理在HEPA过滤器的进风侧（上游侧）引入PAO气溶胶，系统检漏可直接把PAO烟雾放入空调器内，注意不要被空调器内的过滤器吸附。对线性读数光度计来说，PAO在过滤器上游侧发放的浓度一般为1020g/L即可，也有用3040g/L的，但浓度一高，PAO
11、就有可能粘在31HEPA的滤料上，反而影响使用。浓度达到80100g/L，这种粘住的危险性会成倍增加。但若PAO发生器较小，达不到规定的度，可放在被测HEPA过滤器的静压箱内，对于层流工作台可直接放入风机吸入口，然后立即用光度计的采样头扫描过滤器的出风侧以及支架。32采样头离过滤器距离约24cm，沿着过滤器内边框等来回扫描，巡检速度约在35cm/s以下。当上游浓度正确，连10-3g/L的微小渗漏都可在光度计上反映出来。泄漏处经用环氧树脂硅胶堵漏或螺栓紧固以后再进行扫描巡检，仪表指示为“0”，表明漏点已被堵住。33一般是一边扫描一边堵漏，只要仔细不会漏检，检查一个过滤器在5min内就可完成，而用
12、粒子计数器检漏需用1h左右，且由于上游侧浓度偏低容易漏检。34高效过滤器检漏判断标准高效过滤器检漏判断标准标准名：洁净厂房设计规范 标准号：GB500732001 评定标准，由受检过滤器下风侧测得的泄漏 浓度换算成穿透率，对于高效过滤器，不应 大于过滤器出厂合格穿透率的2倍，对于D级 高效过滤器不应大于出厂合格穿透率的3倍。35高效过滤器检漏的必要性高效过滤器检漏的必要性1、很多厂家采用粒子计数器扫描法，来判断洁 净区空气净化系统的设计和安装是否符合要 求，这样的验证实际上从逻辑上是不足的。 举例：1）XXX制药厂新建的冻干粉针车间， 在净化检测合格后，模拟生产发现不溶性微 粒超标。用PAO法
13、进行高效过滤器检漏后发36高效过滤器检漏的必要性高效过滤器检漏的必要性 现：百级区内共有高效过滤器30个，结果20 个不合格，更换1个。2）万级区域到目前为 止没有一个厂家用PAO法检漏是一次性合格 的。3）隧道烘箱中的高效过滤器也是很少 有一次通过的。 2）、实际生产中，往往会遇到比检测时更复37高效过滤器检漏的必要性高效过滤器检漏的必要性 杂、更恶劣情况：1）检测时为静态的，生产 时动态的。二者之间产生的微粒不是同数量级 的，对过滤器能力要求也是不一样的。2）检 测时高效过滤器为新安装的，基本上破、漏在 相对较理想范围内；生产一定阶段后，因各种 原因局部可能产生一定程度破、漏、堵现象。38
14、高效过滤器检漏的必要性高效过滤器检漏的必要性 3）检测尤其首次检测时，一般选择背景环境 相对理想，空气净化机组又提前开机12小 时；生产时就可能遭遇不同恶劣天气，最多 提前30分钟开机。不难看出验证及监测时得 到数据比平时实际生产，更加理想化，更加 符合要求。所以，针对无菌制剂产品特点和39高效过滤器检漏的必要性高效过滤器检漏的必要性 要求，国际 提出百级下百级保护，国内推 行无菌万级与非无菌万级保障。二者目的均 是保证产品无菌和不溶微粒的可控性，但前 提是可靠的硬件保证符合要求的空气净化 系统是其中之一。因此，无菌制剂空气净化 系统验证应比其它剂型更完善、更合理，不 能还只停留在粒子数和微生
15、物数检测合格上。 40 高效过滤器漏点原因分析1、安装人员的责任心不强，造成安装不当。2、高效本身漏，缺陷出厂。a)检验不严 b)滤材质量不佳 c)运输不当 d)滤材与边框 连接不严密。 3、静压箱质量原因： 1）常规静压箱41高效过滤器漏点原因分析 特点：（1）材质选用1.0镀锌板，材质太薄 和高效过滤器连接时不易受力，容易变形。 （2）静压箱压边框折边后通过焊接与静压箱体 连接，因焊接易造成边框扭曲及不平整故容易 产生漏点。 （3）高效过滤器和静压箱连接时需配4个压片， 42高效过滤器漏点原因分析分别将高效过滤器4个边角和静压箱压住，压 片对过滤器的压力不均匀，故连接不密封。 边框静压箱体
16、密封层高效过滤器丝杆压片压片示意图43高效过滤器漏点原因分析2）新型静压箱 特点：（1）材质为1.5热镀锌板，由于材 质比常规静压箱厚，故和高效过滤器连接时 受力后不会变型。 （2）静压箱及压边由冲床一次性冲压成型 无焊接点，密封性能好。 44（3）由于静压箱配置了压环，使高效过滤器连 接时四面受力由压环压住，故受力均匀，连接 时较好密封。（4）静压箱压边进行结构改造，增加了支撑力 度，故和高效过滤器连接时，可以受力不变形。高效过滤器漏点原因分析静压箱体高效过滤器压环密封层45高效过滤器检漏周期高效过滤器检漏周期1、新安装的高效过滤器。2、更换后的高效过滤器。3、正常使用条件下一年至少一次。46谢谢！47
