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1、离子通道概论及钙通道阻滞离子通道概论及钙通道阻滞剂剂第二十一章第二十一章 离子通道概论及钙离子通道概论及钙通道阻滞药通道阻滞药Ion channels and Calcium channel blockers 1. 离子通道概论离子通道概论 离子通道概念、特性、分类、生理功能。离子通道概念、特性、分类、生理功能。2. 作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物 作用于钠通道的药物；作用于钠通道的药物；作用于钾通道的药物：钾通道阻滞药及钾通作用于钾通道的药物：钾通道阻滞药及钾通 道开放药。道开放药。 内容提要内容提要内容提要内容提要3.钙通道阻滞药钙通道阻滞药 钙通道阻滞药分类；钙通道阻滞药分类；
2、钙通道阻滞药的作用机制；钙通道阻滞药的作用机制；钙通道阻滞药的药理作用及临床应用。钙通道阻滞药的药理作用及临床应用。教学基本要求教学基本要求掌握：掌握：1.掌握离子通道特性、分类及生理功能。掌握离子通道特性、分类及生理功能。 2.钙通道阻滞药概念、分类、药理作用钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。及临床应用。熟悉：熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。钙通道阻滞药的作用机制。 了解：了解：作用于离子通道的药物。作用于离子通道的药物。 第一节第一节 离子通道概论离子通道概论 离子通道（离子通道（ion channels）是细胞膜中的）是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具跨膜蛋白质
3、分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，对某些离子能选有高度选择性的亲水性孔道，对某些离子能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。第一节第一节 离子通道概论离子通道概论一、离子通道研究简史一、离子通道研究简史1949年年Cole和和 Marmont设计了电压钳技术。设计了电压钳技术。1955年，年，Hodgkin和和Keens提出了提出了“通道通道”的概念。的概念。1976年年Neher和和Sakmann建立了膜片钳技术建立了膜片钳技术1991年，膜片钳技术的创始人荣获诺贝尔生物学年，膜片钳技术的创始人荣获诺贝尔生物学奖。奖。第一节第一节
4、 离子通道概论离子通道概论二、离子通道的特性二、离子通道的特性 1.离子选择性离子选择性 某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散。某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散。 2.门控特性门控特性 离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的的 开启和关闭过程称为门控（开启和关闭过程称为门控（gating）。）。第一节第一节 离子通道概论离子通道概论三、离子通道的分类三、离子通道的分类 1. 电压门控离子通道（电压门控离子通道（voltage gated channels） 2. 配体门控离子通道（配体门控离子通道（ligand gatedion channe
5、ls） 3. 机械门控离子通道机械门控离子通道 （mechanically gatedion channels）第一节第一节 离子通道概论离子通道概论1.钠通道钠通道 钠通道（钠通道（sodium channels）是选择性允许）是选择性允许Na+ 跨膜通过的离子通道，属电压门控离子通跨膜通过的离子通道，属电压门控离子通道，其功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。在道，其功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。在心脏、神经和肌肉细胞，动作电位始于快钠通心脏、神经和肌肉细胞，动作电位始于快钠通道的激活，钠离子内流引起动作电位的道的激活，钠离子内流引起动作电位的0期去极期去极化。现已克隆出化。现已克隆出9种人类
6、钠通道基因。种人类钠通道基因。第一节第一节 离子通道概论离子通道概论2.钙通道钙通道 钙通道（钙通道（calcium channels）在正常情况）在正常情况下为细胞外下为细胞外Ca2+（Ca2+o）内流的离子通道。）内流的离子通道。膜上存在两大类钙离子通道，即电压门控钙通膜上存在两大类钙离子通道，即电压门控钙通道和受体激活的钙通道。目前已克隆出道和受体激活的钙通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和和R 6种亚型的电压依赖性钙通道，其种亚型的电压依赖性钙通道，其中中L亚型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的最主亚型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径，分布于各种兴奋细胞，是心肌动作电要途径，分布于各
7、种兴奋细胞，是心肌动作电位位2相平台期形成的主要离子流。相平台期形成的主要离子流。第一节第一节 离子通道概论离子通道概论 表表211 几种电压依赖性钙通道亚型特性几种电压依赖性钙通道亚型特性 注：注：DHPs：二氢吡啶类；：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；：合成的蜘蛛毒素；CTX：芋螺毒素；芋螺毒素；AgaIVA：一种蜘蛛毒素：一种蜘蛛毒素亚型型 存在部位存在部位 钙电流特性流特性 阻滞阻滞剂 L 肌肉，神肌肉，神经 作用持作用持续时间长，激活，激活电压高、高、电导较大大 维拉帕米，拉帕米，DHPs，Cd2+ T 心心脏，神，神经 作用持作用持续时间短，短，电导小，激活小，激活电压低且迅
8、速低且迅速失活失活 氟桂氟桂嗪，sFTX，Ni2+ N 神神经 作用持作用持续时间短，激活短，激活电压高高 -CTX-GVIA，Cd2+ P 小小脑浦氏浦氏细胞胞 作用持作用持续时间长，激活，激活电压高高 -CTX-MVIIC，-Aga-IVA Q 小小脑颗粒粒细胞胞 R 神神经 第一节第一节 离子通道概论离子通道概论3.钾通道钾通道 钾通道（钾通道（potassium channel）是选）是选择性允许择性允许K+跨膜通过的离子通道。跨膜通过的离子通道。第一节第一节 离子通道概论离子通道概论3.钾通道钾通道 钾通道按其电生理特性不同分为：钾通道按其电生理特性不同分为：（1）电压依赖性钾通道，
9、包括外向延迟整流钾通）电压依赖性钾通道，包括外向延迟整流钾通道道 IK，瞬时外向钾通道，瞬时外向钾通道Ito，起博电流，起博电流If。（2）钙依赖性钾通道，包括高（）钙依赖性钾通道，包括高（BK）、中）、中（IK） 和低（和低（SK）电导钙依赖性钾通道）电导钙依赖性钾通道3个亚型。个亚型。（3）内向整流钾通道，包括内向整流钾通道）内向整流钾通道，包括内向整流钾通道 （KIR），），ATP敏感的钾通道敏感的钾通道(KATP)及乙酰及乙酰 胆碱激活的钾通道（胆碱激活的钾通道（KAch）。）。第一节第一节 离子通道概论离子通道概论4.氯通道氯通道 氯通道（氯通道（chloride channels）
10、存在于机体的）存在于机体的兴奋性和非兴奋性细胞膜，其生理作用是在兴兴奋性和非兴奋性细胞膜，其生理作用是在兴奋性细胞稳定膜电位和抑制动作电位的产生；奋性细胞稳定膜电位和抑制动作电位的产生；在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其负的膜电位，在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其负的膜电位，为膜外为膜外Ca2+进入细胞内提供驱动力。进入细胞内提供驱动力。第一节第一节 离子通道概论离子通道概论4.氯通道氯通道 该通道还在调节细胞体积、维持细胞的内该通道还在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中起重要作用。目前已克隆出至少环境稳定中起重要作用。目前已克隆出至少9种种氯通道基因亚型，主要包括电压敏感氯通道，氯通道基因亚型，
11、主要包括电压敏感氯通道，囊性纤维跨膜电导调节体（囊性纤维跨膜电导调节体（CFTR），），氨基丁氨基丁酸受体氯通道。酸受体氯通道。第一节第一节 离子通道概论离子通道概论四、离子通道的生理功能四、离子通道的生理功能 1. 决定细胞的兴奋性、不应性和传导性决定细胞的兴奋性、不应性和传导性 2. 介导兴奋介导兴奋收缩耦联和兴奋分泌耦联收缩耦联和兴奋分泌耦联 3. 调节血管平滑肌的舒缩活动调节血管平滑肌的舒缩活动 4. 参与细胞跨膜信号转导过程参与细胞跨膜信号转导过程 5. 维持细胞正常形态和功能完整性维持细胞正常形态和功能完整性第二节第二节 作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药
12、物一、作用于钠通道的药物 作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律类抗心律失常药。临床上使用的失常药。临床上使用的I类抗心律失常药为一类类抗心律失常药为一类重要的作用于钠通道的抗心律失常药。重要的作用于钠通道的抗心律失常药。第二节第二节 作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物二、作用于钾通道的药物二、作用于钾通道的药物1. 钾通道阻滞药（钾通道阻滞药（potassium channel blockers, PCBs）2. 钾通道开放药钾通道开放药 （potassium chann
13、el openers, PCOs）第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 钙通道阻滞药（钙通道阻滞药（calcium channel blockers），又称钙拮抗药（），又称钙拮抗药（calcium antagonists）是一类选择性阻滞钙通道，）是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内内流，降低细胞内Ca2+浓浓度的药物。度的药物。第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药一、钙通道阻滞药分类一、钙通道阻滞药分类 1. 二氢吡啶类（二氢吡啶类（dihydropyridines, DHPs） 硝苯地平硝苯地平（nifedipine）、）、尼卡地平尼卡地平 （nica
14、rdipine）、）、尼群地平尼群地平（nitrendipine）、）、 氨氯地平氨氯地平（amlodipine）、）、尼莫地平尼莫地平 （nimodipine）等。）等。 2. 苯并噻氮卓类（苯并噻氮卓类（benzothiazepines BTZs） 地尔硫卓地尔硫卓（diltiazem）、）、克仑硫卓克仑硫卓 （clentiazem）、）、二氯呋利二氯呋利（diclofurine）等。等。 第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药一、钙通道阻滞药分类一、钙通道阻滞药分类 3. 苯烷胺类（苯烷胺类（phenylalkylamines, PAAs） 维拉帕米维拉帕米（verapamil）、）、加
15、洛帕米加洛帕米（gallopamil）、）、噻帕米噻帕米（tiapamil）等。）等。 4. 非选择性钙通道调节药非选择性钙通道调节药 主要有普尼拉明（主要有普尼拉明（prenylamine）、苄普地）、苄普地尔尔 （bepridil）、卡罗维林（）、卡罗维林（caroverine）和氟）和氟桂利嗪（桂利嗪（flunarizine）等。）等。第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药二、钙通道阻滞药的作用机制二、钙通道阻滞药的作用机制 L型钙通道型钙通道1亚基至少含有三种不同类的亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药的结合受体。这些结合受体是不钙通道阻滞药的结合受体。这些结合受体是不同的，其中苯烷胺
16、类（如维拉帕米）及硫氮卓同的，其中苯烷胺类（如维拉帕米）及硫氮卓类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯地平）的结合位点在细胞膜外侧。钙通道阻滞地平）的结合位点在细胞膜外侧。钙通道阻滞药与通道上的受体结合后，通过降低通道的开药与通道上的受体结合后，通过降低通道的开放概率（放概率（p）来减少外）来减少外Ca2+内流量。内流量。第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用【药理作用药理作用】 1对心肌的作用对心肌的作用 （1）负性肌力作用）负性肌力作用 （2）负性频率和负性传导作用）负性频率和
17、负性传导作用 第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用【药理作用药理作用】2对平滑肌的作用对平滑肌的作用 （1）血管平滑肌：该类药物能明显舒张血管，）血管平滑肌：该类药物能明显舒张血管，主要主要 舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又以舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又以冠状冠状 血管较为敏感。脑血管也较敏感，尼莫地血管较为敏感。脑血管也较敏感，尼莫地平舒平舒 张脑血管作用较强，能增加脑血流量。钙张脑血管作用较强，能增加脑血流量。钙通道通道 阻滞药也舒张外周血管，解除其痉挛，可阻滞药也舒张外周血管，解除其痉挛，可用于用于 治疗外
18、周血管痉挛性疾病。治疗外周血管痉挛性疾病。 第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用【药理作用药理作用】2对平滑肌的作用对平滑肌的作用（2）其他平滑肌：钙通道阻滞药对支气管平滑肌）其他平滑肌：钙通道阻滞药对支气管平滑肌的的 松弛作用较为明显，较剂量也能松弛胃肠松弛作用较为明显，较剂量也能松弛胃肠道、道、 输尿管及子宫平滑肌。输尿管及子宫平滑肌。第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用【药理作用药理作用】 3抗动脉粥样硬化作用。抗动脉粥样硬化作用。 4对红细
19、胞和血小板结构与功能的影响对红细胞和血小板结构与功能的影响 钙通道阻滞药抑制钙通道阻滞药抑制Ca2+内流，减轻内流，减轻Ca2+超超负荷负荷 对红细胞的损伤。钙通道阻滞药抑制对血对红细胞的损伤。钙通道阻滞药抑制对血小板小板 活化具有抑制作用。活化具有抑制作用。第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药负性肌力性肌力 负性性频率率 冠脉冠脉扩张 外周血管外周血管扩张 维拉帕米拉帕米 硝苯地平硝苯地平 地地尔硫卓硫卓 表表212 三种钙通道阻滞药心血管效应的比较三种钙通道阻滞药心血管效应的比较（注：为作用的强弱，为无作用）（注：为作用的强弱，为无作用）第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药【体内过程体
20、内过程】 钙通道阻滞药口服均能吸收，但因首关效钙通道阻滞药口服均能吸收，但因首关效应强，生物利用度都较低。其中以氨氯地平为应强，生物利用度都较低。其中以氨氯地平为最高，生物利用度最高，生物利用度65%65%90%90%。钙通道阻滞药与。钙通道阻滞药与血浆蛋白结合率高。几乎所有的钙通道阻滞药血浆蛋白结合率高。几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低的物质，然后经肾脏排出。的物质，然后经肾脏排出。第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药吸收吸收 生物利用生物利用 度度 产生作用生作用时间 t1/2 分布分布 消除消除 维拉帕拉帕米米 硝苯
21、地硝苯地平平 地地尔硫硫卓卓 90口服口服 90（口服（口服,舌下）舌下） 7090（口服）（口服） 2035% 4570% 4065% 1.5min（i.v）30min（口服）（口服） 1min（i.v）5-20min（口服（口服,舌下）舌下） 3min（i.v）30min(口口服服) 6h 4h 34h 90与与血血浆蛋蛋白白结合合 90与与血血浆蛋蛋白白结合合 7080与血与血浆蛋白蛋白结合合 70肾脏排排出；出；15%胃胃肠道消除道消除 肝肝脏代代谢80%原原药及及代代谢产物由物由尿排出尿排出肝肝脏灭活后活后由由粪便排出便排出 表表213 三种钙通道阻滞药的药代动力学参数三种钙通道阻滞
22、药的药代动力学参数第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药【临床应用临床应用】 钙通道阻滞药的临床应用主要是防治心血管系钙通道阻滞药的临床应用主要是防治心血管系统疾病，近年也试用于其他系统疾病。统疾病，近年也试用于其他系统疾病。 1高血压高血压 2心绞痛心绞痛 3心律失常心律失常 快速性心律失常快速性心律失常 4脑血管疾病脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等可预防尼莫地平、氟桂嗪等可预防由由 蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛及脑蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛及脑栓栓 塞。塞。 第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药【临床应用临床应用】 5. 其他其他 钙通道阻滞药用于外周血管痉挛性钙通道阻滞药用于外周血
23、管痉挛性疾疾 病，硝苯地平和地尔硫卓可改善大多数病，硝苯地平和地尔硫卓可改善大多数雷雷 诺病患者的症状。还用于预防动脉粥样诺病患者的症状。还用于预防动脉粥样硬硬 化的发生。此外，钙通道阻滞药还可用化的发生。此外，钙通道阻滞药还可用于于 支气管哮喘、偏头痛等。现证实维拉帕支气管哮喘、偏头痛等。现证实维拉帕米米 可减缓肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性，可减缓肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性， 临床上用做肿瘤耐药性逆转剂。临床上用做肿瘤耐药性逆转剂。第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药【不良反应不良反应】 钙通道阻滞药相对比较安全，但由于这类钙通道阻滞药相对比较安全，但由于这类药物的作用广泛，选择性相对较
24、低。不良反应药物的作用广泛，选择性相对较低。不良反应与其钙通道阻滞、血管扩张以及心肌抑制等作与其钙通道阻滞、血管扩张以及心肌抑制等作用有关。其一般不良反应有颜面潮红、头痛、用有关。其一般不良反应有颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘等。维拉帕米及地尔硫卓严眩晕、恶心、便秘等。维拉帕米及地尔硫卓严重不良反应有低血压及心功能抑制等。重不良反应有低血压及心功能抑制等。钙拮抗药钙拮抗药硝苯地平硝苯地平药理作用药理作用1.抑制心脏作用抑制心脏作用2.对平滑肌的作用对平滑肌的作用 舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。 其他平滑肌：松弛支气管平滑肌，松弛胃肠道、输尿其
25、他平滑肌：松弛支气管平滑肌，松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌管及子宫平滑肌3.抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用4.对红细胞和血小板结构与功能的影响对红细胞和血小板结构与功能的影响 对红细胞的影响：减轻对红细胞的影响：减轻Ca2+超负荷对红细胞的损伤。超负荷对红细胞的损伤。 对血小板活化的抑制作用。对血小板活化的抑制作用。钙拮抗药钙拮抗药硝苯地平硝苯地平临床应用临床应用高血压高血压心绞痛心绞痛 变异型心绞痛：硝苯地平疗效最佳。变异型心绞痛：硝苯地平疗效最佳。 稳定型（劳累型）心绞痛：三代钙通道阻滞药均可使用。稳定型（劳累型）心绞痛：三代钙通道阻滞药均可使用。 不稳定型心绞痛：维拉帕米和地尔硫卓
26、疗效较好。不稳定型心绞痛：维拉帕米和地尔硫卓疗效较好。心律失常：室上性心动过速及后除极触发活动所致的心心律失常：室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常律失常脑血管疾病脑血管疾病其他：外周血管痉挛性疾病、预防动脉粥样硬化的发生、其他：外周血管痉挛性疾病、预防动脉粥样硬化的发生、支气管哮喘、偏头痛等。支气管哮喘、偏头痛等。钙拮抗药钙拮抗药维拉帕米维拉帕米药理作用与临床应用药理作用与临床应用具有一定的负性肌力、负性频率和负性传导的作用，并具有一定的负性肌力、负性频率和负性传导的作用，并可引起冠脉和外周血管扩张。可引起冠脉和外周血管扩张。主要用于治疗室上性和房室结折返引起的心律失常效果主要用于治
27、疗室上性和房室结折返引起的心律失常效果好，对急性心肌梗死、心肌缺血及洋地黄中毒引起的室好，对急性心肌梗死、心肌缺血及洋地黄中毒引起的室性早搏有效。为阵发性室上性心动过速首选药。性早搏有效。为阵发性室上性心动过速首选药。钙拮抗药钙拮抗药尼莫地平尼莫地平扩张外周血管作用较强，用于控制严重的高血压，长期扩张外周血管作用较强，用于控制严重的高血压，长期用药后，全身外周阻力可明显下降。此外，尼莫地平舒用药后，全身外周阻力可明显下降。此外，尼莫地平舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。张脑血管作用较强，能增加脑血流量。主要用于高血压和冠心病伴有脑血管病的患者，并可预主要用于高血压和冠心病伴有脑血管病的患者，并可预防由蛛网膜下腔引起的脑血管痉挛及脑栓塞。防由蛛网膜下腔引起的脑血管痉挛及脑栓塞。
