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1、质量风险管理质量风险管理& 在无菌工艺中的应用在无菌工艺中的应用Ian R Thrussell, MHRA, UKManufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors,Nanjing, November 2009Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 20092 |lICH Q9 文件的背景l通过指出一些需要讨论的问题，为更好的理解风险管理概念提供帮助l举例
2、说明风险管理在无菌产品生产中的应用Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 20093 |lICH 过程lICH Q9 和其他ICH 指导原则l从 “风险” 到 “质量风险管理”l机遇, 挑战和利益Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 20094 |lICH 过程过程lICH Q9 和其他 ICH 指导原则l从
3、 “风险”到 “质量风险管理”l机遇, 挑战和利益Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 20095 |lICH：人用药品注册技术要求国际协调会Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 20096 |专家工作组专家工作组(EWG) 指导方针指导方针 质量质量化学和药物的QA 安全安全在体内和体外进行临床前研究 功
4、效功效人类临床学研究 各学科的各学科的 一般主题Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 20097 |lICH 过程lICH Q9 和其他和其他 ICH 指导原则指导原则l从 “风险” 到 “质量风险管理”l机遇, 挑战 和利益Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 20098 |lQ1 药品稳定性研究lQ2
5、分析方法验证lQ3 杂质lQ4 药典lQ5 生物技术产品质量lQ6 要求lQ7 GMPlQ8 药物开发lQ9 质量风险评估质量风险评估lQ10 制药质量系统不同不同: - 不是处方不是处方- 不是不是SOP，只是，只是指导原则指导原则 Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 20099 |工艺物料设计生产发货病人设施利用质量风险评估控制风险的时机和病人的风险相关和病人的风险相关和病人的风险相关和病人的风险相关Manufacture of sterile
6、 medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200910 |研究研究临床前临床前 阶段阶段 临床临床 阶段阶段 投放市场投放市场质量ICH Q9安全安全Efficacy 生产生产 & 发货发货GLPGCPGMP/GDP生命周期结束生命周期结束Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200911 |Source: basic model adapted fro
7、m FDA (1999). Managing the Risks from Medical Product Use.可知的副作用可避免的不可避免的药物处理或设备有误产品缺陷可预防的不良反应伤害或死亡意外的结局公共健康ICH Q9安全安全功效功效质量质量对使用药品的风险进行管理对使用药品的风险进行管理Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200912 |lICH 制定者:FDA: 21世纪新的范例世纪新的范例GMP 创始人创始人EMEA: 修订修订 E
8、U 指南指南MHLW: 修订日本法律修订日本法律 (rPAL)lEU & 日本开始参与 ICH GMP 组在 2003.7月: 5年达成一致:“建立一种应用于产品生命周期中协调的药物质量体系，强调质量风险管理建立一种应用于产品生命周期中协调的药物质量体系，强调质量风险管理和科学方法的整合和科学方法的整合”l之后建立了ICH专家工作组 (EWG):lICH Q8, 关于药物开发关于药物开发, 于于 2005年批准年批准ICH Q9, 关于质量风险管理关于质量风险管理, 于于 2005年批准年批准ICH Q10, 关于质量体系关于质量体系, 于于 2005年接受年接受Manufacture of
9、sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200913 |“基于风险基于风险”的概念和原则的概念和原则新的案例新的案例Q8Q9Q10Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200914 |药物开发药物开发药物开发药物开发 (Q8)(Q8) 过去过去:数据转移数据转移 / 不同的结果不同的结果现在现在:知识转移知识转移 / 基于科学基于科学 /
10、 一致的结果一致的结果制药质量体系制药质量体系制药质量体系制药质量体系 (Q10)(Q10) 过去过去:GMP 检查项目列表检查项目列表将来将来:涵盖产品生命周期的质量系统涵盖产品生命周期的质量系统质量风险管理质量风险管理质量风险管理质量风险管理 (Q9)(Q9) 过去过去:使用的使用的, 定义不明确定义不明确现在现在:有机会采用构建过的过程思考有机会采用构建过的过程思考变更举例变更举例Q8 Q9Q10Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 20091
11、5 |生产厂家的风险高低高低使用Q9 质量风险管理原则Q10 制药质量系统制药质量系统Q8 药物开发药物开发产品和工艺风险产品和工艺风险产品和工艺风险产品和工艺风险继续发展继续发展Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200916 |Q10Q8工艺物料设计生产发货 病人设施利用质量风险评估控制风险的时机Q9Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspector
12、sNanjing, November 200917 |Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200918 |ContinuousImprovementProcess UnderstandingRiskCMC regulatory oversightCompanysQuality systemcGMP regulatory oversight不断提高 过程理解 风险CMC 规则 疏忽 公司的 质量系统cGMP 规则 疏忽Q8 & Q9Q10 & Q9P
13、rocess UnderstandingRisk(P/R)CMC regulatory oversightCompanysQuality systemcGMP regulatory oversightPost approvalchange过程理解风险 (感知的 & 真实的) CMC规则 疏忽(提交)公司的质量系统 cGMP 规则 疏忽 (检查)后批准变更(PAC)PAC to ContinuousImprovementProcess UnderstandingRiskCMC regulatory oversightCompanysQuality systemcGMP regulatory ov
14、ersightPAC不断提高过程理解风险 CMC规则 疏忽 (提交)公司的质量系统 cGMP 规则 疏忽 (检查)Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200919 |l这是什么意思这是什么意思? l这有什么意义这有什么意义?l指引我们去哪里指引我们去哪里?Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200920
15、 |l“风险调查是一种科学行为也是一种文化印象”Kasperson, Renn, Slovic et al. (1988)Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200921 |l理想和影响风险理想和影响风险(危害危害) ，这会影响制定人和被规范的人，这会影响制定人和被规范的人l形成风险意识和文化l提供可实施的行动前行为展开与事实的对话使得决定更有可追溯性更一致l提供保障 风险得到充分控制同外部的和内部的要求相符合l在预期水平理解风险 没风险是不可能的
16、Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200922 |?增加的外部要求增加的外部要求为为了利于实施，透明化了利于实施，透明化和合规和合规 公众 / 社团 政府 监管会 病人 投资者 / 贷款人增加的复杂性增加的复杂性和风险的范围和风险的范围 全球 “跨国公司” 多因子方法 制定者的期望 风险和不确定因素的接受限度增加的效增加的效果和成本果和成本 为了更好为了更好的维持的维持 文件 项目 系统 界面The hurdlesThe hurdlesManuf
17、acture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200923 |质量风险管理质量风险管理主动公开主动公开 建立理解和信任建立理解和信任 增加沟通增加沟通通过分享好的实施通过分享好的实施方法和科学认知方法和科学认知一种适当的方法能使我们更有效的达到规定的要求掌握复杂性掌握复杂性 将数据转化为认知将数据转化为认知如，通过使用方法学和工具如，通过使用方法学和工具授权授权授权授权 & & 适应性适应性适应性适应性Manufacture of sterile medicines
18、Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200924 |l个人风险是对预期损失的认知和感性的反应l风险通常基于事件的条件概率的预期值，事件的条件概率是已发生事件的扩大lICH Q9结合了发生危害的可能性和危害的严重性风险的不同含义风险的不同含义风险的不同含义风险的不同含义Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200925 |l不同的机构会用对风险有不同的定义基于风险管理程序
19、的类型l一般的, “可能性” 和“严重性” 是必须要考虑的在一个程序中，定义必须规范概念，使得风险管理程序能更好的创建和应用使定义中的细节同风险管理程序的相适应l在不同的利益相关者中接受不同的 “事实协调的指导原则需要将概念集中在有用的内容上 (如. 病人的保护Q9)Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200926 |l哪个结果更严重哪个结果更严重?300 人丧生在飞机坠毁事情中300 人一周内丧生在路上300 人可能在未来的20年内死于癌症l哪个
20、可能性更大哪个可能性更大? “明天有30%下雨的可能”是什么意思?就像明天，有30%天至少有下雨的迹象.该地区有30%区域，明天将会下雨.明天30%的时间会下雨. Gigerenzer, et. al (2005)G. Claycamp, FDA, September 2005严重性和可能性是简单的概念吗严重性和可能性是简单的概念吗严重性和可能性是简单的概念吗严重性和可能性是简单的概念吗 ? ?Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200927 |严
21、重性严重性可能性可能性高高中中低低风险风险探测能力探测能力评估风险的参数评估风险的参数Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200928 |l生命周期图可能性可能性检测能力检测能力严重性严重性过去过去现在现在将来将来参照时间参照参照= 风险优先顺序xxManufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200929 |现
22、存的现存的内部内部文件文件体系体系(任务, 方针)要做什么？要做什么？(如，指南)怎么做？怎么做？(如，指导原则) 具体说明具体说明 (如 SOP)记录记录ICH Q9 规则规则 & 程序程序 (内部要求)记录记录 &报告报告如何实施如何实施如何实施如何实施Q9?Q9?基于风险评估的方法基于风险评估的方法考虑考虑ICH Q9实施风险评估理念实施风险评估理念如如. FMEA表格表格对剩余风险的对剩余风险的使用特殊工具的例子使用特殊工具的例子将来去哪？将来去哪？Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspe
23、ctorsNanjing, November 200930 |l顺序“风险优先顺序” 可以告诉人们真相吗?l为进一步评估做完整的数据设定!数据设定是否有比较性?数据是否 清楚简明?数据趋势如何？利用统计包括归纳法进行的如何?多少数据才够?如从现有数据设定开始Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200931 |任何对病人，产品质量和商业任何对病人，产品质量和商业产生潜在影响的因素产生潜在影响的因素(损失损失, 中断中断, 形象形象) 潜在威胁潜在威胁
24、- 化学反应 - 生产问题 - 设施和设备系统缺陷系统缺陷- 没检测到 - 预防不到位 - 逐步的呈现失败失败- 技术失败- 人为失败- 外因危害危害Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200932 |Time Process Parameter 低限 (LSL)高限 (USL)today不确定因素风险风险: 对于一个确定严重性的风险事件，在下一时刻达到高限的可能对于一个确定严重性的风险事件，在下一时刻达到高限的可能性是多少？性是多少？明天明天?M
25、anufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200933 |Time Process Parameter 低限 (LSL)高限 (USL)today不确定因素风险风险: 风险管理的控制方法是有规划的风险管理的控制方法是有规划的.注意该方法显示最好的评估应该注意该方法显示最好的评估应该低于高限低于高限.明天明天 ?Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors
26、Nanjing, November 200934 |Time Process Parameter 低限 (LSL)高限 (USL)today不确定因素及时中断: 风险分布明天明天 ?Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200935 |危险可能危险可能产生危害产生危害危险可能不危险可能不会产生危害会产生危害不确定不确定危害不太可能造成伤害危害不太可能造成伤害基于可能性和严重性控制风险基于可能性和严重性控制风险缺乏认知缺乏认知Manufacture o
27、f sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200936 |质量质量风险风险在某种程度上，一种产品，系统或工艺的在某种程度上，一种产品，系统或工艺的内在属性需要达到要求内在属性需要达到要求结合危害发生的可能性和危害的严重性结合危害发生的可能性和危害的严重性对药品生命周期做系统的风险评估，风险控制，风险对药品生命周期做系统的风险评估，风险控制，风险沟通和风险回顾沟通和风险回顾管理管理QRMICH Q9Manufacture of sterile medicines Advanced
28、workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200937 |是的，但是我们需要坚固和设定风险的优先顺序. 我们需要知道服从QRM和制定决议有什么好的?QRM需要执行到什么程度?l然后集中努力和沟通以达到避免重复劳动，为了和当初出发点一致不同角度建立风险管理的范围 如， 从管理角度，内部和外部的顾客QRM还没有被实施Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200938 |lISO/IEC 指南 73
29、: 2002 风险管理 - 词汇 指导原则在标准中使用 lISO/IEC 指南 51:1999 安全无菌 - 含义的指导原则在标准中使用lWHO 技术报告，系列号908, 2003 附件 7 危险分析和主要控制点法的应用 (HACCP) 药品方法学lGAMP 药品管理指南 ISPE, 2005 电子记录和签名的基于风险的管理方法lISO 14971:2000 医疗设备的风险管理应用 Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200939 |Risk Re
30、viewRisk CommunicationRisk AssessmentRisk EvaluationunacceptableRisk ControlRisk AnalysisRisk ReductionRisk IdentificationReview EventsRisk AcceptanceInitiateQuality Risk Management ProcessOutput / Result of theQuality Risk Management ProcessRisk Management toolsISO ISO 14971(14971(医疗器械医疗器械医疗器械医疗器械)
31、 ) 和和和和 ICH Q9ICH Q9比较比较比较比较Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200940 |l主体解释了“什么要做?”l附件 I 给出了“怎么做?”l附件 II 给出了“未来要去哪?l可以被规范执行者和规范制定者执行药物开发 (ICH Q8) 和质量系统 (ICH Q10)将推动“什么要做?”, “怎么做?” 和 “未来要去哪?” l“这可以帮助避免其他的不管是规范执行者还是规范制定者的过度地限制性和不必要的要求” (ICH Q9)
32、ICH Q9 ICH Q9 文件文件Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200941 |l显示了如何被规范制定者和规范执行者应用于药物质量中(包含API)除了象这样对风险确认，我们已经做了很多质量风险管理工除了象这样对风险确认，我们已经做了很多质量风险管理工作作l使得生产厂家和规范制定的更具适应性l规定了质量风险管理中“什么要做?” “怎么做?” and “未来要去哪里?” 药物开发药物开发 (ICH Q8) 和质量系统和质量系统(ICH Q10)
33、推动了推动了“什么要做什么要做?”, “怎么做怎么做?” 和和“未来要去哪未来要去哪?”Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200942 |l隐藏的风险隐藏的风险l写了一半真相(如，在一个调查报告中)l将规范执行者对于合规的责任去除的手段l公司& 检查员都要思考而不是简单的跟从条款关于关于关于关于QQRMRM担心的是担心的是担心的是担心的是Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for
34、SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200943 |Quality management as function of timeConsequences如果最坏情况如果最坏情况发生怎么办发生怎么办?现在现在QRMBased on Prof. M. Haller, University St. Gallen, Switzerland使用使用QRM早使用早使用QRM 可能会可能会减轻后果减轻后果当事情往不好的方向发展时，调整的期望值会当事情往不好的方向发展时，调整的期望值会当事情往不好的方向发展时，调整的期望值会当事情往不好的方向发展时，调整的期望值会发生什么
35、变化发生什么变化发生什么变化发生什么变化? ?Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200944 |l链条中不牢固的连接将不再是问题Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200945 |说要做什么说要做什么做你所说的做你所说的获得经验获得经验改进改进批准批准生产生产分析根本原因分析根本原因:持续提高持续提高
36、更新文件更新文件质量风险质量风险评估评估(QRM)失败失败 (的风险的风险) ?在产品生命周期中完整的在产品生命周期中完整的在产品生命周期中完整的在产品生命周期中完整的 QRMQRM过程过程过程过程Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200946 |l“符合”的定义:遵同官方要求遵同官方要求一种符合要求，指令，建议或必须服从的行动或过程一种符合要求，指令，建议或必须服从的行动或过程部署部署l当压力来的时候，有伸缩能力：适应性当压力来的时候，有伸缩能
37、力：适应性l“适应性”的定义:现有能力可以适应新的，不同的，变化的要求的特性现有能力可以适应新的，不同的，变化的要求的特性Source: , 01. Nov.04Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200947 |QRM QRM 帮助定义可接受的质量水平帮助定义可接受的质量水平帮助定义可接受的质量水平帮助定义可接受的质量水平l不是每个细节都能被以下要求覆盖要求 (产品质量)文件(质量体系) l建立优先级和分配资源 根据保护病人的潜力使用使用“基于科
38、学基于科学”和和“基于风险基于风险” 方法方法Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200948 |法规执行者和法规制定者的机遇法规执行者和法规制定者的机遇法规执行者和法规制定者的机遇法规执行者和法规制定者的机遇l使用相同的原则，将QRM应用于 规范执行者规范执行者 (研发研发, 生产和发货生产和发货)主管当局主管当局 (审核人和检查人审核人和检查人)l对于质量风险管理通用的方法在我们每日的工作中l支持基于科学的决议l基于资源的病人的风险管理l避免限
39、制性的和不必要的要求l协调沟通和透明化Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200949 | ICH Q ICH Q9 9 结论结论结论结论l全部: 病人保护的正面影响进一步建立质量风险管理的意识，这是规范执行者和规范制定者的文化的一部分l行为改变正在进行中风险确认是积极的被评估和控制的确认的风险清单证明其质量体系是高效的 l质量风险意识“基于风险法”存在潜在风险 没有零风险!Manufacture of sterile medicines Adva
40、nced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200950 |规范执行者和规范制定者将要去的规范执行者和规范制定者将要去的规范执行者和规范制定者将要去的规范执行者和规范制定者将要去的地方地方地方地方l提高沟通 透明化l改变 现有的结构, 组织和体系提高制定决议方法的意识对方法和工具进行培训，如必要不要创建新的QRM组织不要创建新的要求l使用质量风险管理行为改变现有的要求Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing,
41、 November 200951 |机遇机遇机遇机遇& & 利益利益利益利益l鼓励透明化创建基于科学的决定的底线l促进沟通矩阵法帮助在利益不同个体中建立信任l鼓励预防性方法对风险和不确定因素的预先控制通过团队方式对知识进行转移获得利益l改变行为更好的理解基于风险的决定遗留风险的接受限度Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200952 |lICH Q9规定必须使用QRM，但是EU & PICs GMP 只是期望使用QRM然而，如果你不用，你就不会得到
42、利益然而，如果你不用，你就不会得到利益Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200953 |行为改变行为改变行为改变行为改变信息分享信息分享Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200954 |行为改变行为改变行为改变行为改变l从逐项确认的方法到系统的基于风险的思考Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200955 |行为改变行为改变行为改变行为改变l作任何不会对病人产生影响的事情Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200956 |将将QRM整合到现有的体系和整合到现有的体系和法规中需要时间，信任，沟法规中需要时间，信任，沟通通
