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1、浙江大学医学院附属妇产科医院 难治与难治与复发性上皮性卵巢癌的复发性上皮性卵巢癌的诊治现状诊治现状 谢谢 幸幸1浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性上皮性卵巢癌复发性上皮性卵巢癌概况概况上皮性卵巢癌是妇科致死率最高的恶性肿瘤晚期卵巢癌5年生存1520左右初次治疗后7080的患者能获得临床缓解 6075的患者复发，多数发生在初治后两年内复发的主要部位是在腹腔内，腹腔外复发也不断有报道复发病例的治疗并无成熟统一的模式2浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性上皮性卵巢癌复发性上皮性卵巢癌l约约60复发性卵巢癌将再次复发，复发性卵巢癌将再次复发，1/3第三次，第三次，11 第四次复发，并因此接受治疗第四
2、次复发，并因此接受治疗l许多复发性卵巢癌也可称之为以周期性的缓解和周期许多复发性卵巢癌也可称之为以周期性的缓解和周期性的治疗为特征的慢性疾病性的治疗为特征的慢性疾病l随着每次复发，其无治疗间期将逐渐缩短随着每次复发，其无治疗间期将逐渐缩短Chan et alChan et al，Clinical Oncology ,2007, 19:129-134Clinical Oncology ,2007, 19:129-1343浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性上皮性卵巢癌复发性上皮性卵巢癌定义定义国内外对复发性卵巢癌没有统一的定义一般指：卵巢癌患者经过肿瘤细胞减灭术和术后化疗后 肿瘤未控或停药一段时
3、间后肿瘤复发或转移者4浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性上皮性卵巢癌复发性上皮性卵巢癌定义定义广义：复发性卵巢癌分为复发和未控复发：是指经过满意的肿瘤细胞减灭术和正规的化疗 达到临床完全缓解，停药半年后临床上再次出现 肿瘤的证据未控：是指虽然经过肿瘤细胞减灭术和正规的化疗， 但肿瘤仍有进展、二次探查术发现残余病灶或 停化疗半年之内发现复发证据者5浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性上皮性卵巢癌复发性上皮性卵巢癌分型分型按对初次治疗的反应和临床停药的时间间隔，美国妇科肿瘤学组（GOG）将广义的复发性卵巢癌分为四种 铂类药物敏感型 铂类药物耐药型 持续性卵巢癌 难治性卵巢癌6浙江大学医学院附属妇
4、产科医院 复发性上皮性卵巢癌复发性上皮性卵巢癌分型分型铂类敏感型：卵巢癌患者在初期以铂类为基础的 联合化疗后已经获得临床缓解，停止 化疗6个月后复发者铂类耐药型：卵巢癌患者在初期以铂类为基础的 联合化疗后已经获得临床缓解，但在 停止化疗后6个月内复发者7浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性上皮性卵巢癌复发性上皮性卵巢癌分型分型持续性卵巢癌：对初期以铂类为基础的化疗有反应或 明显反应，但进一步检查有残余病灶， 如二次探查术阳性难治性卵巢癌：对以铂类药物为基础的化疗无效， 包括治疗中病情稳定或进展 对二线化疗的有效反应率最低 临床上耐药型、持续性及难治型的治疗原则基本一致临床上耐药型、持续性及难治
5、型的治疗原则基本一致8浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性上皮性卵巢癌的诊断复发性上皮性卵巢癌的诊断主要诊断依据主要诊断依据 体格检查发现肿块 肿瘤标志物(CA125)升高 出现胸、腹水 影像学检查发现肿块 发生不明原因的肠梗阻 以上各项只要存在1项，即需考虑肿瘤复发 出现2项及以上则肿瘤复发的可能性更大 确诊是病理学依据确诊是病理学依据9浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性上皮性卵巢癌的诊断复发性上皮性卵巢癌的诊断卵巢癌复发的主要监测方法卵巢癌复发的主要监测方法 盆腔检查 血清肿瘤标志物检测 超声检查 CT和MR I 正电子发射断层扫描技术（positron emissiontomograp
6、hy，PET） 这些方法均有一定的局限性10浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性上皮性卵巢癌的诊断复发性上皮性卵巢癌的诊断血清肿瘤标志物检测血清肿瘤标志物检测 CA125是最常用的标志物 70%85%的复发性卵巢癌患者伴有血清CA125升高 通常为肿瘤标记物升高，平均约4个月后出现临床复发 连续检测血清CA125可以准确地预测卵巢癌的复发 诊断复发：敏感度 85%95%，特异度 91.3%95% 阳性预测值 95%100% 阴性预测值 44% 77.8% Bristow,et al. Gynecol Oncol, 2003,90:519-52811浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性上皮性卵巢
7、癌的诊断复发性上皮性卵巢癌的诊断超声超声 最常用的影像学检查，以彩色多普勒超声为首选 无创而廉价 对诊断盆、腹腔的复发具有重要的价值 缺点 很难发现较小的病灶（2cm）12浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性上皮性卵巢癌的诊断复发性上皮性卵巢癌的诊断CT辅助诊断复发性卵巢癌的常用手段诊断复发：敏感度 45% 特异度 85% 阳性预测值 80% 阴性预测值 50%可作为确认有无大病灶的初步检查方法对发生于肺、肝、脾等部位的病灶敏感难以发现腹膜、肠系膜、大网膜以及直径2cm病灶 Takekuma, et al. Int J Clin Oncol,2005,10:177-18113浙江大学医学院附属
8、妇产科医院肺转移（肺转移（CT）14浙江大学医学院附属妇产科医院颅脑转移（颅脑转移（CT）15浙江大学医学院附属妇产科医院肝转移（肝转移（CT）16浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性上皮性卵巢癌的诊断复发性上皮性卵巢癌的诊断MRI 用于可疑有大病灶，但CT检查阴性的复发性卵巢癌 单独应用 敏感度 78% 增强MRI 诊断敏感度 91% 特异度 87% 准确率90% 联合血清CA125检测 敏感度100% 对微小病灶的检出仍不够理想 Sessa C, et al. Int J Gynecol Oncol,2005,15:247-251 17浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性上皮性卵巢癌的诊断
9、复发性上皮性卵巢癌的诊断PET 利用肿瘤高糖代谢的特点对肿瘤进行功能成像 检测小复发病灶的效果优于CT和MR 可作为CT或MRI的补充，特别是对血清CA125水平 升高而传统影像学检查阴性者 敏感度 95% 特异度 88% 准确率 93% 诊断腹膜转移灶 敏感度 50% 特异度 95% 准确率 80% Garc V,et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging,2007,34:1396-140518浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性上皮性卵巢癌的诊断复发性上皮性卵巢癌的诊断PET- CT 融合成像系统：集功能成像与解剖成像于一 身，具有解剖定位准确等特点 PET-CT的
10、敏感度更高，能探测到直径0.5cm的病变 Garc V,et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging,2007,34:1396-140519浙江大学医学院附属妇产科医院肝转移（肝转移（PET）20浙江大学医学院附属妇产科医院肝转移肝转移（PET-CT）21浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性上皮性卵巢癌复发性上皮性卵巢癌 影响卵巢癌复发的因素影响卵巢癌复发的因素 临床分期：晚期 病理类型：浆液性癌、透明细胞癌 肿瘤细胞分化：级 残留病灶大小：非理想手术，直径 2cm 初次化疗：以非铂类为基础的化疗者 患者身体状况：年龄较大或有其他合并症者易复发22浙江大学医学院附属妇产科
11、医院 复发性卵巢癌的治疗原则复发性卵巢癌的治疗原则l姑息原则姑息原则复发性卵巢癌是不可治愈的复发性卵巢癌是不可治愈的, 是姑息性或补充性治疗是姑息性或补充性治疗（salvage therapy)不要给复发性卵巢癌患者和家属过高的期望不要给复发性卵巢癌患者和家属过高的期望l个体化原则个体化原则可否延长患者的生存期可否延长患者的生存期可否改善患者生存质量可否改善患者生存质量费效关系费效关系23浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗治疗前评估治疗前评估 疾病进展和病变部位、范围 初次治疗方法和疗效 确定初次治疗停药与复发之间的时间间隔 患者的一般状况、重要脏器功能以及生存
12、质量状况 患者的意愿 经济及社会支持状况24浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗治疗选择治疗选择 现有的治疗手段均非根治性，治疗前应与患者及 其家属充分交流 遵循个体化原则，依据病变涉及的部位、范围及 患者的意愿、体力状况、经济状况等选择具体治 疗手段25浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性卵巢癌的治疗原则复发性卵巢癌的治疗原则主要治疗方法主要治疗方法 以综合治疗为原则 采用化疗、手术、放疗、生物学治疗等综合手段化疗和手术是复发性卵巢癌的主要治疗方法 化疗是基础性的治疗手段26浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗治疗时机的选择治疗时机
13、的选择 何时开始治疗尚无一致意见开始治疗的时机可分为 血清CA125升高，无影像学及临床依据 血清CA125升高及有影像学依据，但无临床症状 有临床症状（腹水、肿块、梗阻）及有影像学依据， 无论CA125是否上升27浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗治疗时机的选择治疗时机的选择 多数学者认为出现影像学可见病灶时启动治疗是合理的 单纯出现CA 125增高是否应该立即化疗有争议 补救化疗是一种姑息性治疗，过早开始治疗是否改善预 后尚无证据28浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗 血清血清CA125升高处理策略升高处理策略:l继续随访，直
14、至病灶出现继续随访，直至病灶出现l立即化疗立即化疗l单用单用TAM治疗治疗NCCN Practice Guidelines for ovarian Cancer,200029浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗单纯血清单纯血清CA125升高升高l过早治疗过早治疗 过早接受细胞毒副反应过早接受细胞毒副反应 影响生存质量影响生存质量l过迟治疗过迟治疗 影响疗效影响疗效 降低对治疗的耐受降低对治疗的耐受 并无证据显示早期治疗有益于预后并无证据显示早期治疗有益于预后 Harries,et al. Lancet Oncol 2002;3:
15、53730浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗 化疗化疗 化疗是复发性卵巢癌的主要治疗手段 化疗方案的选择无统一标准 补救化疗应根据患者对初次化疗的反应性、 无铂化疗间期（Platinum-free interval, PFI）、 毒副作用以及费用等综合考虑 治疗时间可以至疾病进展，或出现不能接受的 毒性反应或临床再次完全缓解31浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗 化疗化疗 铂敏感复发性卵巢癌药物选择 铂类 or 非铂类 ? 单药 or 联合化疗?32浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗-化疗化疗铂敏感
16、复发性卵巢癌铂敏感复发性卵巢癌 化疗首选的药物仍为铂类，即“重用原则” 再次使用铂类药物的敏感性为2259% PFI是影响再次化疗疗效的最重要独立因素 PFI 612个月 有效率 22 1224个月 31 24个月 59 Gore,et al. ASCO,2001 33浙江大学医学院附属妇产科医院铂类敏感的复发性卵巢癌化疗铂类敏感的复发性卵巢癌化疗铂类敏感的复发性卵巢癌化疗铂类敏感的复发性卵巢癌化疗 单药有效率单药有效率 累积总有效率（累积总有效率（OR )OR )Du Bois A et al.Du Bois A et al. 2000 Geburtsh Frauenheilk 2000;
17、60:41-582000 Geburtsh Frauenheilk 2000; 60:41-5834浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗 化疗化疗 无铂治疗间隔延长的意义无铂治疗间隔延长的意义有学者提出通过非铂类药物治疗使无铂治疗间隔延长，使 再次应用铂类药物时对铂敏感复发性卵巢癌治疗作用改善 该观点是据于小样本的临床研究结果 Odicino等收集37家研究中心的结果: 复发后 立即给予铂类化疗 VS 延迟给予铂类化疗 生存期 长于非铂类者 延迟给予铂类化疗可能失去最佳治疗时机 Odicino FE,et al. Int J Gynecol Cancer,2006
18、,16:60135浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗 化疗化疗Odicino等研究结果组别 药物使用 反应率(%) 中位生存期(月)A 第1次复发接受铂类化疗 77.4 27.2B 第1次复发接受非铂类药物 44.6 26.1 再次复发使用铂类药物 57.4C 第1次复发接受非铂类药物 28.8 16.8 以后未再接受铂类药物治疗 Odicino FE,et al. Int J Gynecol Cancer,2006,16:60136浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗 化疗化疗铂敏感复发性卵巢癌铂敏感复发性卵巢癌- 联合化疗联合化
19、疗 VS 单药单药ICON4研究(RCT) ：802例患者随机分为泰素铂类组 VS 铂类单药组经过42个月的随访结果：联合化疗组中位生存时间较单药组延长5个月 中位无疾病进展时间延长3个月 联合化疗组优于单药 ICON/AGO collaborators. Lancet, 2003; 361:209910637浙江大学医学院附属妇产科医院ICON4 ICON4 无进展生存率无进展生存率Proportion alive and progression-freePatients at riskTaxol-platinumPlatinum Years from randomization0.00.1
20、0.20.30.40.50.60.70.80.91.001234 Taxol-PlatinumPlatinumHazard ratio = 0.76(95% CI 0.660.89; p 5cm) Harter P,et al. Curr Opin Oncol,2005,117:505-51451浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗手术手术影响二次肿瘤细胞减灭术 预后的相关因素：初次化疗后的无疾病间期（ 6个月预后极差）初次肿瘤细胞减灭术的理想程度二次肿瘤细胞减灭术的理想程度：最重要的生存相关因素二次肿瘤细胞减灭术前后是否行补救化疗 Tebes SJ,et al.
21、 Gynecol Oncol,2007,106:482-48752浙江大学医学院附属妇产科医院复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗手术手术有两项前瞻性随机对照研究正在进行中有两项前瞻性随机对照研究正在进行中lEORTC 36963lGOG 21353浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗手术手术复发性卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术 病例数 理想减灭 理想减灭 理想减灭者 不理想减灭者 定义(cm) 比例(%) 中位生存期(月) 中位生存期(月)Morris 30 2 60 18 13.3Janick 30 2 87 9 均8个月内死亡Munkarah 25 2 72 56
22、.9 25.1 Tay 46 1 72 14.5 11Zang 117 1 62 26 20 Munkarah. Gynecol Oncol 2004;95:273-8054浙江大学医学院附属妇产科医院复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗手术手术最近回顾性报道，40例复发性卵巢癌性二次细胞减灭术l32例（80）达到理想减灭（ 5mm)l9例（23）出现手术并发症l理想减灭和复发灶数目是独立预后因素 理想 VS 不理想 OS 63 VS 11 个月 病灶5 个 VS 5个 63 VS 22个月 Schorge, et al, Int J Gynecol Obstet, 2010;108:123-
23、755浙江大学医学院附属妇产科医院复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗手术手术理想手术复发灶数目Schorge, et al, Int J Gynecol Obstet, 2010;108:123-756浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗 放疗放疗 放疗有一定的敏感性 可用于复发性卵巢癌的姑息治疗 主要应用于： 在化疗、手术的基础上，作为辅助治疗 局部未控或单个转移或复发病灶 但不宜手术或化疗耐药者 放疗的方法：外照射、腔内照射以及两者联合照射 Choan C,et al. Gynecol Oncol,2006,102:204-20957浙江大学医学院附属妇产科
24、医院 复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗 放疗放疗放疗禁忌证：放疗禁忌证： 腹腔广泛粘连 既往有肠梗阻史 腹腔严重炎症 炎症性肠病等58浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗 激素治疗激素治疗 TAM属于选择性的雌激素受体调节剂，抗雌激素的作用 治疗复发性卵巢癌总的反应率达13 其中完全反应率4，部分反应率9 孕激素治疗复发性卵巢癌的完全反应率为2.3 部分反应率为4.9 Grunger C,et al. Reprod Biol Endocrinol,2003,1:61-6559浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗 激素治疗激素治疗
25、GnRH拟似物 可能对复发性卵巢癌患者提供了一种中等 有效的补救治疗 亮丙瑞林（leuprolide acetate，） 临床试验显示中位间期为6个月（范围321个月） Perez-Gracia JL,et al. Gynecol Oncol,2002,84:201-209 GnRH拮抗剂 西曲瑞克（cetrorelix） 临床试验 18部分缓解 Verschraegen CF,et al. Gynecol Oncol,2003,90:552-559 60浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性卵巢癌的治疗生物治疗复发性卵巢癌的治疗生物治疗 是一种新的肿瘤治疗模式，利用生物工程的方法和生是一种新的
26、肿瘤治疗模式，利用生物工程的方法和生 物制剂，调节机体的防御功能，抑制或消灭肿瘤细胞物制剂，调节机体的防御功能，抑制或消灭肿瘤细胞 治疗肿瘤的第四模式，有望达到完全消灭根治癌细胞治疗肿瘤的第四模式，有望达到完全消灭根治癌细胞 的目的，并将逐渐取代其他方式成为未来癌症治疗的的目的，并将逐渐取代其他方式成为未来癌症治疗的 主要方向主要方向 分子靶向治疗代表了生物治疗的最新发展方向分子靶向治疗代表了生物治疗的最新发展方向 Nicodemus CF,et al. Expert Rev Anticancer Ther,2006,5:87-9661浙江大学医学院附属妇产科医院分子靶向治疗 细细胞胞信信号号
27、转转导导通通路路肿肿瘤瘤血血管管生生成成细细胞胞周周期期 凋凋亡亡诱诱导导剂剂 蛋蛋白白酶酶体体抑抑制制剂剂 癌癌基基因因及及抑抑癌癌基基因因 细细胞胞外外基基质质 D DN NA A修修复复酶酶等等靶向治疗靶点主要分类 针针对对特特定定分分子子靶靶点点表表观观遗遗传传修修饰饰剂剂有有丝丝分分裂裂激激酶酶抑抑制制剂剂62浙江大学医学院附属妇产科医院Trastuzumab ( Herceptin ) 针对针对Her家族家族 GOG phase II Study GOG phase II Study （20032003）: : 837 837例复发性卵巢癌和腹膜癌的肿瘤标本中例复发性卵巢癌和腹膜癌
28、的肿瘤标本中9595例例（11.411.4）呈）呈HER-2HER-2高表达高表达 41 41例例HER-2HER-2高表达的曾行化疗的复发性癌患者接受了高表达的曾行化疗的复发性癌患者接受了TrastuzumabTrastuzumab单药治疗（起始剂量单药治疗（起始剂量4mg/kg4mg/kg，以后，以后2mg/kg/2mg/kg/周）周） CR 1/41 CR 1/41， PR 2/41 PR 2/41，总体反应率为，总体反应率为7.37.3 结论：复发性卵巢癌结论：复发性卵巢癌HER-2HER-2表达率低，表达率低，HER-2HER-2高表达的高表达的患者反应率亦低患者反应率亦低 ，单药，
29、单药TrastuzumabTrastuzumab治疗疗效有限治疗疗效有限63浙江大学医学院附属妇产科医院针对针对Bcr-AblBcr-Abl、c-kitc-kit和和PDGFRPDGFR 出处 研究对象 研究方案 研究结果A Hoosier Oncology 23例进展期铂耐药 Imatinib 600mg/d CR 1/23Group Trial 卵巢癌 + docetaxel PR 4/23 （2008） c-kit/PDGFR（+） 30 mg/m2/week*4周 SD 3/23 6周为一疗程SWOG 0211, 19例铂耐药 Imatinib 400mg/d 总反应率为0phase
30、II study 复发性卵巢癌 中位PFS：2月（2007） c-kit/PDGFR（+） 中位OS：10月Robert. et al, 16例铂或泰素 Imatinib 600mg/d 12例可评价疗效phase II study 耐药卵巢癌 CR、PR 0/12(2005) c-kit/PDGFR（+） SD 4/12 Imatinib（ Gleevec）口服）口服 结论：结论： Imatinib无论单药还是联合用药治疗复发性无论单药还是联合用药治疗复发性 卵巢癌均未见明显疗效卵巢癌均未见明显疗效64浙江大学医学院附属妇产科医院针对针对VEGFVEGF的单抗的单抗Bevacizumab（
31、Avastin ) RR：80% 结论：结论： BevacizumabBevacizumab 无论单药还是联合用药无论单药还是联合用药 治疗卵巢癌均显示出一定疗效治疗卵巢癌均显示出一定疗效65浙江大学医学院附属妇产科医院 复发性卵巢癌的治疗复发性卵巢癌的治疗 小结小结 复发性卵巢癌的治疗应根据循证医学的原则复发性卵巢癌的治疗应根据循证医学的原则,对患者对患者 实施个体化综合治疗，化疗是基础治疗实施个体化综合治疗，化疗是基础治疗 对于铂敏感复发性卵巢癌再次治疗有较好的效果，对于铂敏感复发性卵巢癌再次治疗有较好的效果， 应采取积极治疗，二次细胞减灭术部分患者带来益处应采取积极治疗，二次细胞减灭术部
32、分患者带来益处 对于铂耐药和难治性卵巢癌则应更多地考虑到患者对于铂耐药和难治性卵巢癌则应更多地考虑到患者 的生存质量和各种治疗的毒副作用的生存质量和各种治疗的毒副作用 分子靶向治疗代表了最新方向分子靶向治疗代表了最新方向66结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best, Failure Is Great, So DonT Give Up, Stick To The End67感谢聆听不足之处请大家批评指导Please Criticize And Guide The Shortcomings演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日 68
