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1、类风湿关节炎的规范诊治类风湿关节炎的规范诊治(Rheumatoid arthritis)浙江大学医学院附属二院风湿免疫科浙江大学医学院附属二院风湿免疫科王巧宏王巧宏RA足类风湿结节临床特征是一种病因不明的自身免疫性疾病是一种病因不明的自身免疫性疾病以对称性、慢性、进行性多关节炎为特征以对称性、慢性、进行性多关节炎为特征病程和病情有个体差异病程和病情有个体差异有时有时伴有多系统损害伴有多系统损害关节滑膜慢性炎症、增生形成绒毛状突起，侵关节滑膜慢性炎症、增生形成绒毛状突起，侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等犯关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等造成关节软骨、骨和关节囊破坏造成关节软骨、骨和关节囊破坏
2、最终导致关节畸形和功能丧失最终导致关节畸形和功能丧失骶髂关节骶髂关节髋关节髋关节颞下颌关节颞下颌关节颈关节颈关节胸锁关节胸锁关节肩关节肩关节肘关节肘关节腕关节腕关节掌指关节掌指关节近端指近端指间关节间关节膝关节膝关节跖趾关节跖趾关节踝关节踝关节跟距关节跟距关节掌趾关节掌趾关节早早期期常常累累及及的的关关节节晚晚期期受受影影响响的的关关节节通常侵犯的关节诊断要点诊断标准诊断主要依靠临床表现、自身抗体及诊断主要依靠临床表现、自身抗体及X X线线改变（及早摄包括腕关节在内的双手相改变（及早摄包括腕关节在内的双手相和受累关节）和受累关节）典型病例按典型病例按19871987年美国风湿病学会分类年美国风
3、湿病学会分类标准进行诊断（不利于早期诊断）标准进行诊断（不利于早期诊断）对不典型、早期对不典型、早期RARA患者，可进行患者，可进行MRIMRI，以以求早期诊断求早期诊断X识别那些具有慢性或侵蚀性的早期炎症性关识别那些具有慢性或侵蚀性的早期炎症性关节病人，早期开始节病人，早期开始DMARDs治疗治疗建立新诊断标准的目的建立新诊断标准的目的 正常正常/无症状无症状 未分化关节炎期未分化关节炎期 RA临床症状期临床症状期 RA的最主要临床特征的最主要临床特征-持续性、侵蚀性持续性、侵蚀性RA发生发展的连续过程发生发展的连续过程受累关节数受累关节数 (0-5) 1 中大关节中大关节0 2-10 中大
4、关节中大关节1 1-3 小关节小关节2 4-10 小关节小关节3 10 至少一个为小关节至少一个为小关节5血清学抗体检测血清学抗体检测 (0-3) RF或抗或抗CCP均阴性均阴性0 RF或抗或抗CCP至少一项低滴度阳性至少一项低滴度阳性2 RF或抗或抗CCP至少一项高滴度阳性至少一项高滴度阳性3滑膜炎持续时间滑膜炎持续时间 (0-1) 6周周0 6周周1急性期反应物急性期反应物 (0-1) CRP或或ESR均正常均正常 0 CRP或或ESR增高增高 1排除其它疾病6分或以上肯定RA诊断ACR/EULAR2009年年RA诊断标准诊断标准2009RA分类标准同ACR87标准的区别排除其它疾病为前提
5、强调抗CCP抗体和RF增加了CRP和ESR废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎不再把“持续6周”作为必要条件病程和预后的定义n病程：2012年推荐：早期 (6月)、中长期 (6月)2008年推荐：早期 (6月)、中期(624月) 和长期(24月)n预后因素：两者相同RF和/或抗CCP抗体阳性影像学出现骨破坏出现功能受限关节外表现（血管炎、肺部）2012年年RA治疗推荐治疗推荐 E-RA1、晨僵晨僵30分分钟钟2、多多关关节节炎炎：14个关个关节节区中至少区中至少3个以上部位的关个以上部位的关节节炎炎3、手关手关节节炎炎：腕、掌指或近端指：腕、掌指或近端指间间关关节节至少至少1处处关关节肿胀节肿胀
6、4、类风类风湿因子（湿因子（RF）阳性）阳性5、抗抗CCP抗体阳性抗体阳性* 14个关个关节节区包括：双区包括：双侧侧肘、腕、掌指、近端指肘、腕、掌指、近端指间间、膝、踝和跖趾关、膝、踝和跖趾关节节* 3条可条可诊诊断断RA。敏感性敏感性84%；特异性；特异性87%项目项目 敏敏感感性性（%） 特特异异性性（%）E-RA标准标准84872010年年ACR/Eular标准标准79.573.31987年年ACR标准标准5893.6E-RA分类标准、1987年ACR标准、2010年标准的比较RA疾病活动度评估指标及临床缓解标准JASVINDER A. SINGH，et al. Arthritis C
7、are & Research. 2012;64(5):625-639.评估指标疾病活动度分级患者疾病活动度评分(PAS) 0-10J Rheumatol2005;32:2410缓解：0-0.25低疾病活动度：0.26-3.7中等疾病活动度：3.71-8.0高疾病活动度：8.0患者指数数据3常规评估 0-10Best Pract Res Clin Rheumatol 2007;21:755缓解：0-1.0低疾病活动度：1.0-2.0中等疾病活动度：2.0-4.0高疾病活动度：4.0-10临床疾病活动度指数 0-76.0Arthritis Res Ther 2005;7:R796缓解：2.8低疾病
8、活动度：2.8-10中等疾病活动度：10-22.0高疾病活动度：22RA疾病活动度评估指标及临床缓解标准JASVINDER A. SINGH，et al. Arthritis Care & Research. 2012;64(5):625-639.评估指标疾病活动度分级28关节疾病活动度评分 0-9.4ArthritisRheum 2003;49 Suppl:S214缓解：2.6低疾病活动度：2.6且3.2中等疾病活动度：3.2且5.1高疾病活动度：5.1简化疾病活动度指数(SDAI) 0-86.0 Rheumatology (Oxford) 2003;42:244缓解：3.3低疾病活动度：3
9、.3且11.0中等疾病活动度：11且26高疾病活动度：26*ACR/EULAR定义的临床缓解：压痛关节个数、肿胀关节个数、C反应蛋白(CRP，mg/L)及患者整体评估每项评分1，或SDAI 3.3疾病缓解下列情况不能认为病情缓解下列情况不能认为病情缓解活动性血管炎活动性血管炎心包炎心包炎胸膜炎胸膜炎肌炎肌炎近期无原因的体重下降或发热近期无原因的体重下降或发热诊断要点鉴别诊断骨性关节炎骨性关节炎痛风痛风银屑病关节炎银屑病关节炎强直性脊柱炎强直性脊柱炎其他其他结缔组织病结缔组织病其他：感染性和反应性关节炎等其他：感染性和反应性关节炎等足痛风X线表现银屑病关节炎强直性脊柱炎X线特点骨关节炎骨关节炎X
10、线表现2012年年RA治疗推荐治疗推荐 n 治疗目标治疗目标 早期早期RA病人：临床缓解病人：临床缓解 长病程长病程RA病人：低疾病活动度病人：低疾病活动度RARA的治疗原则的治疗原则 药物治疗药物治疗: 迅速给予迅速给予NSAIDsNSAIDs缓解疼痛和炎症缓解疼痛和炎症 尽早使用尽早使用DMARDsDMARDs，以减少或延缓骨破坏。以减少或延缓骨破坏。 防止关节破坏防止关节破坏, ,最大限度的提高患者的生活质量最大限度的提高患者的生活质量, ,是最高目标是最高目标. . 早期治疗：早期治疗：有效治疗的窗口期，有效治疗的窗口期，治疗时机非常重要治疗时机非常重要 联合用药：联合用药：视病情可单
11、用或选用两种或两种以上的视病情可单用或选用两种或两种以上的DMARDDMARD联合治疗联合治疗，早期早期DMARDsDMARDs联合治疗是减少致残的关键联合治疗是减少致残的关键 方案个体化方案个体化 功能锻炼功能锻炼 病人教育病人教育RA的治疗目标的治疗目标美国FDA指南中的定义 美国ACR(2002)治疗指南中指出，RA治疗的最终目标应是完全缓解完全缓解完全缓解完全缓解： ACR缓解标准+放射学停放射学停滞滞,并且连续停药维持6个月Pinals RS, et al. Arthritis Rheum. 1981;24:1308-15.FDA. February 1999. http:/www.
12、fda.gov/cber/gdlns/rheumcln.htm.Arthritis Rheum 2002;46:328美国风湿病学会(ACR)制订的的临床缓解临床缓解标准（1981年）1.无疲劳感2.无关节痛3.无关节压痛或关节活动痛4.无关节肿胀或腱鞘肿胀5.晨僵15分钟6.血沉正常(魏氏法,女性30mm/h, 男性单用单用A & R 2004; 50: 55Boers等等随机、多中心随机、多中心 （COBRA）SSZ+MTX+pred vs SSZ三联三联单用单用Lancet 1997; 350: 309Marchesoi等等随机、单盲随机、单盲MTX+CsA vs MTX二联二联单用单用
13、Rheumatol 2003; 42: 1545Carmichael等等随机随机MTX+HCQ vs MTX二联二联单用单用J Rheumatol 2002; 29: 2077Gerards等等随机、多中心、随机、多中心、双盲双盲CsA+MTX vs MTX二联二联单用单用Ann Rheum Dis 2003; 62: 291ODell等等随机、双盲随机、双盲MTX+SSZ+HCQ vs MTX+SSZ vs MTX+HCQ三联三联二联二联A & R 2002; 46:1164Kremer等等随机、双盲随机、双盲MTX+Lef vs MTX二联二联单用单用J Rheumatol 2004; 3
14、1: 1521植物制剂雷公藤雷公藤 青藤碱青藤碱白芍总甙白芍总甙生物制剂推荐药物更新JASVINDER A. SINGH，et al. Arthritis Care & Research. 2012;64(5):625-639.生物制剂2008年推荐2012年推荐非-TNF抑制剂非-TNF抑制剂1. Abatacept1.Abatacept阿巴西普阿巴西普(T细胞共刺激阻断细胞共刺激阻断剂剂)2.Rituximab2.Rituximab利妥昔单抗利妥昔单抗(B细胞清除剂细胞清除剂)3.Tocilizumab托珠单抗托珠单抗(IL-6拮抗剂拮抗剂)TNF抑制剂TNF抑制剂3.阿达木单抗4.阿达木
15、单抗4.依那西普5.依那西普5.英夫利西单抗6.英夫利西单抗7.certolizumab pegol赛妥珠单抗赛妥珠单抗8.Golimumab戈利木单抗戈利木单抗 Tocilizumab : IL-6Tocilizumab : IL-6受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 目的：目的：目的：目的：TocilizumabTocilizumab与与与与MTXMTX单药治疗的疗效比较及安全性分析单药治疗的疗效比较及安全性分析单药治疗的疗效比较及安全性分析单药治疗的疗效比较及安全性分析 对象：活动期对象：活动期对象：活动期对象：活动期RA 673RA 673例例例例 方案：方案：方案：方案：Toc
16、ilizumab 8mg/kg/4w ; Tocilizumab 8mg/kg/4w ; 观察观察观察观察2424周周周周MTXMTX安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 参数：参数：参数：参数： ACR20ACR20缓解率缓解率缓解率缓解率 结论：结论：结论：结论：疗效：疗效：疗效：疗效：TocilizumabTocilizumab单药效果优于单药效果优于单药效果优于单药效果优于MTXMTX不良反应不良反应不良反应不良反应：二者相近（感染最常见，其次为胃肠道损害）：二者相近（感染最常见，其次为胃肠道损害）：二者相近（感染最常见，其次为胃肠道损害）：二者相近（感染最常见，其次为胃肠道损害）Ann Rheu
17、m Dis 2010;69:88-96AMBITION研究研究 II II期临床研究：评估有效性及安全性期临床研究：评估有效性及安全性期临床研究：评估有效性及安全性期临床研究：评估有效性及安全性 对象：长期应用对象：长期应用对象：长期应用对象：长期应用MTXMTX效果不佳的活动期效果不佳的活动期效果不佳的活动期效果不佳的活动期RA 457RA 457例例例例 6 6个月，随机双盲安慰剂对照研究个月，随机双盲安慰剂对照研究个月，随机双盲安慰剂对照研究个月，随机双盲安慰剂对照研究 方案：方案：方案：方案： SykSyk拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂100mg bid100mg bid SykSyk拮抗剂
18、拮抗剂拮抗剂拮抗剂150mg Qd150mg Qd 安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂bidbid 安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂QdQd 参数：参数：参数：参数： ACR20,ACR50,ACR70ACR20,ACR50,ACR70 结论：结论：结论：结论： 疗效：疗效：疗效：疗效：SykSyk抑制剂可以改善抑制剂可以改善抑制剂可以改善抑制剂可以改善RARA患者病情患者病情患者病情患者病情不良反应：腹泻、高血压、粒细胞减少不良反应：腹泻、高血压、粒细胞减少不良反应：腹泻、高血压、粒细胞减少不良反应：腹泻、高血压、粒细胞减少N Engl J Med 2010;363:1303-12.脾酪氨酸激酶（脾酪氨酸激酶
19、（Syk）抑制剂）抑制剂推荐建议推荐建议证据证据水平水平推荐推荐级别级别1 RA一经诊断应使用传统应使用传统DMARD治疗治疗1aA2 RA治疗目标治疗目标： 尽可能在较短时间内达到临床缓解或地活动度 如未能达标，应每1-3月随诊一次，及时调整方案1bA3 对于活动性RA患者，MTX应作为治疗方案中首选药物制剂应作为治疗方案中首选药物制剂1aA4 如MTX禁忌或不耐受，其他可以作为DMARD首选药物1aA5 未使用过DMARD的患者，无论是否合用激素，可以考虑单药应用可以考虑单药应用1a-A6 糖皮质激素（逐渐加量）可与其他DMARD联合短期应用于初始阶段联合短期应用于初始阶段1a-A7 如最
20、初DMARD方案未达标，或有预后不良因素的患者应考虑加用加用 生物制剂，当无预后不良因素，可调整为其他生物制剂，当无预后不良因素，可调整为其他DMARD5D8 对MTX或其他DMARD疗效不佳的患者应加用生物制剂1bA 目前经验首选TNF拮抗剂，并与MTX联合使用4CAnn Rheum Dis 2010;69:964-975 EULAR建议建议推荐建议推荐建议证据证据水平水平推荐推荐级别级别9当一种TNF拮抗剂治疗无效时，可选用另一种TNF拮抗剂，或者 阿巴西普、利妥昔单抗、IL-6受体单抗1bA10 难治性RA患者对生物制剂或传统DMARD有禁忌者可选择AZA、 CsA、CTX等药物治疗，单
21、用或联合等药物治疗，单用或联合1aB11尽管有预后不良因素的患者受益更大，但对于RA患者都应当 采用早期强效的药物治疗策略早期强效的药物治疗策略1bB12 如治疗后患者病情持续缓解，可考虑逐渐减药，首先减量或停用激首先减量或停用激 素素，其次减量生物制剂其次减量生物制剂，特别是生物制剂与其他传时统DMARD联 合使用3bB13如果病情持续缓解，医生可与患者商量，谨慎调整，减量MTX 或其他传统DMARD4C14 有预后不良因素有预后不良因素的且未应用过MTX的患者，应考虑MTX和生物制剂联用2bC15在调整治疗方案时，除疾病的活动情况，还要考虑有无进展性骨侵进展性骨侵蚀、合并症以及药物的安全性
22、因素蚀、合并症以及药物的安全性因素3bC治疗规则总结治疗规则总结 第I阶段开始传统 DMARD治疗 MTX ，除非有禁忌症第II阶段较差的预后因素 开始TNF 抑制剂无较差的预后因素 开始第二种合成 DMARD如果失败, 开始TNFi第III阶段转换为第二种TNF 抑制剂如果失败，转换为其他可选择的生物制剂在36个月之间达到目标Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2010; doi: 10.1136/ard.2009.126532RA的外科治疗滑膜切除术滑膜切除术人工关节置换术人工关节置换术其他软组织手术其他软组织手术关节融合术关节融合术RA其他治疗：干细胞移植干细
23、胞移植基因治疗基因治疗心理和康复治疗教育教育注重心理治疗注重心理治疗治疗方案的选择治疗方案的选择和疗效评定应结和疗效评定应结合患者精神症状合患者精神症状的改变的改变 治疗中注意！经治疗后的症状缓解，不等于疾病的经治疗后的症状缓解，不等于疾病的根治根治近期有效不等于远期有效近期有效不等于远期有效DMARDsDMARDs可以延缓病情进展，但亦不能可以延缓病情进展，但亦不能治愈治愈RARA为防止病情复发原则上不停药，但可为防止病情复发原则上不停药，但可依据病情逐渐减量维持治疗依据病情逐渐减量维持治疗, ,直至最终直至最终停用。停用。预后大多数患者病程迁延大多数患者病程迁延头头2-32-3年致残率较高
24、，年致残率较高，3 3年内关节年内关节破坏达破坏达70%70%积极积极、正确治疗使正确治疗使80%80%以上的患者以上的患者病情缓解病情缓解只有少数患者最终致残只有少数患者最终致残影响预后的指标尚无准确预测预后的指标，通常认尚无准确预测预后的指标，通常认为：为：男性比女性预后好男性比女性预后好发病晚者较发病早者预后好发病晚者较发病早者预后好起病时关节受累数多，或病程中起病时关节受累数多，或病程中累及关节数大于累及关节数大于2020个预后差个预后差持续高滴度类风湿因子阳性、持持续高滴度类风湿因子阳性、持续血沉增块、续血沉增块、C C反应蛋白增高、血反应蛋白增高、血中嗜酸性粒细胞增多均提示预后差中
25、嗜酸性粒细胞增多均提示预后差影响预后的指标有严重周身症状（发热、贫血、乏有严重周身症状（发热、贫血、乏力）和关节外表现（类风湿结节、力）和关节外表现（类风湿结节、巩膜炎、间质性肺病、心包疾病、巩膜炎、间质性肺病、心包疾病、系统性血管炎等内脏损伤）预后不系统性血管炎等内脏损伤）预后不良良短期激素治疗症状难以控制或激素短期激素治疗症状难以控制或激素维持剂量不能减至维持剂量不能减至10mg/10mg/日以下者预日以下者预后差后差未接受合理治疗者预后差未接受合理治疗者预后差ACR/ EULAR诊治指南预后不良因诊治指南预后不良因素素高滴度高滴度RF/抗抗CCP病情高度活动病情高度活动早期骨破坏早期骨破
26、坏根据根据“预后不良因素预后不良因素”决定治疗方案决定治疗方案- -无实际指导意义无实际指导意义. . 1. RF/1. RF/抗抗抗抗CCPCCP及急性反应物及急性反应物及急性反应物及急性反应物, ,这些指标的阴性率可能这些指标的阴性率可能这些指标的阴性率可能这些指标的阴性率可能高达高达高达高达40%.40%.2.2.目前尚无根据目前尚无根据目前尚无根据目前尚无根据“ “预后不良因素预后不良因素预后不良因素预后不良因素” ”进行分层的进行分层的进行分层的进行分层的HtHHtH研究研究研究研究. .3.3.对于任何诊断为对于任何诊断为对于任何诊断为对于任何诊断为RARA的患者，的患者，的患者，
27、的患者，建议采用强化治疗建议采用强化治疗建议采用强化治疗建议采用强化治疗，但特别强调评价药物的风险但特别强调评价药物的风险但特别强调评价药物的风险但特别强调评价药物的风险/ /效果比效果比效果比效果比. .-A Gibofsky, Hospital for Special Surgery, NYWhy?n强调早期强调早期RA的定义的定义n治疗目标仍是缓解和低疾病活动度治疗目标仍是缓解和低疾病活动度n治疗治疗根据预后风险因素分层治疗根据预后风险因素分层治疗传统传统DMARDs是是RA治疗的基石药物治疗的基石药物强调了以传统强调了以传统DMARDs为基础的联合治疗为基础的联合治疗生物制剂前景远大生
28、物制剂前景远大小结：小结：2012年年RA治疗推荐治疗推荐病例讨论患者，男性，70岁，干部多关节疼痛一月，主要累及双肩，双手背，左膝关节PE：双肩压痛，双手背凹陷性浮肿，左膝压痛RF(-),ANA(-)ESR,CRP升高，血清白蛋白降低 X线无明显骨侵蚀。特殊类型RA缓缓和和的的血血清清阴阴性性对对称称性性滑滑膜膜炎炎伴伴可可凹凹性水肿综合征（性水肿综合征（RSRS3 3PEPE）回回 纹纹 性性 风风 湿湿 症症 （ Palindromic Palindromic rheumatismrheumatism）FeltyFelty综合征综合征并发淀粉样变性并发淀粉样变性StillStill病病
29、缓和的血清阴性对称性滑膜炎伴可凹性水肿综合征（RSRS3 3PEPE） Syndrome of Remitting Seronegative Syndrome of Remitting Seronegative Symmetric Synovitis with Pitting Symmetric Synovitis with Pitting EdemaEdema（RSRS3 3PEPE）本病多见于老年男性,一般发病年龄70岁左右，有人认为5570岁,男多于女.起病多突然。RS3PE临床和实验检查临床表现为对称性腕关节、屈肌腱鞘炎及临床表现为对称性腕关节、屈肌腱鞘炎及手关节的急性炎症，伴手关节的
30、急性炎症，伴手背部可凹性水肿手背部可凹性水肿肘、肩、髋、膝、踝及足关节可受累肘、肩、髋、膝、踝及足关节可受累常类风湿因子持续阴性通有轻度贫血血沉快，血清白蛋白降低。 X线多无明显骨侵蚀。RS3PE治疗以小剂量的糖皮质激素治疗有明确的疗效。一般认为1015mg的强的松即可取得良好的疗效有认为羟氯喹可有较好疗效NASIDS疗效说法不一，有人认为疗效尚可，有人认为疗效不满意而且停药后一般不发生反弹RS3PE预后在336个月内大多数患者可自然缓解。但受累腕、肘和手的运动受限可持续存在。可有关节的畸形存在。但此时症状大多轻微。其转归尚不明朗。有认为有1/3可自然缓解，1/3反复发作，1/3转为典型类风湿
31、关节炎。有认为其转归的不明朗是因为误诊或漏诊。回纹性风湿症（Palindromic rheumatism）反复发作的急性关节炎，数小时内迅速反复发作的急性关节炎，数小时内迅速波及多个关节波及多个关节好发于手指、腕、肩及膝关节好发于手指、腕、肩及膝关节所有症状在数小时或数天内完全消退所有症状在数小时或数天内完全消退实验室检查和实验室检查和X X线均正常，滑膜液及滑膜线均正常，滑膜液及滑膜组织无组织无RARA急性期的特征性改变急性期的特征性改变50%50%的患者在初次发作的多年之后发展为的患者在初次发作的多年之后发展为持续性滑膜炎，并出现持续性滑膜炎，并出现RARA的特征性表现的特征性表现 Fel
32、ty综合征关节炎关节炎脾肿大脾肿大中性粒细胞减少中性粒细胞减少多伴有淋巴结肿大、贫血、血小板多伴有淋巴结肿大、贫血、血小板减少、发热及体重减轻。减少、发热及体重减轻。 并发淀粉样变性RARA并发淀粉样变性常见于并发淀粉样变性常见于RARA晚期晚期淀粉样物质沉积于脾脏、肾、胃肠淀粉样物质沉积于脾脏、肾、胃肠道及全身小血管等部位道及全身小血管等部位肾活检或肠粘膜作病理诊断肾活检或肠粘膜作病理诊断预后不良的征象。预后不良的征象。 Still病临床特点1发热： 多高于39C，弛张热型是此病的特点。一日内至少一次体温可达正常。 2皮疹： 呈多型性，多见于四肢和躯干，但也可出现于面部。特点是皮疹随体温的升降而出现或隐退。在四肢或下腹按压或热敷可诱发淡红色皮疹或使皮疹颜色加深，称Koebrer现象。3关节症状： 大多有关节痛，不一定有关节炎，最多影响大关节，但也可累及小关节。 4此外可有咽痛、淋巴结或肝、脾肿大、胸膜炎或心包炎等。谢谢！
