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1、第第7章章 抗胆碱酯酶药和抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药第7章 抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药第一节第一节 胆碱酯酶胆碱酯酶胆碱酯酶：真性胆碱酯酶胆碱酯酶：真性胆碱酯酶(AChE) 假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶(BChE)血浆血浆AChE通过下列三个步骤水解通过下列三个步骤水解ACh：1、 ACh+ AChE复合物复合物2、复合物、复合物(裂解裂解)胆碱胆碱+乙酰化乙酰化AChE3、乙酰化、乙酰化AChE(水解分离水解分离)乙酸乙酸+ AChE第一节 胆碱酯酶胆碱酯酶：真性胆碱酯酶(AChE)抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药课件第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 【作用机理】【作用机
2、理】 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药+AChE复合物复合物 复合物水解较慢复合物水解较慢AChE活性受抑制活性受抑制 ACh增多或堆积增多或堆积产生拟胆碱作用。产生拟胆碱作用。药物分类药物分类易逆性抗易逆性抗AChE药药难逆性抗难逆性抗AChE药药第二节 抗胆碱酯酶药 【作用机理】药物分类易逆性抗AChE一、易逆性的抗胆碱酯酶药一、易逆性的抗胆碱酯酶药 常用药物常用药物: 新斯的明、新斯的明、吡斯的明吡斯的明 毒扁豆碱（依色林）毒扁豆碱（依色林） 依酚氯铵依酚氯铵 安贝氯铵安贝氯铵 加兰他敏、地美溴铵加兰他敏、地美溴铵 一、易逆性的抗胆碱酯酶药 常用药物:新斯的明新斯的明【药理机理】【药理机理】新斯
3、的明新斯的明+AChE复合物复合物 AChE二甲胺基甲酸二甲胺基甲酸裂解、水解较慢裂解、水解较慢AChE活性降低、活性降低、ACh增多产生药理作用增多产生药理作用新斯的明【药理机理】AChE二甲胺基甲酸裂解、水解较慢AC易逆性抗胆碱酯酶药的作用易逆性抗胆碱酯酶药的作用易逆性抗胆碱酯酶药的作用【药理作用】【药理作用】1、对、对骨骼肌骨骼肌的兴奋作用的兴奋作用最强最强1)抑制抑制AChE2)直接激动直接激动NM受体受体3)促促ACh释放释放4)2、对、对胃肠道、膀胱胃肠道、膀胱平滑肌的兴奋作用平滑肌的兴奋作用较较强强5)3、其他：对心血管、腺体、眼睛和支气、其他：对心血管、腺体、眼睛和支气管平滑肌
4、的作用管平滑肌的作用较弱较弱【药理作用】1、对骨骼肌的兴奋作用最强【体内过程】【体内过程】 季铵，脂溶性低，口服吸收季铵，脂溶性低，口服吸收少而不规则。口服比皮下注射少而不规则。口服比皮下注射量大量大10倍倍，在血浆、肝脏代谢，在血浆、肝脏代谢，不易透过角膜及血脑屏障。不易透过角膜及血脑屏障。 可口服、皮下或肌内注射。可口服、皮下或肌内注射。【体内过程】 季铵，脂溶性低，口服吸收少而不规则。【临床应用】【临床应用】1、重症肌无力、重症肌无力（也可用吡斯的明和安贝氯铵）（也可用吡斯的明和安贝氯铵）2、手术后肠气胀和尿潴留、手术后肠气胀和尿潴留 （甲硫酸盐或溴化盐）（甲硫酸盐或溴化盐）3、阵发性室
5、上性心动过速、阵发性室上性心动过速4、非去极化性肌松药过量中毒解救、非去极化性肌松药过量中毒解救【临床应用】1、重症肌无力（也可用吡斯的明和安贝氯铵）【不良反应】【不良反应】1、副作用、副作用2、过量：似有机磷酸酯中毒、过量：似有机磷酸酯中毒解救解救：洗胃、维持呼吸、：洗胃、维持呼吸、静注阿托品静注阿托品。 【禁忌症】【禁忌症】 机械性肠梗阻机械性肠梗阻 尿路梗阻尿路梗阻 支气管哮喘支气管哮喘【不良反应】1、副作用 吡斯的明吡斯的明1、作用弱、慢、长、作用弱、慢、长2、治疗重症肌无力、治疗重症肌无力 手术后肠气胀和尿潴留手术后肠气胀和尿潴留安贝氯铵安贝氯铵作用久，治疗重症肌无力作用久，治疗重症
6、肌无力依酚氯铵依酚氯铵1、作用、作用快、短快、短。（不宜作为治疗药）。（不宜作为治疗药） 2、用于重症肌无力、用于重症肌无力诊断和鉴别用量诊断和鉴别用量 吡斯的明 毒扁豆碱毒扁豆碱(依色林依色林)和和地美溴铵地美溴铵 缩瞳和降低眼内压缩瞳和降低眼内压 主要治疗青光眼主要治疗青光眼他克林他克林（1993美国美国FDA批准）（肝毒性）批准）（肝毒性）Donepezil（多奈哌齐，安理申）（多奈哌齐，安理申）Rivastigmine（利凡斯的明，又名（利凡斯的明，又名exelon，艾斯能），艾斯能）美曲磷脂美曲磷脂抑制中枢抑制中枢AChE主要用于阿尔茨海默病主要用于阿尔茨海默病（皮层下区域，如下橄榄
7、核胆碱能神经元完整性缺陷）（皮层下区域，如下橄榄核胆碱能神经元完整性缺陷）改善认知能力和定向能力改善认知能力和定向能力加兰他敏：治疗重症肌无力、脊髓灰质炎后遗症和加兰他敏：治疗重症肌无力、脊髓灰质炎后遗症和AD 毒扁豆碱(依色林)和地美溴铵二、难逆性的抗胆碱酯酶药二、难逆性的抗胆碱酯酶药敌敌畏、敌百虫、乐果敌敌畏、敌百虫、乐果内吸磷、对硫磷、马拉硫磷内吸磷、对硫磷、马拉硫磷沙林、梭曼、塔崩沙林、梭曼、塔崩有机磷酸酯类有机磷酸酯类 毒物毒物二、难逆性的抗胆碱酯酶药敌敌畏、敌百虫、乐果有机磷酸酯类毒物【中毒机制中毒机制】有机磷有机磷+AChE磷酰化磷酰化AChE(难以水解难以水解) ACh堆积堆积
8、老化老化单烷氧基磷酰化单烷氧基磷酰化AChE中毒症状中毒症状急性中毒急性中毒慢性中毒慢性中毒【中毒机制】有机磷+AChE磷酰化AChE(难以水解)老化抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药课件急性中毒表现急性中毒表现1、M样症状样症状腺体分泌增加：腺体分泌增加： 口吐白沫、大汗淋漓、肺湿罗音、流泪等口吐白沫、大汗淋漓、肺湿罗音、流泪等平滑肌兴奋：平滑肌兴奋： 呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻；大小呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻；大小便失禁。便失禁。眼睛：眼睛：瞳孔针尖样大小、眼痛、视力模糊瞳孔针尖样大小、眼痛、视力模糊心血管：心血管：心率减慢、心率减慢、Bp。急性中毒表现1、M样症状2、N样症状样症状
9、：1）神经节兴奋（）神经节兴奋（NN）：心率）：心率、Bp2）骨骼肌）骨骼肌(NM)：肌束颤动、肌无力、麻痹。：肌束颤动、肌无力、麻痹。3、中枢神经系统、中枢神经系统先兴奋先兴奋（不安、惊厥）（不安、惊厥）后抑制后抑制意识模糊、共济失调、反射消失、昏迷等意识模糊、共济失调、反射消失、昏迷等 死亡的主要原因为呼吸衰竭及继发性死亡的主要原因为呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍心血管功能障碍(5min24h)2、N样症状：死亡的主要原因为呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍慢性中毒表现慢性中毒表现 血中活性血中活性AChE持续明显下降持续明显下降 临床体征：临床体征： 神经衰弱综合征、多汗神经衰弱综合征、多汗
10、，偶见，偶见肌束颤动及瞳孔缩小。多发性神经炎。肌束颤动及瞳孔缩小。多发性神经炎。慢性中毒表现 血中活性AChE持续明显下降【中毒的诊断及防治中毒的诊断及防治】1、诊断：、诊断： 毒物接触史、临床症状和毒物接触史、临床症状和ACh活性活性2、预防、预防：加强管理，采取有效的劳动保护措加强管理，采取有效的劳动保护措施，进行安全知识教育。施，进行安全知识教育。3、治疗、治疗1)避免继续吸收避免继续吸收移出现场移出现场清洗皮肤（温水、皂水）清洗皮肤（温水、皂水）洗胃洗胃(2%NaHCO3/0.9%NS)注意：敌百虫中毒不能用碱性溶液洗胃注意：敌百虫中毒不能用碱性溶液洗胃2)特效解毒药物：阿托品特效解毒
11、药物：阿托品AChE复活药复活药3)对症治疗：对症治疗： 维持呼吸、吸氧，抗惊厥和抗休克维持呼吸、吸氧，抗惊厥和抗休克【中毒的诊断及防治】1、诊断： 毒物接触史、临床症状和ACh阿托品阿托品解除解除M样症状（松弛平滑肌、抑制腺体分泌、样症状（松弛平滑肌、抑制腺体分泌、扩大瞳孔、加快心率和调节血压）。扩大瞳孔、加快心率和调节血压）。较大剂量对抗部分中枢症状较大剂量对抗部分中枢症状用药原则：用药原则：尽早、反复、足量（阿托品化）尽早、反复、足量（阿托品化） 中、重度中毒合用胆碱酯酶复活药中、重度中毒合用胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药用药原则：用药原则：尽早、反复、适量。尽早、反复、适量
12、。阿托品 第三节第三节 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的药物，常用的有：性的药物，常用的有：碘解磷定碘解磷定 PAM 氯解磷定氯解磷定PAM-Cl 第三节 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药是一类能 【解毒机制解毒机制】1、解磷定、解磷定+磷酰化磷酰化AChE复合物（裂解）复合物（裂解）磷磷酰化解磷定酰化解磷定+ AChE（游离、恢复活性）（游离、恢复活性）2、解磷定、解磷定+游离有机磷酸酯类游离有机磷酸酯类磷酰化解磷定磷酰化解磷定（阻止有机磷酸酯类继续抑制（阻止有机磷酸酯
13、类继续抑制AChE活性）活性） 【解毒机制】解磷定的作用解磷定的作用解磷定的作用【临床应用临床应用】 氯解磷定对内吸磷、马拉硫磷和对硫氯解磷定对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷磷效果好；对效果好；对敌百虫、敌敌畏中毒敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍疗效稍差；对差；对乐果中毒乐果中毒无效无效对骨骼肌作用最明显，能迅速控制肌束颤动对骨骼肌作用最明显，能迅速控制肌束颤动对中枢神经系统的中毒症状也有改善对中枢神经系统的中毒症状也有改善对对M样症状影响较小样症状影响较小【临床应用】 氯解磷定对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷效【注意事项注意事项】1、及早使用，反复给药。、及早使用，反复给药。2、应与阿托品合用、应与阿托品合用(
14、不能直接对抗不能直接对抗ACh)3、严格控制剂量、严格控制剂量( 2g或或500mg/min) 原因：原因： 大剂量抑制大剂量抑制AChE的作用，使神经肌肉接头的作用，使神经肌肉接头传导阻滞传导阻滞 【注意事项】1、及早使用，反复给药。复习题：复习题：1、抗胆碱酯酶药的分类、抗胆碱酯酶药的分类2、新斯的明的作用、机理和用途，禁忌症、新斯的明的作用、机理和用途，禁忌症3、有机磷酸酯的毒理、急性中毒的表现、特效、有机磷酸酯的毒理、急性中毒的表现、特效解毒药是什么？解毒药是什么？4、阿托品能解除有机磷中毒的哪些症状？用药、阿托品能解除有机磷中毒的哪些症状？用药原则原则5、胆碱酯酶复活剂的解毒机理、临床应用及用、胆碱酯酶复活剂的解毒机理、临床应用及用药原则。药原则。复习题：
