糖尿病肾病彭佑铭教授

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1、糖尿病肾病糖尿病肾病 中南大学湘雅二医院中南大学湘雅二医院 彭佑铭彭佑铭 肾脏的解剖结构 2 肾脏的解剖结构 3 肾脏的解剖结构 4 肾脏的解剖结构 5 肾脏的解剖结构 6 肾脏的解剖结构 7 肾脏的解剖结构 8 流行病学流行病学 ?全球有全球有1.71.7亿亿糖尿病患者，糖尿病患者，20302030年患者年患者总数翻倍总数翻倍 ?在糖尿病患者中肾脏病的发病率为在糖尿病患者中肾脏病的发病率为30%40% 30%40% ?我国大约有我国大约有4 4千万千万糖尿病患者，其中糖尿病患者，其中1/31/3患有糖尿病肾病患有糖尿病肾病 9 流行病学流行病学 美国慢性透析患者的病因美国慢性透析患者的病因

2、其他其他 10% 肾小球肾炎肾小球肾炎 13% 高血压高血压 27% 患者数患者数 预计预计 95% CI 700 糖尿病糖尿病 患患者者数数(千千) 600 500 400 50.1% 300 200 100 0 1984 1988 1992 520,240 281,355 243,524 r2=99.8% 1996 2000 2004 2008 10 United States Renal Data System. Annual data report. 2000. 流行病学流行病学 2011年全国新导入患者的原发病情况年全国新导入患者的原发病情况 2.72.7 2.82.8 10.910

3、.9 原发性肾小球疾病 糖尿病肾病 9.9 9.9 高血压肾损害 19.4 19.4 54.2 54.2 肾结石 多囊肾病 其它 原发疾病原发疾病 20102010年新导入年新导入 20112011年新导入年新导入 原发性肾小球疾病原发性肾小球疾病 55.7% 55.7% 54.2% 54.2% 糖尿病肾病糖尿病肾病 17.3% 17.3% 19.4% 19.4% 高血压肾损害高血压肾损害 9.6% 9.6% 9.9% 9.9% 肾结石肾结石 3.0% 3.0% 2.8% 2.8% 多囊肾病多囊肾病 2.7% 2.7% 2.7% 2.7% 其它其它 11.7% 11.7% 10.9% 10.9

4、% 11 流行病学流行病学 湖南省血透患者病因分析湖南省血透患者病因分析 12 糖尿病肾病分期 ?Mogensen(1984年年) I期：期： 肾肾小球高小球高滤过滤过和和肾脏肾脏肥大期（部分肥大期（部分缓缓解）解） II期：期： 正常白蛋白尿期（运正常白蛋白尿期（运动动后白蛋白尿）后白蛋白尿） III期：期：早期糖尿病早期糖尿病肾肾病（病（ UAE20-200ug/min,30- 300ug/24h,BP 升高）升高） IV期：期：临临床糖尿病床糖尿病肾肾病（大量蛋白尿，病（大量蛋白尿， GFR， KW结节结节） V期：期： 终终末期末期肾肾衰竭（衰竭（ GFR1ml/month下降）下降）

5、 13 糖尿病肾病分期 ?希氏内科学（1997年，20版） 早期糖尿病早期糖尿病肾肾病病 （UAE20-200ug/min,30-300ug/24h, 6个月内重复个月内重复检查检查 2次）次） 临临床期糖尿病床期糖尿病肾肾病病 UAE持持续续超超过过20-200ug/min或尿蛋白超或尿蛋白超过过0.5g/24h，肾肾功能功能进进行性下降，行性下降，血血压压增高。除外其他增高。除外其他肾肾病病 晚期糖尿病晚期糖尿病肾肾病病 氮氮质质血症血症 水水肿肿 高血高血压压加重加重 合并其他微血管病合并其他微血管病变变 14 糖尿病肾病分期 ?Brenner (Kidney 2000年年) ?正常白蛋

6、白尿正常白蛋白尿(Normoalbuminuria) ?微量白蛋白尿微量白蛋白尿(Microalbuminuria) ?肾肾病（病（Nephropathy） 15 糖尿病肾病分期 分期分期 1 高滤过 2 微量白蛋白尿 3 明显蛋白尿 4 进展性肾病 5 ESRD GFR GFR 高于正常 UAE UAE 血压血压 病理病理 肥大 病程病程 0 小于30mg/d 正常 高于正常正常 30-300 正常下降 下降 小于15ml/min 300 增高 大量 开始增高 肥大基质增多 5-15 增高 增高 增高 基质增多 K-W结节 K-W结节硬化 硬化 10-20 15-25 25-30 The k

7、idney physiology and pathophysiology 2007（4th） 16 糖尿病肾病分期 希氏内科学（希氏内科学（20072007年，年，2323版）版） 17 糖尿病肾病分期 糖尿病肾病各期年进展率糖尿病肾病各期年进展率 无肾病 2.0% 0.1% 0.1% 1.4% 微量白蛋白尿 2.0% 3.0% 死死亡亡 大量蛋白尿 0.3% 4.6% 2.8% 血肌酐水平升高或 肾脏替代疗法 19.2% 18 American Journal of Kidney Diseases. 2007; 49 (Suppl 2): pp S13-S154 糖尿病肾病发病机制 糖代谢异

8、常糖代谢异常 多元醇代谢通路的激活多元醇代谢通路的激活 细胞膜葡萄糖转高糖高糖 运体功能失常 细胞内葡萄糖水平增高 激活醛糖还原酶（AR） 山梨醇 脱氢酶（SDH） 葡萄糖 NADPH+H+ NADP- 山梨醇 NAD- NADH+H- 果糖 细胞内高渗 山梨醇细胞内聚集 竞争性结合肌醇载体 耗竭肌醇池 细胞结构破坏细胞结构破坏 NA-K ATP活性降低 19 糖尿病肾病发病机制发病机制 糖代谢异常糖代谢异常 蛋白激酶C（PKC） 血高葡萄糖 二酰甘油（DAG）合成 NO生成降低生成降低 激活PKC PLA2活性增加活性增加 血小板血小板 影响和调节血管多种生理功能影响和调节血管多种生理功能

9、细胞合成细胞合成ECM增多增多 启动增强启动增强ECM转录水平转录水平 钾钠钾钠ATP酶抑制酶抑制 增加增加PAI-1 20 糖尿病肾病发病机制发病机制 糖代谢异常糖代谢异常 糖基化终末产物（糖基化终末产物（AGEAGE） 葡萄糖 + 氨基酸R 数天 Schiff Schiff 缄缄 胶原降解减慢 基质堆积 amadri amadri 产物产物 基膜增厚 （糖（糖- -蛋白复合物）蛋白复合物） 数周、数月 肾小球肥大硬化 AGE AGE 影响AGE生成的因素：高糖、时间、蛋白半衰期（胶原） 21 糖尿病肾病发病机制发病机制 糖代谢异常 细胞因子作用 入球和出球小动脉阻力下降 入球小动脉阻力下降

10、更明显 肾小球毛细血管压增高（糖尿病肾损伤关键） 肾小球高滤过 （导致糖尿病肾病发生功能形态学改变的基础） 22 糖尿病肾病发病机制发病机制 肾小球毛细血管压增高 肾小球高滤过 内皮细胞 系膜细胞 上皮细胞 张力增高 细胞增生 ECM增多 血浆中大分子物质滞留 蛋白尿 肾功能恶化肾功能恶化 23 糖尿病肾脏病理 24 糖尿病肾脏病理 25 糖尿病肾脏病理 26 糖尿病肾脏病理 27 糖尿病肾病的诊断 糖尿病蛋白尿糖尿病肾病？ 28 糖尿病肾病的诊断 病例1 男，49岁，发现血糖增高23年，高血压45年，蛋白尿3月。2003年6月人院。住院后肾活检：系膜基质增宽。 29 糖尿病肾病的诊断 病例1

11、 结合病史糖尿病肾病可能，但不排除其他肾脏疾病，给予胰岛素控制血糖，ACEI和ARB控制血压，同时给予糖皮质激素和MMF，患者尿蛋白转阴，于04年4月患者出现腰痛，又出现尿蛋白，在广州某大医院诊断为糖皮质激素合并症“腰椎结核”，予以抗痨治疗， 腰痛时好时发。04年11月又往另一大医院治疗。 30 糖尿病肾病的诊断 病例2 男，64岁，糖尿病10年，近年用胰岛素控制血糖，07年7月感冒35天好转，35天后出现大量蛋白尿，在省内多家医院诊断为“糖尿病肾病”，经常规治疗4个月无好转，11月下旬作肾活检。口服糖皮质激素10余天后，尿蛋白已明显减轻。 31 糖尿病肾病的诊断 病例2 免疫荧光IgG(+)

12、、IgM(+)沉积于毛细血管襻；16个肾小球，1个肾小球球性硬化，其余肾小球系膜细胞、系膜基质节段性轻度增生，基底膜不厚，毛细血管腔开放尚可。刚果红染色：阴性。 考虑为： 轻微病变 32 糖尿病肾病的诊断 糖尿病肾病的诊断应该是： 排除性诊断？ 33 糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗 生活习惯的干预 严格控制血糖 控制血压 130/80mmHg 控制蛋白尿 300mg/24hr 34 糖尿病肾病治疗 生活习惯干预生活习惯干预 肥胖 糖尿病 高血压 高血脂 35 糖尿病肾病治疗生活习惯干预 生活习惯干预生活习惯干预 36 糖尿病肾病治疗 严格控制血糖严格控制血糖 糖糖尿尿病病肾肾病病分分期期的的

13、治治疗疗 希氏内科学（希氏内科学（2007年，年，23版）版） 37 糖尿病肾病治疗 严格控制血压严格控制血压 高血压的定义高血压的定义 ? 高血压的定义是年轻和老年成人中，连续测量血压值140/90 ? 18岁及以上成人的血压分类 分类 收缩压(mmHg) 舒张压(mmHg) 理想血压理想血压 120 和和 80 正常血压正常血压 130 和和 85 正常高值正常高值 130-139 或或 85-89 高血压高血压* 1期期 140-159 或或 90-99 2期期 160-179 或或 100-109 3期期 180 或或 110 *在初次筛选后两次或两次以上随访时测量的两次或两次以上血压

14、值的均数。在初次筛选后两次或两次以上随访时测量的两次或两次以上血压值的均数。 38 糖尿病肾病治疗 严格控制血压严格控制血压 目标血压越低，肾功能衰退越慢目标血压越低，肾功能衰退越慢平均动脉压平均动脉压(mm Hg)0-298100102104106108110r = 0.66; p 0.05GFR 下降下降(ml/min/year)-4-6-8-10Results of studies ? ? 3 years in patients with type 2 diabetic nephropathy.BakrisGL. Diabetes Res1998;39(suppl):S35-42.39

15、糖尿病肾病治疗 严格控制血压严格控制血压 2型糖尿病患者型糖尿病患者同时存在高血压与蛋白尿，增加其死亡率同时存在高血压与蛋白尿，增加其死亡率1,000标准化死亡率标准化死亡率5000P- H-P- H+P+ H-P+ H+男性男性P- H-P- H+P+ H-P+ H+女性女性2型糖尿病患者高血压（型糖尿病患者高血压（H）和蛋白尿（）和蛋白尿（P）情况）情况Wang SL et al. Diabetes Care1996;19:305-312.40 糖尿病肾病治疗 严格控制血压严格控制血压 首选首选 ACEI 或或 ARB 尿蛋白小于尿蛋白小于1 1克克/ /天，天，BPBP应降达应降达 13

16、0/80mmHg(MAP97mmHg); 130/80mmHg(MAP97mmHg); 尿蛋白大于尿蛋白大于1 1克克/ /天，天，BPBP应降达应降达 125/75mmHg(MAP92mmHg) 125/75mmHg(MAP92mmHg) 41 糖尿病肾病治疗 严格控制血压严格控制血压 慢性肾脏疾病的危险因素慢性肾脏疾病的危险因素 高血压高血压 血压、蛋白尿与血压、蛋白尿与 GFRGFR下降速率的关系（下降速率的关系（ MDRDMDRD研究）研究） 蛋白尿蛋白尿1 13g/d MAP 983g/d MAP 98 （135/80135/80 ）mmHgmmHg有协同肾保护作用有协同肾保护作用蛋

17、白尿蛋白尿 3g/d MAP 923g/d MAP 92 （125/75125/75 ）mmHgmmHg有协同肾保护作用有协同肾保护作用42 糖尿病肾病治疗 严格控制血压严格控制血压 ACEI 和ARB 在RAS 系统与KKS 的地位 ACEI 激肽原 激肽释放酶 血管紧张素原（112） 肾素 Ang I（110） 肽链内切酶 缓激肽（BK） ACE BKB2受体 无活性肽 Ang II （18） Ang 17 ACE ARB 血管舒张一氧化氮前列腺素 AT1受体 血管收缩基质增生醛固酮分泌 AT2受体 AT3受体 AT4受体 AT17受体 无活性肽 血管舒张抗增殖 43 血管舒张抗增殖 ？

18、血管完整性 PAI-1 淍亡 糖尿病肾病治疗 严格控制血压严格控制血压 ? ACEIACEI与与AT1RAAT1RA比较比较 部分学者认为部分学者认为ARBARB较较ACEIACEI具有更多的优越性，理由是：具有更多的优越性，理由是： Ang II的生成有两种途径（ ACE和非ACE），存在Ang II脱逸现象 ACEI同时减少了AT2受体效应（抗增殖、降血压等） ACEI可使激肽产生增多，引起咳嗽，一过性 GRF降低 44 糖尿病肾病治疗 严格控制血压严格控制血压 ? ACEIACEI与与ARBARB比较比较 部分学者认为不能肯定部分学者认为不能肯定ARBARB就比就比ACEIACEI优越，

19、理由是：优越，理由是： ARB不能改善胰岛素抵抗 ARB降压效果与 ACEI相近 AT2受体的表达丰度并不很高 ARB降低肾小球毛细血管跨膜压及促进 ECM降解等作用较 ACEI小 45 糖尿病肾病治疗 严格控制血压严格控制血压 钠摄入量影响ACEI降MAP和蛋白尿的作用 左图：高盐或低盐饮食服用ACEI 右图：低盐改为高盐饮食和高盐加噻嗪类药物 46 糖尿病肾病治疗 严格控制血压严格控制血压 使用使用ACEIACEI应注意：应注意： 1、Scr265umol/L(3mg/dl)时，仍可用ACEI，但宜选用双通道排泄药物。并根据肾功能适当减量。Scr大于265umol/L(3mg/dl)时，是

20、否应用存在争议，如应用需高度警惕高钾血症。 2、双侧肾动脉狭窄患者禁用，单侧狭窄对侧肾功能正常可用，但需小剂量开始，密切检测血压及Scr。 3、脱水患者 禁用。 4、孕妇禁用。 47 糖尿病肾病治疗 严格控制血压严格控制血压 使用使用ACEI应注意：应注意： 5、HD患者用患者用 ACEI治疗时，需注意所用治疗时，需注意所用ACEI 蛋白结合率。结合率低者易被透析清除，透后应服药。蛋白结合率。结合率低者易被透析清除，透后应服药。 6、服药期间应密切监测、服药期间应密切监测Scr及血钾。用药头及血钾。用药头2个月，宜个月，宜每每1-2周检测一次；无异常变化可延长。周检测一次；无异常变化可延长。

21、7、ACEI与与EPO并用，有可能影响并用，有可能影响EPO疗效；非甾体疗效；非甾体类抗炎药与类抗炎药与ACEI并用，可能影响并用，可能影响ACEI降压疗效，并导降压疗效，并导致致Scr异常升高，应注意。异常升高，应注意。 48 糖尿病肾病治疗 严格控制蛋白尿严格控制蛋白尿 蛋白尿对肾功能的危害蛋白尿对肾功能的危害 24-H Proteinuria （g） 1 1-3 3-7 7 GFR Decline （mL/min/y） 3 6 10 17 As the magnitude of proteinuria increases, GFR declines at a faster rate. 4

22、9 糖尿病肾病治疗 严格控制蛋白尿严格控制蛋白尿 蛋白尿与肾衰发病率关系蛋白尿与肾衰发病率关系10080肾肾衰衰发发生生率率(%)2型糖尿病型糖尿病6040201型糖尿病型糖尿病00 1 2 3 4 5蛋白尿发生后蛋白尿发生后 (年年)50 糖尿病肾病治疗 严格控制蛋白尿严格控制蛋白尿 微量白蛋白尿是微量白蛋白尿是 2型糖尿病死亡的危险因子型糖尿病死亡的危险因子尿白蛋白浓度尿白蛋白浓度 (? ?g/mL)1.0? ? 1516-4041-200生存率生存率0.50.05确诊后时间（年）确诊后时间（年）Schmitz A, Vaeth M. Diab Med 1988;5:126-134.105

23、1 糖尿病肾病治疗 严格控制蛋白尿严格控制蛋白尿 Individual levels of urinary protein excretion in basal conditions and after CEI+LOS, LOS alone, and LOS+CEI in lgA nephropathy 32.521.510.50BaselineCEICEI+LOSLOSLO+CEI52 糖尿病肾病治疗 严格控制蛋白尿严格控制蛋白尿 53 糖尿病肾病治疗 严格控制蛋白尿严格控制蛋白尿 54 糖尿病肾病治疗 严格控制蛋白尿严格控制蛋白尿 蛋白尿肾间质损伤的病理机制蛋白尿肾间质损伤的病理机制 55

24、 糖尿病肾病治疗 严格控制蛋白尿严格控制蛋白尿 正确使用正确使用ACEI和和ARB兼顾血压和蛋白尿达标兼顾血压和蛋白尿达标 平平均均动动脉脉压压(MAP)mmHg 120 120 110 110 100 100 90 90 推荐推荐 降压降压 降压剂量降压剂量 最佳剂量最佳剂量 推荐推荐 肾保护剂量肾保护剂量 可耐受的可耐受的 最佳肾保护最佳肾保护 剂量剂量 80 80 剂量增加剂量增加 使降压疗效最大化使降压疗效最大化, , 以蛋白尿达标为标准以蛋白尿达标为标准, , 探索可耐受的最大肾保护剂量探索可耐受的最大肾保护剂量 Laverman GD, et al. Kidney Int 2005

25、; 94Suppl, S54-59 56 糖尿病肾病治疗 严格控制蛋白尿严格控制蛋白尿 蛋白尿达标的定义 肾功能肾功能 进展进展 缓解缓解 逆转逆转 蛋白尿蛋白尿 ? 1g/24h 1g/24h 0.3g/24h GFR 下降下降 稳定稳定 上升上升 肾组织改变肾组织改变 恶化恶化 稳定稳定 改善改善 Ruggenenti, et al. Lamcet, 2002; 347: 1601-1608 57 糖尿病肾病治疗 综合措施综合措施 延缓糖尿病肾病进展的关键延缓糖尿病肾病进展的关键 治疗靶点治疗靶点 降低降低 血压血压 降低降低 蛋白尿蛋白尿 最终目标最终目标 降低降低 心肾心肾 终点事件终点事件 高血压高血压 微量白蛋白尿微量白蛋白尿 蛋白尿蛋白尿 心肾终点心肾终点 事件事件 早期早期 中期中期 终末期终末期 58 谢 谢 59