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1、Neurodegenerative Diseases崔德华崔德华 （DH Chui, MD, PhD,） 博士生导师博士生导师 Neuroscience, Research Institute and Dep. Of Neurobiology Peking University , China E-mail: What Is Neurodegenerative diseases Hereditary and sporadic conditions which are Hereditary and sporadic conditions which are characterized by pr
2、ogressive nervous system characterized by progressive nervous system dysfunction.dysfunction. These disorders are often associated with These disorders are often associated with atrophy (Apoptosis) of the affected central or atrophy (Apoptosis) of the affected central or peripheral nervous system st
3、ructures.peripheral nervous system structures. 崔德华崔德华 DH ChuiDH ChuiNeurodegenerative DiseasesAlzheimers Disease (AD) APP (chr 21） PS1 (chr 14 ）PS2 (chr 1 ）ApoE (chr 19） Parkinsons Disease (PD) parkin gene alph-synuclein (autosoma) Huntingtons Disease(HD) CAG repead (chr 4） Amyotrophic Lateral Scler
4、osis, ALS Creutzfeldt-Jakob Disease(CJD)Corticobasal degeneration (CBD) Multi-infarct Dementia (MID)Lewy Body Diseases (LBD)Multiple system atrophy (MSA) Progressive supranuclear palsy (PSP) Picks DiseaseHeredodegenerative Disorders,Paraneoplastic Syndromes, Olivopontocerebellar AtrophiesPostpoliomy
5、elitis Syndrome崔德华崔德华 DH ChuiDH Chui1.大脑皮层变性大脑皮层变性：包括Alzheimer病、Pick病、CreutzfeldtJakob病(海绵状变性)等。2.锥体外系统变性锥体外系统变性：包括Huntington病、HallervordenSpatz病、Wilson病(肝豆状核变性)、Seitelberger病(神经轴索型营养不良)、进行性肌阵挛型癫痫。病损在中脑与纹状体者有Parkinson(帕金森)病、纹状体黑质变性、进行性核上型麻痹(PSP)等。3.脑干小脑变性脑干小脑变性：包括各种小脑型共济失调、脊髓小脑变性、橄榄桥脑小脑变性(OPCA)、Mach
6、adoJoseph病等。4.脊髓变性脊髓变性：包括进行性痉挛性截瘫、进行性后索变性、后侧索联合变性、Friedreich共济失调等。5.运动系统变性运动系统变性：包括各型运动神经元病，如肌萎缩侧索硬化(ALS)、进行性脊髓性肌萎缩(SMA)、进行性球麻痹等。6.自主神经系统变性自主神经系统变性：包括RileyDay症候群(全自主神经功能不全)、ShyDrager症候群等。7.多系统变性多系统变性(MSA)：包括上述1、2、3、6等的混合类型。Neurodegenerative DiseasesClassification 崔德华崔德华 DH ChuiDH ChuiParkinson disea
7、se崔德华崔德华 DH ChuiDH Chui崔德华崔德华 DH ChuiDH ChuiWhat Is Alzheimer Disease ? The Molecular Mechanisms of Alzheimer DiseaseTherapeutic Approach for Alzheimer Disease崔德华崔德华 DH ChuiDH ChuiAlzheimer Disease奥古斯特奥古斯特 (51)(51)崔德华崔德华 DH ChuiDH ChuiGrowth in U.S. Population Aged 65+, 75+, and 85+Source: U.S. Cens
8、us Bureau崔德华崔德华 DH ChuiDH ChuiGenes Associated with Alzheimer Disease崔德华崔德华 DH ChuiDH ChuiClassification of Senile DementiaDSM-IV分类1.阿尔茨海默病阿尔茨海默病 (AD)(AD)2.血管性痴呆血管性痴呆 (CVD)(CVD)3.3.脑外伤所致痴呆脑外伤所致痴呆4.Parkinson4.Parkinson病所致痴呆病所致痴呆5.Huntington5.Huntington病所致痴呆病所致痴呆6.HIV6.HIV病所致痴呆病所致痴呆7.Pick7.Pick病所致痴呆病所
9、致痴呆8.Creutzfeldt-Jacob8.Creutzfeldt-Jacob病所致痴呆病所致痴呆9.9.物质和躯体病所致痴呆物质和躯体病所致痴呆10.10.其它痴呆其它痴呆( (LewyLewy body dementia) body dementia)崔德华崔德华 DH ChuiDH ChuiThe AD diagnosisADAD临床诊断的权威标准主要有临床诊断的权威标准主要有3 3个：个：世界卫生组织的疾病国际分类第10版(international classification of diseases, 10th revision, ICD-10)中的标准；美国国立神经、语言疾病
10、和卒中研究所(The National Institute of Neurological and Communicative Disorders, NINCDS)与AD及相关疾病协会(The Alzheimers Disease and Related Disorders Association, ADRDA)制定的标准； 美国精神病诊断和统计手册修订第4版(the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Revised, DSM-IV)的标准。 #上述3个标准都是当前国际公认的AD诊断标准，临床
11、上可根据需要选择或互相参照使用。其中美国NINCDS-ADRDA制定的标准中，将AD定义为很可能AD(Probable AD)、可能AD(Possible AD)和确定的AD，操作性较好。应用该标准及相关的诊断量表，AD临床诊断的准确率可以提高到90%以上。崔德华崔德华 DH ChuiDH ChuiADclinicalsymptomADclinicalsymptom神经症状和体征神经症状和体征认知性症知性症状记忆记忆非非认知性症状认知性症状精神和行为症状精神和行为症状失用失用失认失认失语失语执行功能执行功能崔德华崔德华 DH ChuiDH Chui 崔德华崔德华 DH ChuiDH ChuiA
12、gentAgentRecognize Recognize sitesiteCompanyCompany samplesample Detect methodDetect methodINNOTEST hTau Aghuman tau, antigen in CSFInnogenetics, Belgium25 L CSFELISA microplate assayINNOTEST PHOSPHO-TAU(181P)tau(181p)Innogenetics, Belgium75 L CSFELISA microplate assayINNOTEST - AMYLOID(1-42) human
13、-amyloid1-42(A1-42)Innogenetics, Belgium25 L CSFELISA microplate assayINNO-LiPA ApoEapolipoprotein E genotypes e2, e3, and e4Innogenetics, Belgiumbloodline probe assayINNO-BIA AlzBio3A1-42,total-tau, P-tau181P Innogenetics, BelgiumUndiluted (75 L)/CSFbead-based multiparameter immunoassayCommercial B
14、iomarker Kits for Diagnosis AD崔德华崔德华 DH ChuiDH Chui崔德华崔德华 DH ChuiDH Chui崔德华崔德华 DH ChuiDH ChuiHowDiscrimination Between Earlier Period AD and Age-Associated Memory Impairment in Aging崔德华崔德华 DH ChuiDH Chui 19861986年美国国立精神保健研究所提出年美国国立精神保健研究所提出: :AAMIAAMI A Age-ge-A Associated ssociated M Memory emory I
15、 Impairmentmpairment 随年龄增加出现非病理性的记忆力下降随年龄增加出现非病理性的记忆力下降 健忘是老年人脑功能衰弱的表现健忘是老年人脑功能衰弱的表现. . 痴呆则是病理性的脑器质性智能衰退痴呆则是病理性的脑器质性智能衰退。崔德华崔德华 DH ChuiDH Chui如何区分老年健忘与早期如何区分老年健忘与早期ADAD健忘是老年人脑功能衰弱的表现，而痴呆则是病理性的脑器质性智能衰退健忘是老年人脑功能衰弱的表现，而痴呆则是病理性的脑器质性智能衰退，遗忘区别遗忘区别 健忘的老年人对做过事情的遗忘总是部分性的； 痴呆的遗忘则是完全恶性的，记不起发生过的事情，似乎 此事已完全消失。 认
16、知能力认知能力 健忘老人虽然记忆力下降，但对时间、地点、人物关系和周 围环境的认知能力丝毫未减； 痴呆老人却丧失了识别周围环境的认知能力，分不清上下午， 不知季节变化，不知身在何处，有时甚至找不到回家的路。 生活能力生活能力 健忘老人虽会记错日期有时前讲后忘，但他们仍能料理自己 的生活，甚至能照顾家人； 痴呆老人随着病情加重，会逐渐丧失生活自理能力。 情绪变化情绪变化 健忘老人有七情六欲； 痴呆老人的情感世界则变得“与世无争”，麻木不仁。思维变化思维变化 健忘老人对记忆力下降相当苦恼，为了不致误事，常记个备忘录； 痴呆老人毫无烦恼，思维越来越迟钝，言语越来越贫乏，缺乏幽 默感，反应迟缓。是否语
17、言丰富，幽默多彩，是区别生理健忘和痴呆的重要标志之一。崔德华崔德华 DH ChuiDH Chui90y90y崔德华崔德华 DH ChuiDH ChuiNo statistically significant differences in the total number of neurons were observed in the non-demented group TheJournalofNeuroscience,July15,1996,16(14):4491?4500崔德华崔德华 DH ChuiDH ChuiProfound Loss of Entorhinal Cortex Neur
18、ons Occurs in Very Mild Alzheimer DiseaseTheJournalofNeuroscience,July15,1996,16(14):4491?4500 The number of neurons in the EC in the AD group (n =10) compared with CDR 5 0 controls (n = 10), correlated with the clinical severity of dementia. The difference increased from 32% in the CDR =0.5 subgrou
19、p (n =4) to 69% in the CDR =3 subgroup (n =5).崔德华崔德华 DH ChuiDH ChuiSchematic representation of regional and laminar NFT formation and neuronal loss in normal aging and ADSCIENCEVOL.278,412-419,1997NFT: densities the yellow flame-shaped structures represent a semiquantitativeEC: entorhinal cortex SP
20、: stratum pyramidale of the CA1 field ITC: :inferior temporal cortex SFC: superior frontal cortex崔德华崔德华 DH ChuiDH ChuiWhatisWhatisP PairedairedH HelicalelicalF FilamentsilamentsTauTau？- PHF Tau -崔德华崔德华 DH ChuiDH Chuia) The cytoskeleton b) components of the cytoskeleton崔德华崔德华 DH ChuiDH ChuiSulfo-glycosaminoglycan content affects PHF-tau solubility and allows the identification of different types of PHFs崔德华崔德华 DH ChuiDH Chui崔德华崔德华 DH ChuiDH Chui崔德华崔德华 DH ChuiDH ChuiAPP : Amyloid precursor proteinAPP : Amyloid precursor protein崔德华崔德华 DH ChuiDH Chui
