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1、1药 物 化 学Medicinal Chemistry2 第五章第五章 消化系统药物消化系统药物 Digestive System Digestive System AgentsAgents第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药第二节第二节 镇吐药镇吐药第三节第三节 促动力药促动力药 第四节第四节 肝胆疾病辅助治疗药物肝胆疾病辅助治疗药物根据临床治疗目的：根据临床治疗目的：3掌握西咪替丁、雷尼替丁的构造、化学称号、掌握西咪替丁、雷尼替丁的构造、化学称号、理化性理化性质、体内代、体内代谢及用途及用途熟熟习抗抗溃疡药物的构造物的构造类型和作用机制型和作用机制熟熟习奥美拉奥美拉唑的构造、化学称号及用途的构造
2、、化学称号及用途了解西咪替丁的合成道路了解西咪替丁的合成道路学习要求:第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Anti-ulcer Agents)4 发病病缘由：由： 消化性消化性溃疡发生在胃幽生在胃幽门和十二指和十二指肠处，是由胃液的消化作用引起的胃粘，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜膜损伤。 发生生溃疡的根本的根本缘由：胃酸分泌由：胃酸分泌过多，胃粘膜抵抗力下降，或两者兼而有多，胃粘膜抵抗力下降，或两者兼而有之。之。抗抗溃疡药是是针对溃疡发生的生的缘由，减少胃酸由，减少胃酸的分泌或的分泌或维护胃黏膜来起作用的。胃黏膜来起作用的。5根据胃酸分泌机制：根据胃酸分泌机制：抑制攻抑制攻击因子的因子的药物物:
3、 中和中和过量胃酸的抗酸量胃酸的抗酸药 抑制胃酸分泌的抗胆碱能抑制胃酸分泌的抗胆碱能药 H2-受体拮抗受体拮抗剂-西咪替丁西咪替丁 抗胃泌素抗胃泌素药 质子子泵抑制抑制剂-奥美拉奥美拉唑加加强维护因子的因子的药物物:粘膜粘膜维护药6各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物一、抗酸药一、抗酸药7各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物二抑制胃酸分泌二抑制胃酸分泌药抗胆碱能抗胆碱能药物物H2受体拮抗受体拮抗剂抗胃泌素抗胃泌素药质子子泵抑制抑制剂8各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物三粘膜三粘膜维护药枸椽酸枸椽酸铋钾硫糖硫糖铝9各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物四抗微生物四抗微生物药物物长期以来，医学界以期以来，医学界以
4、为： 胃内几乎是无菌的胃内几乎是无菌的1982年年发现幽幽门寄生的螺杆菌寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指找到大多数慢性十二指肠及胃及胃溃疡的病因的病因 根除根除该菌可治菌可治疗消化性消化性溃疡10电镜下幽门螺杆菌电镜下幽门螺杆菌 11幽门螺旋杆菌这一艰苦发现是现幽门螺旋杆菌这一艰苦发现是现代消化疾病研讨领域中的里程碑代消化疾病研讨领域中的里程碑事件事件澳大利亚科学家澳大利亚科学家Marshall和和Warren获得获得2019年度诺贝尔医年度诺贝尔医学奖学奖12抗微生物药物抗微生物药物13胃壁细胞分泌胃酸的过程与药物作用表示图：胃壁细胞分泌胃酸的过程与药物作用表示图：ss141.组胺，Ach，
5、胃泌素G等刺激胃壁细胞底边膜 上的受体，引起第二信使cAMP和Ca2+的添加。2.经cAMP和Ca2+的介导激活蛋白激酶，刺激由细 胞内向细胞顶端传送。3.在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷构成的分 泌性微管交融，原位于管状泡处的胃质子泵H+/ K+-ATP酶移至分泌性胃管，将H+从胞质泵向 胃腔，与从胃腔进入胞浆的K+交换，H+与从顶端 膜转运至胃腔的Cl-构成盐酸。胃壁细胞分泌胃酸的过程：胃壁细胞分泌胃酸的过程：15组胺刺激添加的第二信使cAMP的作用比由乙酰胆碱和胃泌素刺激添加的钙离子的作用大得多，故组胺H2受体拮抗剂抑制胃酸生成的作用远大于抗胃泌素药。H+/K+-ATP酶胃质子泵作为胃
6、酸分泌的最后一步，质子泵抑制剂抑制该酶的活性，故可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。16H2-受体拮抗剂受体拮抗剂咪唑类第一代：咪唑类第一代：呋喃类第二代呋喃类第二代 ：噻唑类第三代噻唑类第三代 ：西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁 尼扎替丁尼扎替丁一、一、 H2-受体拮抗剂受体拮抗剂17法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁NHSCH3CH3NONHCH3NO2雷尼替丁雷尼替丁呋喃喃类噻唑类咪咪唑类西咪替丁西咪替丁18构造与命名构造与命名N-甲基甲基-N-2-(5-甲基甲基-1H-咪咪唑唑- 4-基基)-甲基甲基硫代硫代-乙基乙基-N-氰氰基胍基胍代表药物西咪替丁代表药物西咪替丁19
7、发现发现组胺的作用胺的作用 在在20世世纪40年代，年代，发现 涉及涉及变态反响，反响，损伤和胃分和胃分泌的生理泌的生理调理理20抗组胺药物抗组胺药物有效地减弱有效地减弱组胺的胺的许多反响多反响 抗抗过敏疾病敏疾病 (如今把如今把这批抗批抗组胺胺药叫作叫作H1受体拮抗受体拮抗剂)但不能拮抗胃部但不能拮抗胃部组胺胺对胃酸分胃酸分泌的促泌的促进作用作用21H1受体和受体和H2受体受体人人们猜猜测： 存在存在组胺受体的两个胺受体的两个亚型型H2受体受体 能能够在胃壁在胃壁细胞存在胞存在 与胃酸分泌有关与胃酸分泌有关22开场研讨开场研讨H2受体拮抗剂受体拮抗剂1964年，以年，以药药物学物学家家Bla
8、ck博士博士为为首的首的研研讨讨小小组组,开开场场H2受受体拮抗体拮抗剂剂的研的研讨讨任任务务要得到抑制胃酸分泌要得到抑制胃酸分泌的的药药物物 抗胃抗胃溃疡溃疡23组胺的构造改造组胺的构造改造从从组胺的构造改造出胺的构造改造出发 因因H1受体拮抗受体拮抗剂无抑制胃无抑制胃酸分泌的作用酸分泌的作用不变部分不变部分可变部分可变部分2425发现微弱作用的拮抗剂发现微弱作用的拮抗剂四年研四年研讨200多个多个组胺衍生物胺衍生物发现N胍基胍基组胺有抗胺有抗H2受体作受体作用用证明了想象明了想象26第一个第一个H2受体拮抗剂受体拮抗剂侧链增增长为四碳原子四碳原子链端端换为碱性碱性较弱的甲基硫弱的甲基硫脲拮
9、抗作用拮抗作用较N胍基胍基组胺胺强100倍，且倍，且选择性好性好口服无效口服无效27动态构效分析方法动态构效分析方法28咪丁硫脲的构造分析咪丁硫脲的构造分析组胺胺1，4互互变异构体近异构体近80%阳离子只占少部分阳离子只占少部分约3%29咪丁硫脲的构造分析咪丁硫脲的构造分析咪丁硫咪丁硫脲阳离子阳离子(分子数分子数为40%)1，4互互变异构体最少异构体最少两者占两者占优势的的质点各不一点各不一样30研讨方向研讨方向假假设：假假设拮抗拮抗剂的的优势质点与点与组胺的一胺的一样，那么拮抗作用能，那么拮抗作用能够加加强1，4互互变异构体异构体为组胺的胺的优势质点点明确研明确研讨方向方向经过基的基的变化，
10、添加化，添加1，4互互变异构体的量异构体的量31甲硫咪脲甲硫咪脲侧链次甲基次甲基换成硫原子成硫原子构成吸构成吸电子的含硫四原子子的含硫四原子链环的的5 位接上的甲基位接上的甲基使使环上上电子云密度添加子云密度添加32甲硫咪脲证明了想象甲硫咪脲证明了想象生理生理pH下，甲硫咪下，甲硫咪脲的的1，4异构异构体占体占优势 体外体外实验：拮抗活性比咪丁硫：拮抗活性比咪丁硫脲强8-9倍倍 体内体内实验：对抗抗组胺或五胺或五肽内泌内泌素引起的胃酸分泌作用，素引起的胃酸分泌作用，强5倍倍活性和平安性都到达活性和平安性都到达临床床实验的要的要求求33甲硫咪脲甲硫咪脲在初步的在初步的临床研床研讨中，察看到中，察
11、看到 肾损伤和粒和粒细胞缺乏症胞缺乏症实验被迫被迫终止止34西咪替丁西咪替丁用用电子等排体胍的取代物交子等排体胍的取代物交换硫硫脲基基在胍的在胍的亚氨基氮上引入氨基氮上引入氰基基 减少碱性减少碱性西咪替丁的活性，西咪替丁的活性，临床作用和床作用和副作用都符合副作用都符合临床要求床要求35西咪替丁西咪替丁第一个第一个H2受体拮抗剂药物受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市年在英国率先上市36与原有治疗方法比较与原有治疗方法比较传统的胃的胃溃疡治治疗方法方法 抗酸抗酸剂和手和手术这两种方法都不使人称心两种方法都不使人称心37西咪替丁在商业上的胜利西咪替丁在商业上的胜利上市时上市时20美圆美圆100
12、粒粒药学史上第一个每年的销售额药学史上第一个每年的销售额超越十亿美圆的药物超越十亿美圆的药物H2-受体拮抗剂西咪受体拮抗剂西咪替丁的发现是合理药物替丁的发现是合理药物设计的经典实例设计的经典实例3839诺贝尔奖摘录诺贝尔奖摘录 However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modificatio
13、n of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.40西咪替丁西咪替丁Cimetidine 第一个上市的H2-受体拮抗剂，一问世很快就成为治疗溃疡病的首选药物。西咪替丁的主要构造分为三部分：西咪替丁的主要构造分为三部分：咪唑环，含硫原子链和取代胍基咪唑环，含硫原子链和取代胍基由于具有氰基，可导致水解，使西咪替丁不稳定。由于具有氰基，可导致水解，使西咪替丁不稳定。41性质
14、性质 ： 呈弱碱性，稀矿酸中溶解 氰基在盐酸中水解生成胍 Cu2+结合生成兰灰色沉淀可与普通胍类化合物区别 经灼热，放出H2S气体，使醋酸铅试纸显黑色大部分H2-受体拮抗剂都含有带硫的四原子链，均可以采用有机破坏后鉴别硫原子的方法进展鉴别。42临床运用临床运用治疗活动性十二指肠溃疡，预治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发防溃疡复发对胃溃疡、反流性食管炎、预对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效防与治疗应激性溃疡等均有效中断用药后复发率高，需维持中断用药后复发率高，需维持治疗治疗可用于加强免疫功能可用于加强免疫功能43西咪替丁的咪西咪替丁的咪唑环与与P450酶结合合可降低可降低药酶
15、活性，活性，为该酶的抑制的抑制剂，能能够影响影响许多多药物的代物的代谢速率，合速率，合并用并用药时需加留意。需加留意。44合成道路合成道路45代表药物代表药物-雷尼替丁雷尼替丁 Ranitidine构造特点：构造特点：呋喃喃环替代了咪替代了咪唑环第二个上市的第二个上市的H2-受体拮抗受体拮抗剂46意义：意义：Ranitidine的的问问世突破了曾一度世突破了曾一度认认定的咪定的咪唑环唑环是是该类药该类药物与物与H2-受体受体识别识别的必要构造的必要构造这这一假一假定。定。优点：优点：1.高效，速效，长效。2.副作用小，无抗雄性激素作用。47构造与命名构造与命名N-甲基甲基-N-2- 5- 二甲
16、氨甲二甲氨甲基基 -2-呋呋喃基喃基 甲基甲基 硫代硫代 乙乙基基 -2-硝基硝基-1,1-乙乙烯烯二胺二胺 盐盐酸酸盐盐48理化性质理化性质1，碱性，碱性2，水解性，水解性3，鉴别，鉴别49碱性碱性pKa(HB+) 6.8在稀在稀矿矿酸中溶解，稀酸中溶解，稀氢氢氧化氧化钠钠液中极微溶解液中极微溶解饱饱和水溶液呈弱碱性反响和水溶液呈弱碱性反响用高用高氯氯酸的非水滴定来酸的非水滴定来测测含含量量50鉴别反响鉴别反响胍基的鉴别胍基的鉴别: ( : ( 硫酸铜氨水硫酸铜氨水) )含硫化合物的鉴别：醋酸铅试含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸纸51体内代谢体内代谢口服吸收良好口服吸收良好生物利用度生物利用度为
17、静脉注射量的静脉注射量的70% 药物的大部分以原形随尿排物的大部分以原形随尿排出出12小小时排除排除40-50% 52发现发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研讨咪替丁的研讨开发公司的开发公司的me-too H2受体拮受体拮抗剂药物抗剂药物开场时研讨四唑衍生物，未能开场时研讨四唑衍生物，未能胜利胜利53发现发现选择呋喃环，并用环外的二甲选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的硷氨基以使其有类似咪唑环的硷性性终于得到了胜利终于得到了胜利54作用作用用于治疗十二指肠溃疡，良性用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等管炎
18、等较西咪替丁强较西咪替丁强5-8倍，对胃及倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高十二指肠溃疡疗效高速效和长效速效和长效55副作用副作用较西咪替丁小西咪替丁小 无抗雄性激素的副作用无抗雄性激素的副作用与其它与其它药物的相互作用也物的相互作用也较小小56构效关系：构效关系： 1 2 3 NHSCH3CH3NONHCH3NO2碱性芳杂环或碱性芳杂环或碱性基团取代碱性基团取代的芳杂环的芳杂环中间为易绕曲中间为易绕曲的四原子链的四原子链平面的平面的“脒脲基团脒脲基团57二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂Proton Pump Inhibitor 58质子泵：H+/K+-ATP酶作用特点：作用特点：1、作用最强。2、
19、选择性强，副作用小。.研研讨讨任任务务：吡啶硫代乙酰胺替莫拉唑59 H+K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子、重吸收钾离子的作用。表现为氢离子、氯离子、重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进展，因此断循环进展，因此H+K+-ATP酶又称为质子泵。酶又称为质子泵。 质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受受体不一样。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的体不一样。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的最后共同通道的H+K+-ATP酶，与
20、兴奋胃酸分酶，与兴奋胃酸分泌的类型、途径无关，可以治疗各种缘由引起的泌的类型、途径无关，可以治疗各种缘由引起的消化性溃疡。消化性溃疡。 并且作用最强、选择性高，副作用小。并且作用最强、选择性高，副作用小。质子泵抑制剂质子泵抑制剂60药物开展药物开展61代表药物：代表药物：奥美拉唑奥美拉唑 Omeprazole构造特点：构造特点：苯并咪苯并咪唑吡吡啶环 亚磺磺酰基，基，S有旋光性有旋光性62理化性质：理化性质：1.弱碱性弱碱性2.弱酸性弱酸性3.水溶液不稳定，对强酸不稳定。水溶液不稳定，对强酸不稳定。63质子泵抑制剂的特点质子泵抑制剂的特点1、作用面广、作用面广 2、作用最强、作用最强 3、作用
21、专注，选择性高，副、作用专注，选择性高，副作用较小作用较小64奥美拉唑的发现奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研讨集中早期质子泵抑制剂的研讨集中在苯并咪唑类的衍生物中在苯并咪唑类的衍生物中65构造与命名构造与命名(R, S5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-吡啶吡啶-2-基基-甲基氧甲基氧硫基硫基) 苯并咪唑苯并咪唑66构造特点构造特点苯并咪唑苯并咪唑吡啶环吡啶环结合的亚磺酰基结合的亚磺酰基67理化性质理化性质弱酸弱碱性弱酸弱碱性水溶液中不水溶液中不稳定定对强酸不酸不稳定定 应低温避光保管低温避光保管68制剂制剂普通作成肠溶胶囊普通作成肠溶胶囊 奥美拉唑遇酸不稳定奥美
22、拉唑遇酸不稳定69临床运用临床运用治治疗十二指十二指肠溃疡，良性胃，良性胃溃疡，术后后溃疡，返流性食管炎，返流性食管炎等等较西咪替丁西咪替丁强5-8倍倍对胃及十二指胃及十二指肠溃疡疗效高效高速效和速效和长效效对卓、艾二氏卓、艾二氏综合症患者有效合症患者有效70特点特点比传统的比传统的H2受体拮抗剂的治愈受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反响少。率高、速度快、不良反响少。自自2019年，销售额在世界抗溃年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位疡药物市场中跃居首位71质子泵抑制剂的缺陷质子泵抑制剂的缺陷不宜不宜长期延期延续运用运用长期抑制胃酸分泌，会期抑制胃酸分泌，会诱发胃胃窦反响机制反响机制导致
23、高胃泌素血症致高胃泌素血症能能够在胃体中引起内分泌在胃体中引起内分泌细胞的胞的增生，构成增生，构成类癌癌希望得到可逆的希望得到可逆的质子子泵抑制抑制剂72 已发现一些化合物与H+/K+-ATP酶上的钾离子高亲和性部位作用，而抑制酶的活性。由于该类化合物与酶的结合不同Omeprazole类的二硫键结合，对酸的抑制造用可逆，称为可逆的质子泵抑制剂。73可逆的质子泵抑制剂的研发：可逆的质子泵抑制剂的研发：H+/K+-ATP酶上的钾离子部位有两个：1.与钾离子结合而活化的部位钾离子高亲和 性部位2.与氢离子交换而输出钾离子的部位钾离子 低亲和性部位SCH32651SK&F9606774图图 54 奥美
24、拉唑奥美拉唑 Omeprazole的生物转化的生物转化及与及与H+/K+-ATP酶的不可逆结合酶的不可逆结合H+slowlyH+75作用机制：作用机制：奥美拉奥美拉唑螺螺环中中间体体次磺酸次磺酸次磺次磺酰胺胺HS E次磺次磺酰胺胺S S E螺螺环中中间体体次磺酸次磺酸次磺次磺酰胺胺S S E螺螺环中中间体体次磺酸次磺酸次磺次磺酰胺胺次磺次磺酰胺胺S S E螺螺环中中间体体次磺酸次磺酸HS E次磺次磺酰胺胺次磺次磺酰胺胺S S E螺螺环中中间体体次磺酸次磺酸H+HS E次磺次磺酰胺胺次磺次磺酰胺胺S S E螺螺环中中间体体次磺酸次磺酸76-H2O +H2OSulfenic acidSulfena
25、mide次磺酰胺次磺酸77次磺酰胺与H+/K+-ATP酶上的巯基作用，构成二硫键的共价结合，使H+/K+-ATP酶失活，产生抑制造用。问题：经过图 54 阐明Omeprazole是什么 方式的药？78构造改造：构造改造：兰索拉唑兰索拉唑1.泮托拉唑泮托拉唑2.均为不均为不可逆质可逆质子泵抑子泵抑制剂，制剂，该类药该类药物不易物不易长期连长期连续运用。续运用。3.Why79内容小结内容小结重点重点药物物西咪替丁、雷尼替丁、奥美西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉拉唑H2受体拮抗受体拮抗剂质子子泵抑制抑制剂抗抗溃疡药物的物的类别80思索题为什么质子泵抑制剂抑制胃酸为什么质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的作用强，选择
26、性好？分泌的作用强，选择性好？试解释，奥美拉唑的活性方式试解释，奥美拉唑的活性方式并无光学活性，为什么埃索美并无光学活性，为什么埃索美拉唑的运用效果较奥美拉唑好。拉唑的运用效果较奥美拉唑好。81熟熟习止吐止吐药的构造的构造类型和作用机制型和作用机制掌握昂丹斯掌握昂丹斯琼的构造、化学称号、理化性的构造、化学称号、理化性质、体内代体内代谢及用途及用途熟熟习地芬尼多的构造、化学称号及用途地芬尼多的构造、化学称号及用途了解硫乙拉了解硫乙拉嗪的构造特点及用途。了解昂丹斯的构造特点及用途。了解昂丹斯琼的合成道路的合成道路第二节 止吐药82 第二节 镇吐药(antiemetic)抗组胺受体止吐药抗组胺受体止
27、吐药抗乙酰胆碱受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药抗多巴胺受体止吐药抗多巴胺受体止吐药5HT3受体拮抗剂受体拮抗剂副作用较大副作用较大84昂丹司琼昂丹司琼代表药物代表药物命名命名 构造特点构造特点:1245913-位手性碳位手性碳85合成道路合成道路86合成道路合成道路87Mannich反响氨甲基化反响反响氨甲基化反响 具有活泼具有活泼H的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进展缩合，的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进展缩合，活泼活泼H被氨甲基取代的反响，叫被氨甲基取代的反响，叫Mannich反响。生成的反反响。生成的反响产物称为响产物称为Mannich碱。碱。88Mannich反响在有机合成中的用途反响在有
28、机合成中的用途1、合成氨甲基化、合成氨甲基化产产物物2、Mannich碱可作碱可作为为中中间间体，合成用普通方法体，合成用普通方法难难合成合成的化合物。的化合物。1消除反响消除反响烯酮Mannich碱不碱不稳稳定，加定，加热热后易脱胺生成后易脱胺生成烯酮烯酮。892消除加成反响消除加成反响 碳上碳上导入其它构造入其它构造烯酮与活与活泼亚甲基化合物甲基化合物进展展Michael加成。加成。3氢解反响解反响比原有反响物多一个碳的比原有反响物多一个碳的产物物904置置换反响反响可被可被强的的亲核核试剂置置换91其它止吐药其它止吐药盐酸地芬尼多盐酸地芬尼多 命名命名 192合成合成93合成合成94格氏
29、反响格氏反响1、格氏、格氏试剂试剂有机有机卤卤代代烃烃与金属与金属Mg在无水乙在无水乙醚醚中可生成中可生成有机有机镁镁化合物。化合物。3、格氏反响机理、格氏反响机理2、格氏反响：指格氏试剂与醛、酮、酯等的加成反响。、格氏反响：指格氏试剂与醛、酮、酯等的加成反响。95格氏反响的运用格氏反响的运用1甲醛甲醛伯醇伯醇2醛或甲酸酯醛或甲酸酯仲醇仲醇3酮或酯酮或酯叔醇叔醇96马来酸硫乙拉嗪马来酸硫乙拉嗪97思索题请简述镇吐药的分类和作用机制。请简述镇吐药的分类和作用机制。98掌握甲氧掌握甲氧氯普胺的构造、化学称号、理化性普胺的构造、化学称号、理化性质及用途及用途熟熟习多潘立多潘立酮的构造、化学称号及用途
30、的构造、化学称号及用途了解西沙必利的构造特点、用途、不良反响和了解西沙必利的构造特点、用途、不良反响和现状状了解促了解促动力力药的作用的作用第三节 促动力药99反流病症反流病症反流性食管炎反流性食管炎消化不良消化不良 肠梗阻等梗阻等第三节第三节 促动力药促动力药 (prokinetics)又称促胃肠动力药，是又称促胃肠动力药，是8080年代后出现的年代后出现的胃肠道药物的一个类型胃肠道药物的一个类型主要用于治疗胃肠道内容物向前挪动妨主要用于治疗胃肠道内容物向前挪动妨碍的疾病：碍的疾病：100上个世纪上个世纪6060年代：年代： 甲氧氯普胺多巴胺甲氧氯普胺多巴胺D2D2受体拮抗剂受体拮抗剂707
31、0年代：年代： 多潘立酮外周多巴胺多潘立酮外周多巴胺D2D2受体拮抗剂受体拮抗剂8080年代：年代： 西沙比利经过乙酰胆碱其作用西沙比利经过乙酰胆碱其作用1011、甲氧普胺(胃复安)MetoclopramideN-(2-二乙氨基)乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺60102甲氧氯普胺甲氧氯普胺12451性质：性质：1显色反响色反响2重氮化巧合反响重氮化巧合反响103甲氧氯普胺甲氧氯普胺是普鲁卡因胺的衍生物，但无部分麻是普鲁卡因胺的衍生物，但无部分麻醉和抗心率失常作用，用作镇吐药和醉和抗心率失常作用，用作镇吐药和促动力药。促动力药。作用机制为多巴胺作用机制为多巴胺D2D2受体拮抗剂，大
32、受体拮抗剂，大剂量时是剂量时是5-HT35-HT3受体拮抗剂。受体拮抗剂。其化学构造可与普鲁卡因比较，如含其化学构造可与普鲁卡因比较，如含有芳伯氨基，发生重氮化反响，可以有芳伯氨基，发生重氮化反响，可以鉴别。鉴别。1042、多潘立酮 (吗丁啉) Domperidone 1化学名：5-氯-1-1-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基-4-哌啶-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮比利时杨森Janssen制药开发、我国于1991年投产 1052性状与稳定性 白色或类白色粉末；微溶于乙醇，极微溶于丙酮，几乎不溶于水。普通情况下稳定 。106 3药物作用药物作用 作用较强的外周多
33、巴胺受体拮作用较强的外周多巴胺受体拮抗剂，直接作用于胃肠壁。抗剂，直接作用于胃肠壁。 对脑内多巴胺受体几乎为抑制对脑内多巴胺受体几乎为抑制造用，不引起锥体外系等神经与精造用，不引起锥体外系等神经与精神性副作用。神性副作用。107多潘立酮又名吗丁啉多潘立酮又名吗丁啉 1对胃肠道多巴胺D2选择性高；2极性极性较大，不能大，不能经过血血脑屏障，屏障，较少甲氧少甲氧氯普胺的中枢神普胺的中枢神经系系统副作用副作用缺陷：缺陷：产生一些像女性泌乳，男性乳房生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘育，哮喘 发作等，但停作等，但停顿服服药后，后， 副作用消逝。副作用消逝。优点：优点：1083、西沙必利Cisapri
34、de1化学名：()顺式-4-氨基-5-氯-N-1-3-4-氟苯氧基丙基-3-甲氧基-4-哌啶基-2-甲氧基苯甲酰胺全胃肠道促动力剂1093西沙必利 Cisapride理化性质白色或类白色结晶性粉末,无臭易溶于冰醋酸或二甲基甲酰胺,溶于二氯甲烷,难溶于乙醇和乙酸乙酯,几乎不溶于水,mp,140有同质多晶景象1103西沙必利 Cisapride 代谢N-去烃基化,芳环的羟基化1114【本卷须知】1 因.胃肠道运动添加可呵斥危害的病人，必需慎用。2. 在肝、肾功能不全时，建议开场日用量减半，这一剂量可根据治疗效果及能够的副作用适当调整。3. 在服用其它药物和本来就有心血管疾病或患心律不齐潜在要素的病
35、人中出现了Q-T间期延伸和/或torsade de points的个别病例，这与本品的关系尚不清楚，但在有能够导致QT-间期延伸的病人如未调整的电解质(钾/镁)紊乱，先天性Q-T间期延伸或正在服用知会产生Q-T间期延伸药物的病人服用时还是该当给予适当的思索。4. 不影响精神运动性功能，不引起镇静和嗜睡。然而，可加速中枢神经系统抑制剂的吸收，如巴比妥酸盐、酒精等，因此同时给予应慎重。112思索题试从化学构造上分析多潘立酮比甲氧氯谱胺较少中枢副作用的缘由。113掌握掌握联苯双苯双酯的构造、化学称号、理化性的构造、化学称号、理化性质、体内代体内代谢及用途及用途了解水了解水飞蓟素、熊去氧胆酸的构造特点
36、及用途素、熊去氧胆酸的构造特点及用途了解肝胆疾病了解肝胆疾病辅助治助治疗药物的物的现状状 第四节 肝胆疾病辅助治疗药物114第四节 肝胆疾病辅助治疗药物 Adjuvant for Hepatic Biliary Diseases一 肝病辅助治疗药二 胆病辅助治疗药115一 肝病辅助治疗药 指能改善肝脏功能，促进肝细胞再生，加强肝解毒才干的药物。116联苯双酯 Bifendate4,4-二甲氧基-5,6,5,6-二次甲二氧-2,2-二甲酸甲酯联苯117发现联苯双酯是我国科学任务者研讨开发的药物：20世纪70年代，开场研讨传统中药五味子对肝脏的生化药理效应1975年合成联苯双酯并发现该化合物保肝作
37、用1977年开场临床试用于病毒性乙型肝炎的治疗1983年研制胜利滴丸新剂型并扩展运用118发现过程联苯双酯是在用现代药学方法研讨中药五味子的根底上得到的治疗肝炎的药物。五味子是中医常用的滋补强健药。70年代初，临床研讨发现五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎患者血清谷丙转胺酶sGPT的作用，并能改善患者的病症。进一步的研讨发现五味子的水煎剂无效。119发现过程将五味子的果仁和果肉两部分，分别制成水煎剂和醇提物，并用四氯化碳中毒小鼠的肝损伤模型进展实验发现：仅果仁的乙醇提取物有降低谷丙转胺酶的作用，其它部分均无效。因此，用五味子果仁的乙醇提取物制成了“五仁醇片剂上市，用于临床治疗慢性肝炎，确有降谷丙
38、转胺酶的作用。120发现过程为寻觅五味子中降谷丙转胺酶的有效成分，从五味子的乙醇提取物中分别到七种单体成分，均为木质素类似物。药理实验证明除了五味子甲素外，这些成分在不同程度上，都能使四氯化碳引起的小鼠谷丙转胺酶降低。七种单体中，五味子丙素为新分别的单体，有较好的降谷丙转胺酶的作用。121发现过程为确证其化学构造，并进展药理研讨，开展了五味子丙素全合成的研讨。由于五味子丙素全合成难度较大，无法提供样品进展药理研讨。把全合成任务中得到的中间体和类似物31个，进展初步药理研讨。其中有16个化合物表现出一定的降酶活性，苯环上有次甲二氧基的有效物质有15个，支持了次甲二氧基与降酶作用有关的假设。122
39、发现过程在明显有降酶活性的几个化合物中，经过初步的毒性测定，选择了中间体联苯双酯和二苯己烯作进一步研讨。经过临床比较，放弃了二苯己烯。把生物活性不是最高但化学构造较为简单、合成容易、利于消费、几无毒性的联苯双酯开展为一种新的保肝药物。123代谢联苯双酯在体内代谢时先在一个甲氧基上脱甲基，随即与葡萄糖酸结合，主要从尿中排泄。用氘标志的气质联用分析方法进展的实验一定了联苯双酯的代谢物之一为去甲联苯双酯。124临床作用联苯双酯能使血清谷丙转胺酶降低，有加强肝脏的功能和肝维护的作用，缺乏之处是远期疗效不稳定。125其它同类药物在联苯双酯的根底上，进展构造修饰，近年又得到具有自主知识产权的新药双环醇。双
40、环醇的极性增大，药代动力学性质与联苯双酯相比，有较大的优越性。水飞蓟宾是从德国引种的植物水飞蓟草果实中的提取物，具黄酮类构造。为了改善溶解性，可作成水飞蓟宾的葡甲胺盐。水飞蓟宾有改善肝功，稳定肝细胞膜的作用。水飞蓟宾是市场上一些保肝药物的主要成分。126鉴别与异羟肟酸铁盐 显暗紫色127药代动力学 本品口服吸收约30%，肝脏首过作用下迅速被代谢转化。24小时内70%左右自粪便排出。 本品为糖衣滴丸。滴丸剂的生物利用度为片剂的1.252.37倍。128二胆病辅助治疗药三熊去氧胆酸Ursodeoxycholic Acid129熊去氧胆酸 鉴别Ursodeoxycholic Acid硫酸甲醛 -蓝绿
41、色悬浮物130思索题以联苯双酯的发现为例，表达如何从传统药物中药中发现新药。131本章小结本章小结组胺组胺H2受体拮抗剂：分类；构效关系；西咪受体拮抗剂：分类；构效关系；西咪替丁的构造、性质、合成。替丁的构造、性质、合成。质子泵抑制剂：奥美拉唑前药；作用机制。质子泵抑制剂：奥美拉唑前药；作用机制。止吐药：昂丹司琼的构造特点、合成；盐酸地止吐药：昂丹司琼的构造特点、合成；盐酸地芬尼多的命名、合成道路。芬尼多的命名、合成道路。促动力药：代表药物；作用机制；甲氧氯普胺促动力药：代表药物；作用机制；甲氧氯普胺的性质。的性质。联苯双酯的构造、化学称号、理化性质、体内联苯双酯的构造、化学称号、理化性质、体内代谢及用途代谢及用途
