中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理念

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1、中国中国GMP修修订订及无菌及无菌药药品品生生产产工工艺设计艺设计理念理念中国中国GMP修修订及无菌及无菌药品生品生产工工艺设计理念理念u本次技本次技术交流，主要包括以下方面：交流，主要包括以下方面：u、中国、中国GMP修修订与与实施施u一、一、1988版版GMPu二、二、1998版版GMPu三、三、2010版版GMPu、无菌、无菌药品生品生产工工艺设计理念理念u一、无菌生一、无菌生产的相关法的相关法规要求要求u二、无菌二、无菌药品工品工艺设计风险及其控制方法及其控制方法u三、无菌三、无菌药品生品生产车间工工艺设计中新理念中新理念u、中国、中国GMP修修订与与实施施u一、一、1988版版GMP

2、u1988年年3月，国家月，国家卫生部正式生部正式颁布了我国首部布了我国首部药品生品生产质量管理量管理规范范。u借借鉴了了WHO、FDA的的标准，企准，企业自愿自愿实施施u1993年年2月，国家月，国家卫生部在生部在1988年版年版药品品GMP的基的基础上，上，颁布了布了药品生品生产质量管理量管理规范范（1992年修年修订）u1995年年10月月1日起，国家日起，国家对推行推行药品品GMP认证u对取得取得药品品GMP认证证书的的药品采取了品采取了优惠、惠、优先政策先政策u二、二、1998版版GMPu1998年国家年国家药品品监督管理局成立督管理局成立u1999年年6月，国家月，国家药品品监督管

3、理局督管理局颁布布药品生品生产质量管理量管理规范范（1998年修年修订）及其附）及其附录u分分为通通则和附和附录两部分，其中附两部分，其中附录的内容包括：的内容包括：总则、无菌、无菌药品、非无菌品、非无菌药品、原料品、原料药、生物制、生物制品、放射性品、放射性药品、中品、中药制制剂等部分内容等部分内容u强制制认证政策政策u国家和省二国家和省二级药品品GMP认证：对高高风险的注射的注射剂和生物制品和生物制品实行国家行国家认证，对风险相相对较低的非低的非无菌无菌产品品实行省行省级认证u1999年年12月月-血液制品血液制品GMP认证u2000年年12月月-粉粉针剂、冻干粉干粉针剂、大容量注、大容量

4、注射射剂和基因工程和基因工程产品品GMP认证u2002年年12月月-小容量注射小容量注射剂生生产药品品GMP认证u2004年年7月月1日起未日起未获GMP认证制制剂及原料及原料药生生产企企业被被强制停制停产u2005年年12月月-体外生物体外生物诊断断试剂GMP认证u2006年年12月月-医用气体医用气体GMP认证u2007年年12月月-中中药饮片片GMP认证u三、三、2010版版GMPu（一）（一）2010版版GMP修修订必要性必要性u我国我国药品生品生产安全安全现状不容状不容乐观u全球全球经济一体化一体化进程加快，与国程加快，与国际接接轨。u国国际药品品监管管组织需要我国提升需要我国提升药

5、品品GMP标准准u推推动我国医我国医药行行业长远发展展u（二）（二）2010版版GMP修修订核心核心u目目标：建立：建立药品品质量管理体系，将量管理体系，将“安全、有效、安全、有效、质量可控量可控”的原的原则系系统地融入到地融入到药品品GMP中，确中，确保保药品的生品的生产质量。量。u基基础：诚实守信。守信。强化了化了药品品GMP与与药品注册和品注册和上市后上市后监管的管的联系系u标准参照：基本要求、无菌准参照：基本要求、无菌药品、生物制品和血品、生物制品和血液制品附液制品附录主要参考了欧盟与主要参考了欧盟与WHO的相关品的相关品GMP要求，原料要求，原料药附附录主要参考了主要参考了ICH Q

6、7u基本篇章：基本篇章：GMP修修订涉及基本要求以及无菌涉及基本要求以及无菌药品、品、原料原料药、生物制品、血液制品和中、生物制品、血液制品和中药制制剂五个附五个附录n暂不修订：98版药品GMP的另三个附录暂不修订中药饮片、放射性药品、医用气体u（三）（三）2010版版GMP修修订内容内容u1、药品品GMP基本要求基本要求u包括包括总则、质量管理、机构与人量管理、机构与人员、厂房与、厂房与设施、施、设备、物料与、物料与产品、确品、确认与与验证、文件管理、生、文件管理、生产管理、管理、质量控制与量控制与质量保量保证、委托生、委托生产与委托与委托检验、产品品发运与召回、自运与召回、自检、附、附则等

7、等14章、章、54小小节、313条，共条，共计约3.2万字万字u适用于所有适用于所有药品的生品的生产u详细描述了描述了药品生品生产质量管理的基本要求量管理的基本要求u基本保留了基本保留了98版版GMP的大部分章的大部分章节和主要内容和主要内容u涵盖了涵盖了WHO的的GMP主要原主要原则和欧盟和欧盟GMP基本基本要求中的内容要求中的内容u修修订强调人人员和和质量体系的建量体系的建设u明确提出了明确提出了质量量风险管理的概念管理的概念u2、无菌、无菌药品（附品（附录1）u为保保证无菌无菌药品的安全和品的安全和质量提供法量提供法规和科学依和科学依据据u采用了欧盟和采用了欧盟和WHO的的A、B、C、D

8、分分级标准准u对无菌无菌药品生品生产的的洁净度度级别提出了非常具体的提出了非常具体的要求要求悬浮粒子的静浮粒子的静态、动态监测u浮游菌、沉降菌和表面微生物的浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测u细化了培养基模化了培养基模拟灌装、灌装、灭菌菌验证和管理的要求和管理的要求u增加了无菌操作的具体要求增加了无菌操作的具体要求u强化了无菌保化了无菌保证的措施的措施u3、原料、原料药（附（附录2）u主要依据主要依据ICH Q7修修订，Q7已已为美国、欧盟、日美国、欧盟、日本等主要本等主要发达国家采达国家采纳并并执行。行。u适合非无菌原料适合非无菌原料药及无菌原料及无菌原料药中非无菌生中非无菌生产工工序的操作序

9、的操作u强化了化了软件要求件要求u增加了增加了对经典典发酵工酵工艺的控制要求的控制要求u明确了原料明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求回收、返工和重新加工的具体要求u4、生物制品（附、生物制品（附录3）u主要参照了欧盟和主要参照了欧盟和WHO的相关的相关GMP标准以及我准以及我国国2005年着手修年着手修订的生物制品附的生物制品附录征求意征求意见稿稿u重点重点强调了了对生生产工工艺和中和中间过程程严格控制以及格控制以及防止防止污染和交叉染和交叉污染的一系列要求：如有菌（毒）染的一系列要求：如有菌（毒）操作区操作区应当有独立的空当有独立的空调系系统；来自病原体操作；来自病原体操作区的空气不

10、得循区的空气不得循环使用；来自危使用；来自危险度度为二二类以上以上病原体操作区的空气病原体操作区的空气应当通当通过除菌除菌过滤器排放，器排放，滤器的性能定期器的性能定期检测u强化了生化了生产管理，特管理，特别是是对种子批、种子批、细胞胞库系系统（原始、主代、工作）的管理要求和生（原始、主代、工作）的管理要求和生产操作及操作及原原辅料的具体要求料的具体要求u5、血液制品（新增）（附、血液制品（新增）（附录4）u参照了欧盟相关的参照了欧盟相关的GMP附附录、我国相关的法、我国相关的法规、药典典标准、准、2007年血液制品生年血液制品生产整整顿实施方案施方案u重点内容是确保原料血重点内容是确保原料血

11、浆、中、中间产品和血液制品品和血液制品成品的安全性成品的安全性u涉及原料血涉及原料血浆的复的复检和和检疫期、供血疫期、供血浆员信息和信息和产品信息追溯、中品信息追溯、中间产品和成品安全性指品和成品安全性指标的的检验、检验用体外用体外诊断断试剂的管理、投料生的管理、投料生产、病、病毒毒灭活、不合格血活、不合格血浆处理等各个理等各个环节u6、中、中药制制剂（附（附录5）u提高中提高中药制制剂的生的生产环境水平：境水平：u强化了中化了中药材和中材和中药饮片片质量控制、提取工量控制、提取工艺控控制、提取物制、提取物贮存的管理要求：如用于无菌制存的管理要求：如用于无菌制剂的的中中药提取用水由提取用水由饮

12、用水用水变为纯化水；化水；药材清洗水材清洗水需用流需用流动水，用水，用过的水不得用于洗的水不得用于洗涤其他其他药材，材，不同的中不同的中药材不得在同一容器中洗材不得在同一容器中洗涤；处理后中理后中药材不得直接接触地面，不得露天干燥。毒麻材不得直接接触地面，不得露天干燥。毒麻药材分区材分区处理（人和物分开）理（人和物分开）u对中中药材及中材及中药制制剂的的质量控制量控制项目要求提高目要求提高u对提取中的回收溶媒的控制提出了要求：溶媒分提取中的回收溶媒的控制提出了要求：溶媒分系系统回收回收u对人人员、厂房与、厂房与设施、物料、文件、生施、物料、文件、生产、委托、委托加工等基本要求中涉及的章加工等基

13、本要求中涉及的章节结合中合中药制制剂的特的特点作了特殊的点作了特殊的规定定u7、总结u提高了硬件技提高了硬件技术水平，加水平，加强了了环境境动态监控控u细化了化了软件要求，弥件要求，弥补了了98版版GMP的不足的不足u强化了化了质量保量保证体系、体系、质量量风险管理以及文件管管理以及文件管理理u强调了了药品生品生产与与药品注册及上市后品注册及上市后监管的管的联系系u增增强了指了指导性、可操作性，方便开展性、可操作性，方便开展检查工作工作u、无菌、无菌药品生品生产工工艺设计理念理念u一、无菌生一、无菌生产的相关法的相关法规要求要求u二、无菌二、无菌药品工品工艺设计风险及其控制及其控制方法方法u三

14、、无菌三、无菌药品生品生产车间工工艺设计中新中新理念理念一、无菌一、无菌药品生品生产的相关法的相关法规要求要求（一）中国新版一）中国新版GMP（2010年修年修订）要求）要求中国中国GMP（2010年修年修订）“附附录一：无菌一：无菌药品品”对无菌无菌药品的生品的生产环境境进行了行了规定：定：洁净等等级微生物微生物监测洁净区区监控控 1、无菌、无菌药品生品生产环境的境的洁净度度标准准注意：表中分注意：表中分为“静静态”和和“动态”两种状两种状态。 洁净度度级别悬浮粒子最大允浮粒子最大允许数数/立方米立方米静静态动态0.5m5m0.5m5mA级352020352020B级352029352000

15、2900C级35200029000352000029000D级352000029000不作不作规定定不作不作规定定 2、洁净区微生物区微生物监测的的动态标准准洁净度度级别浮游菌浮游菌Cfu/m3沉降菌沉降菌（90mm）Cfu/4小小时表面微生物表面微生物接触碟接触碟（55mm）Cfu/碟碟5指手套指手套Cfu/手套手套A级1111B级10555C级1005025D级20010050注：上述注：上述标准均准均为“动态”标准。准。 3、对洁净生生产环境的境的监测要求要求温度、湿度、压差、风速、悬浮粒子数沉降菌、浮游菌、表面接触菌4、较原原98版版GMP标准要求提高之准要求提高之处洁净区分级的改变原

16、来有100级、1万级、10万级、30万级等，新版均改为与欧盟标准相当的A/B/C/D级。洁净区的洁净度要求为“静态”和“动态”标准。（第八、第九条）对洁净区的悬浮粒子和微生物进行动态监测。（第十条、第十一条）5、自、自净时间（恢复（恢复时间）生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。（第十条）自净时间，是一个洁净区维持洁净度的能力。6、目前国外无菌、目前国外无菌药品生品生产GMP比比较表表参考参考标准准描述描述分分级ISPEISPE无菌指无菌指南南环境分境分级5 5级7 7级8 8级受控未分受控未分级（有局（有局部部监控）

17、控）受控未分受控未分级（CNCCNC）欧盟欧盟GMPGMP附附录1 1第第4 4卷无菌卷无菌药品的生品的生产（20092009年年3 3月生效）月生效）（与（与20072007年年出版的出版的PIC/SGMPPIC/SGMP附附录1 1相似）相似）级别A AB BC CD D不作不作规定定静静态每立方米最大每立方米最大允允许的微粒数的微粒数量量0.5m0.5m3520352035203520352000352000352000035200005m5m2020（ISO4.8ISO4.8）2929290029002900029000动态每立方米最大每立方米最大允允许的微粒数的微粒数量量0.5m0.

18、5m3520352035200035200035200003520000不作不作规定定5m5m2020290029002900029000不作不作规定定最大活微生物的最大活微生物的标准是准是cfu/mcfu/m3 31 11010100100200200参考参考标准准描述描述分分级ISPEISPE无菌指无菌指南南环境分境分级5 5级7 7级8 8级受控未受控未分分级（有局（有局部部监控）控）受控未分受控未分级（CNCCNC）FDAFDA，20042004年年1010月出版月出版的工的工业指南；指南；无菌工无菌工艺指指南南动态每立方英尺每立方英尺最大允最大允许的的微粒数量微粒数量0.50.5m

19、mISO5ISO5（ClaClassss100100）ISO7ISO7（ClasClass s1000010000）ISO8ISO8（ClassClass10000100000 0）不作不作规定定见ISPEISPE生生物制物制药的的指南指南浮游菌的浮游菌的标准是准是cfu/mcfu/m3 31 11010100100不作不作规定定二、无菌二、无菌药品工品工艺设计风险及其控制方法及其控制方法（一）无菌（一）无菌药品的品的质量量质量源于量源于设计质量形成于生量形成于生产全全过程程无菌无菌产品的品的质量不能完全依量不能完全依赖于于对成品的无菌度成品的无菌度测试结合合FDA工工艺验证指南要求，工指南要

20、求，工艺验证与与设备验证流程流程业主主单位位设计单位位 目目标/要求（要求（项目目设计）四四单位位 URS制定制定 设计确确认（DQ） 安装确安装确认（IQ） 运行确运行确认（OQ）业主主单位位 性能确性能确认（PQ） 产品工品工艺性能确性能确认PPQ（原（原产品工品工艺验证PV） 商商业化生化生产 持持续工工艺核核查四四单位位=业主主单位供位供货商商设计单位工程公司位工程公司（二）无菌工（二）无菌工艺设计风险控制的重要步控制的重要步骤1、确定无菌生、确定无菌生产核心区核心区无菌生无菌生产核心区概念（高核心区概念（高风险操作区）操作区）核心区就是无菌核心区就是无菌产品、容器、包装物及其品、容器

21、、包装物及其产品接触的表面直接暴露在品接触的表面直接暴露在环境条件下的区域，境条件下的区域，该区域的区域的设计必必须保保证产品的无菌度要求。品的无菌度要求。如何确定无菌生如何确定无菌生产核心区？核心区？A、产品流向品流向B、容器、容器/包装物流向包装物流向C、操作人、操作人员D、工、工艺设备 2、无菌生、无菌生产典型的核心区典型的核心区无菌无菌药品的分装品的分装/灌装区灌装区灭菌后的小瓶菌后的小瓶/胶塞胶塞进入无菌操作的区域入无菌操作的区域产品品/容器在无菌操作区内暴露的区域容器在无菌操作区内暴露的区域任何与任何与产品容器相品容器相连接的区域接的区域灭菌后的容器菌后的容器/包装物以及包装物以及

22、设备接触表面在无菌操作区内的停留区域接触表面在无菌操作区内的停留区域采用采用热压灭菌的容器菌的容器/包装物以及包装物以及设备接触表面接触表面经过灭菌后在无菌操菌后在无菌操作区内的冷却区域作区内的冷却区域容器容器/包装物和包装物和设备接触表面清洗后等待接触表面清洗后等待灭菌以菌以进入无菌操作区入无菌操作区无菌无菌过滤器的器的连接、打开和接、打开和组装区域装区域灭菌后的菌后的设备的的组装装 （三）无菌生（三）无菌生产核心区的核心区的污染染类型、型、污染来源和染来源和风险控制控制1、核心区的、核心区的污染染类型型尘埃粒子埃粒子污染染微生物微生物污染染2、污染物来源及降低染物来源及降低风险的方法的方法

23、污染染类型型举例例来源（来源（举例）例）降低降低风险的方法的方法（消除（消除污染或稀染或稀释通通风）非活性非活性(微粒微粒)金属微粒金属微粒服装服装纤维设备操作人操作人员的服装的服装外界空气外界空气供水供水通通过高效高效过滤器去除外界空气中的粒子，用置器去除外界空气中的粒子，用置换通通风或稀或稀释通通风系系统去除内部去除内部污染。染。与与产品接触部件的清品接触部件的清洁和和灭菌菌穿和脱工作服区域分开穿和脱工作服区域分开纯化水系化水系统活性活性(微生物微生物)细菌菌（繁殖体和芽（繁殖体和芽孢）酵母菌、霉酵母菌、霉菌菌人人员水水外界空气外界空气设备、工具、工具辅料、活性成分料、活性成分使用自使用自

24、动化技化技术、机器人技、机器人技术和隔离技和隔离技术，最大程，最大程度的减少或消除度的减少或消除对无菌核心区的干无菌核心区的干扰用高效用高效过滤器器过滤空气，稀空气，稀释空气中的空气中的悬浮粒子浮粒子穿和脱工作服区域分开穿和脱工作服区域分开溶液的无菌溶液的无菌过滤（0.2m）用蒸汽或用蒸汽或辐射射对容器容器/胶塞胶塞进行行灭菌菌内毒素内毒素（并不（并不总与空气中与空气中的浮游菌的浮游菌有关）有关）来源某些微生来源某些微生物的物的细胞膜碎胞膜碎片（通常在水片（通常在水中）中）湿的湿的设备更更换组件，件，湿的容器湿的容器/胶塞暴露的胶塞暴露的一段一段时间后后限定限定设备组件清洗后到开始件清洗后到开

25、始灭菌的菌的时间等。等。热的的氢氧化氧化纳溶液溶液干干热灭菌（菌（250），），时间依据具体依据具体设备制定制定 3、环境境污染控制方法染控制方法常常规的的洁净室技室技术限制限制进出隔离系出隔离系统（RABS）隔离器隔离器无菌无菌药品生品生产首首选隔离器隔离器（五）限制（五）限制进出屏障系出屏障系统（RABS）1、限制、限制进出屏障系出屏障系统（RABS）定）定义：使用硬隔断使用硬隔断围护结构和空气正构和空气正压使其内部空使其内部空间与周与周围环境分离开来，境分离开来，从而提供隔离从而提供隔离组并不密并不密闭的内部的内部环境符合境符合ISO5级（A级）要求的无菌）要求的无菌操作系操作系统。 2

26、、限制、限制进出屏障系出屏障系统（RABS）分）分类：主主动型型RABS图1：被被动型型RABS图2： 3、限制、限制进出屏障系出屏障系统（RABS）特性：）特性：RABS并没有并没有专用的用的设计模式，主要体模式，主要体现“质量源于量源于设计”的特性：的特性：硬隔断硬隔断围护结构：在无菌生构：在无菌生产操作和操作人操作和操作人员之之间实现完全物理隔完全物理隔离。离。单向气流系向气流系统：为关关键区域提供区域提供5级环境。境。手套口、半身衣和手套口、半身衣和/或自或自动化装置：用于操作者在灌装操作期化装置：用于操作者在灌装操作期间，接触到所有需要触及的接触到所有需要触及的围护结构内部区域。构内

27、部区域。手套和交叉手套和交叉设置的置的长袖手套口在安装袖手套口在安装时应无菌；以后无菌；以后应适适时对手套手套进行消毒或更行消毒或更换，以最大程度降低生物，以最大程度降低生物污染的染的风险。对与与产品接触的部件（如液体通道）品接触的部件（如液体通道）应进行在行在线灭菌（菌（SIP）。如）。如不能在不能在线灭菌，菌，应用高用高压灭菌器菌器对这些部件些部件进行行灭菌，并通菌，并通过适当适当的程序（如采用的程序（如采用RTP）送至）送至RABS中，且在生中，且在生产前无菌前无菌组装。装。如如环境境监控材料、耗材、容器和胶塞等物料，控材料、耗材、容器和胶塞等物料，应防止无菌表面与非防止无菌表面与非5级

28、环境及人境及人员接触，接触，经传送装置送入。送装置送入。在开始批次生在开始批次生产之前，采用适宜的之前，采用适宜的杀孢子子剂对RABS系系统内内对所有非所有非产品接品接触表面触表面进行行“高高级别消毒消毒”。 所在房所在房间的的洁净级别至少至少为动态条件下条件下7级。有些工有些工艺可能需要偶可能需要偶尔开开门干干预操作，因操作，因为这种情况增加了种情况增加了对产品品的的风险，所以要求采用如下措施来，所以要求采用如下措施来维持持RABS保保护的理念：的理念：-规定在开定在开门干干预操作后操作后对非非产品接触表面品接触表面进行适当的高行适当的高级别消毒。消毒。-采用具有干采用具有干预操作操作报警警

29、记录的上的上锁门或互或互锁门，并，并强制制进行适当的行适当的清清场。-当当门被打开被打开时，围护结构中的正构中的正压气流气流进入到外部入到外部环境中。境中。应确保确保没有没有污染能染能够进入到关入到关键区域。区域。-在在围护结构外的构外的紧邻区域可能需要适当区域可能需要适当设置置5级区域，以始区域，以始终保保证RABS系系统内部的内部的5级环境。境。这种情况的种情况的举例如下：例如下：要求在要求在RABS系系统外去除高外去除高压灭菌包装的无菌菌包装的无菌设备的装配。的装配。要求开要求开门干干预操作的所有操作的所有设备界面（例如某些粉界面（例如某些粉剂灌装操作）灌装操作）（六）隔离器（六）隔离器

30、1、隔离器定、隔离器定义能能够以无任何妥以无任何妥协的、的、连续的方式将其内部与周的方式将其内部与周围环境隔离开来，内部符合境隔离开来，内部符合ISO5级（A级）条件的）条件的净化装化装置。置。2、隔离器分、隔离器分类图3：正：正压密密闭型隔离器型隔离器图4：正：正压开放式隔离器开放式隔离器图5：负压密密闭型隔离器型隔离器 （七）（七）传统洁净室、限制室、限制进出屏障系出屏障系统和隔离器系和隔离器系统比比较1、传统型无菌型无菌洁净室：灌装室：灌装设备与无菌操作人与无菌操作人员的操的操作同作同处一个一个洁净室室环境，人境，人员与生与生产环境隔离有限（如柔境隔离有限（如柔性塑料性塑料软帘），帘），

31、产品和与品和与产品接触的暴露区域采用品接触的暴露区域采用A级层流保流保护。2、关于、关于压差：隔离器内部与差：隔离器内部与环境有固定境有固定压差。差。RABS系系统采用正采用正压空气气流方式达到空气空气气流方式达到空气动力学隔离，无力学隔离，无规定定的的压差。差。3、关于消毒：隔离器采用可重、关于消毒：隔离器采用可重现的自的自动化系化系统（过氧氧化化氢），），RABS采用人工消毒方式（采用人工消毒方式（杀孢子子剂）4、综合合对比表比表传统洁净室、限制室、限制进出屏障系出屏障系统和隔离器和隔离器设计中需考中需考虑的的问题 问题传统洁净室室（单向流系向流系统和垂帘）和垂帘）限制限制进出屏障系出屏障

32、系统（RABS）隔离器系隔离器系统隔离程度隔离程度通通过房房间压差和差和洁净室室更衣系更衣系统进行隔离行隔离优于于洁净室室优于其它技于其它技术设施初始施初始成本成本作作为参考点参考点成本可能高于成本可能高于传统洁净室。室。与与设备相关成本相关成本较高高被被动型系型系统在在较高的高的洁净环境中的占地面境中的占地面积较大大隔离器隔离器设备可能可能较为昂昂贵厂房投厂房投资和运行成本可大降低和运行成本可大降低设施交付施交付时间作作为参考点参考点建造基建造基础设施耗施耗时较长设施运行工作施运行工作较复复杂涉及更多涉及更多项目元素和目元素和供供应商商设备更更为复复杂设施的占地面施的占地面积大大降低（不需要

33、大大降低（不需要无菌更衣室等）无菌更衣室等） 问题传统洁净室室（单向流系向流系统和垂帘）和垂帘）限制限制进出屏障系出屏障系统（RABS）隔离器系隔离器系统确确认障碍障碍作作为参考点参考点相相应问题已已经充分确定充分确定并易于解决并易于解决相相应问题已已经充分确定并易于充分确定并易于解决解决确确认时间作作为参考点，参考点，6到到9个个月月典型的典型的为6到到9个月，但个月，但可能更可能更长典型的典型的为6至至9个月，但可能因个月，但可能因去去污染程序开染程序开发和和验证而更而更长较长的的时间周期是其内在要求周期是其内在要求的反映而不是存在任何无法克的反映而不是存在任何无法克服的技服的技术障碍障碍

34、运行成本运行成本作作为参考点参考点可能稍高于可能稍高于传统洁净室室比比洁净室成本室成本约低低75%，主要，主要与空与空调系系统运行运行费用相关用相关其它其它节约费用包括用包括洁净服、供服、供应品、人力、品、人力、环境境监控控 问题传统洁净室室（单向流系向流系统和垂帘）和垂帘）限制限制进出屏障系出屏障系统（RABS）隔离器系隔离器系统操作障碍操作障碍人人员依依赖性高性高对于已确定工于已确定工艺的改的改动很小很小已知的已知的设备实体体易于从之前运行模式易于从之前运行模式转换与隔离器相比易于从与隔离器相比易于从现有生有生产线进行改行改进需要新部件需要新部件必需改必需改变旧模式旧模式环境境处理理 由穿

35、由穿洁净服的人服的人员进行行去去污染操作染操作可重可重现性和性和验证不不稳定定由穿由穿洁净服的人服的人员采用采用杀孢子子剂进行高行高级别消消毒毒可重可重现性和性和验证不不稳定定使用使用杀孢子子剂通通过自自动化程序化程序进行行可重可重现的去的去污染操作染操作可以可以验证对人人员的影的影响响严重受人重受人员影响影响在在进行开行开门干干预操作操作时环境隔离效果不如隔离境隔离效果不如隔离器。器。生生产有害有害产品品时对操作操作人人员的保的保护有限。有限。更更远离关离关键区域区域生生产有害有害产品品时隔离器提高了操作隔离器提高了操作人人员的安全性的安全性隔离器存在的隔离器存在的风险比比RABSRABS低

36、低 问题传统洁净室室（单向流系向流系统和垂帘）和垂帘）限制限制进出屏障系出屏障系统（RABS）隔离器系隔离器系统生生产线运行运行污染的染的风险取决于取决于洁净服和人服和人员的行的行为与与传统洁净室技室技术相比大相比大大降低了大降低了污染的染的风险。由于由于RABSRABS系系统缺乏确定的缺乏确定的压差，而是通差，而是通过气流来克气流来克服服这一点，因此（相比一点，因此（相比较而言）隔离器系而言）隔离器系统能能够更更进一步地降低一步地降低风险。因可因可实现完全且不完全且不间断的断的环境隔境隔离而使得离而使得污染染风险更低更低清清洁人工人工在在处理有害理有害产品品时比比较困困难对有害有害产品清品清

37、洁方面要安全得多方面要安全得多可可进行完全的在位清洗（行完全的在位清洗（CIPCIP）复复杂性性作作为参考点参考点系系统的复的复杂性通常比隔离性通常比隔离器更低器更低更容易更容易对传统洁净室工室工艺设备进行改造行改造要求更多的控制、要求更多的控制、设备和和仪表表去去污染操作需要增加染操作需要增加额外的部件外的部件系系统和控制集成和控制集成问题会非常重要会非常重要 问题传统洁净室室（单向流系向流系统和垂帘）和垂帘）限制限制进出屏障系出屏障系统（RABS）隔离器系隔离器系统生生产转换作作为参考点参考点生生产批次、部件更批次、部件更换简便便产品更品更换时更求内部更求内部清清洁转换过程中生物程中生物污

38、染染的的风险升高升高生生产批次、部件更批次、部件更换相相对简便便产品更品更换时要求内部清要求内部清洁新新颖性性作作为参考点参考点很小很小有些公司几乎没有隔离器有些公司几乎没有隔离器有些公司具有大量有些公司具有大量经验尚未确定尚未确定的的问题作作为参考点参考点与隔离器相比容易与隔离器相比容易实施施技技术仍在仍在发展展有危有危险的新的新产品采用品采用隔离器可能更具有隔离器可能更具有优势一旦完全投入运行能力更一旦完全投入运行能力更强更新的一种技更新的一种技术仍在仍在发展展有危有危险的新的新产品采用隔离器品采用隔离器可能更具有可能更具有优势有害有害产品品的密的密闭可可能性能性无无有限有限非常好非常好

39、问题传统洁净室室（单向流系向流系统和垂帘）和垂帘）限制限制进出屏障系出屏障系统（RABS）隔离器系隔离器系统法法规前景前景越来越不被接受。越来越不被接受。不再是不再是设计首首选。公公认对传统洁净室室设备而言是很大的而言是很大的进步，但是步，但是在在产品隔离方面不能与隔品隔离方面不能与隔离器相比。离器相比。公公认为高高级行行业展望展望不再是大型制不再是大型制药公司的公司的设计选项。很大程度上已很大程度上已经确确证有有有局限有局限不确定因素不确定因素较少就等于少就等于风险降低降低接受度和使用率越来越高。接受度和使用率越来越高。学学习曲曲线问题（熟能生巧）（熟能生巧）导致初致初期成本增加和启期成本增

40、加和启动时间延延长。三、无菌三、无菌药品生品生产车间工工艺设计中新理念中新理念（一）关于粉（一）关于粉针生生产线1、传统的一拖多模式的一拖多模式粉粉针灌装机灌装机进出的出的传递带易交叉，无法易交叉，无法进行有效的行有效的A级保保护。2、新建、新建车间设计要求：最多采用一拖二要求：最多采用一拖二采用平面采用平面设计模式，使模式，使传送送带上小瓶能全程上小瓶能全程A级保保护。图6u（二）新版（二）新版GMP关于关于轧盖的要求盖的要求1、中国新版、中国新版GMP（2010年修年修订）对轧盖的盖的环境要求：境要求：B级背景下的背景下的A级：处于未完全密封状于未完全密封状态下下产品的操作和品的操作和转运

41、，如运，如产品品灌装（或灌封）、分装、灌装（或灌封）、分装、压塞、塞、轧盖等。盖等。注：注：轧盖前盖前产品品视为处于未完全密封状于未完全密封状态。根据已根据已压塞塞产品的密封性、品的密封性、轧盖盖设备的的设计、铝盖的特性等因素，盖的特性等因素，轧盖操作可盖操作可选择在在C级或或D级背景下的背景下的A级送送风环境中境中进行了，行了，A级送送风环境境应当至少符合当至少符合A级的静的静态要求。要求。2、欧盟、欧盟GMP要求，附要求，附录1第第120条：条：小瓶的小瓶的压盖可以采用盖可以采用经灭菌的盖以无菌操作的方式完成，也可在无菌区菌的盖以无菌操作的方式完成，也可在无菌区之外以之外以洁净的方式完成。

42、在后一种情况下，小瓶的方式完成。在后一种情况下，小瓶应当在当在A级条件保条件保护下，直到离开无菌操作区域，此后，下，直到离开无菌操作区域，此后，压塞的瓶子塞的瓶子应当在当在A级空气供空气供应的保的保护下，直至完成下，直至完成轧盖操作。盖操作。 3、轧盖的盖的风险控制控制（1）布置）布置优化化轧盖操作区与灌装操作区分开盖操作区与灌装操作区分开增加增加单独的吸独的吸风装置装置轧盖区相盖区相对灌装区灌装区负压轧盖人盖人员单独更衣独更衣小瓶由灌装至小瓶由灌装至轧盖盖过程中全程程中全程A级送送风环境保境保护（2）轧盖的盖的洁净环境确定境确定轧盖盖设置在置在C级区条件：区条件：具有西林瓶缺塞和移塞探具有西

43、林瓶缺塞和移塞探测及剔除装置，及剔除装置，A级空气保空气保护轧盖盖设置在置在B级区条件：区条件：铝盖盖灭菌，菌，轧盖机盖机带除除尘排排风装置装置（3）采用新型）采用新型铝盖：盖：直接在直接在冻干完干完毕后的后的压塞塞过程中扣程中扣紧铝盖（盖（B1OCORP公司）公司）4、新、新术语-A级空气供空气供应（Grade A Air Supply）A级送送风：空气通：空气通过HEPA过滤器器过滤；静静态下达到下达到A级区非活性微粒区非活性微粒标准；准；通通过发烟烟试验证明明对小瓶的有效保小瓶的有效保护，没有房，没有房间空气的空气的夹带；无无单向流要求，但向流要求，但应当有空气流速的限当有空气流速的限值

44、且是合理的。且是合理的。 （三）关于（三）关于B级区器具清洗、干燥、区器具清洗、干燥、灭菌菌1、新版、新版GMP第第85条要求：已清条要求：已清洁的生的生产设备应当在清当在清洁、干燥、干燥环境下境下存放。存放。如有干燥如有干燥设备无争无争议采用房采用房间洁净送送风干燥干燥则需需验证。2、B级区器具清洗、区器具清洗、灭菌后的保存条件菌后的保存条件器具清洗后存放器具清洗后存放时间较长时（具体（具体时间需需验证）需）需层流保流保护灭菌后存放需菌后存放需层流保流保护（即使有呼吸袋包装）（即使有呼吸袋包装）（四）物料（四）物料进入入B级区消毒方式区消毒方式紫外隧道紫外隧道液体化学消毒液体化学消毒剂（带层

45、流流传递窗）窗）气相气相过氧化氧化氢（VHP）电子束子束 （食品和医（食品和医疗器械使用器械使用较多）多） 物料物料进入入B级区表面消毒效果需区表面消毒效果需经过无菌区生物无菌区生物污染控制染控制验证（五）无菌区最大（五）无菌区最大污染源染源人人员污染染1、操作人、操作人员的的风险操作人操作人员身上会散身上会散发大量的微粒大量的微粒操作人操作人员散散发的微粒含有大量的微生物的微粒含有大量的微生物操作人操作人员是无菌生是无菌生产核心区内的最大核心区内的最大污染源，也是最染源，也是最难控制的控制的污染源染源2、操作人、操作人员产生的微粒数（生的微粒数（0.5m）最大最大-繁重的繁重的劳动，106个

46、个/s穿普通衣服走路，穿普通衣服走路，105个个/s穿穿洁净工作服，小心的走路工作服，小心的走路104/s105个个/s穿着完好的穿着完好的洁净工作服，小心的走路，工作服，小心的走路，104个个/s3、操作人、操作人员四周的微粒四周的微粒产生生对洁净区的影响区的影响人人员活活动占据的空占据的空间=236=36ft3人体平均占有的空人体平均占有的空间=18ft3实际空空间体体积=18ft3假假设开始开始时的的洁净度是度是100级，也就是每立方英尺含，也就是每立方英尺含0.5m微粒微粒100个；个；假假设人体人体释放的放的0.5m微粒数微粒数P=1104个个/s经过18秒后，秒后，该空空间将含有将

47、含有18104=180000个微粒，此个微粒，此时每立方每立方英尺空英尺空间含有的微粒数含有的微粒数=180000/18ft3=10000个，也即个，也即10000级。经过3分分钟（180秒）后，秒）后，该空空间的微粒数将达到的微粒数将达到1801104=1800000个。个。该空空间的微粒数将超的微粒数将超过100000级洁净区内人区内人员四周的四周的环境是最差的境是最差的环境境减少人工干减少人工干预和人工干和人工干预方式至关重要方式至关重要 4、操作人、操作人员的的风险控制控制操作人操作人员进出无菌生出无菌生产核心区，必核心区，必须遵循遵循严格的更衣程序格的更衣程序中国中国GMP（2010

48、年修年修订）对操作人操作人员进出出洁净区域，有区域，有许多具体的多具体的要求要求（新版（新版GMP附附录1：无菌：无菌药品，第十九条第二十七条、第三十条）品，第十九条第二十七条、第三十条）GMP对洁净更衣的要求更衣的要求第十九条第十九条 洁净区的人数区的人数应当当严加控制，加控制，检查和和监督督应当尽可能在无菌当尽可能在无菌生生产的的洁净区外区外进行。（人数控制）行。（人数控制）第二十三条第二十三条 应当按照操作当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的区的污染或将染或将污染物染物带入入洁净区。（程序控制）区。（程序控制）第二十六条第二十六条 洁净区所用工作服的清洗

49、和区所用工作服的清洗和处理方式理方式应当确保其不携当确保其不携带有有污染物，不会染物，不会污染染洁净区，区，应当按照相关操作当按照相关操作规程程进行工作服的清洗、行工作服的清洗、灭菌，洗衣菌，洗衣间最好最好单独独设置。（工衣置。（工衣洁净控制）控制）第二十七条第二十七条 洁净厂房的厂房的设计，应当尽可能避免管理或当尽可能避免管理或监控人控人员不必要不必要的的进入。入。B级洁净区的区的设计应当能当能够使管理或使管理或监控人控人员从外部从外部观察到察到内部的操作。（人数控制和内部的操作。（人数控制和规范操作）范操作）第三十条第三十条 应当按照气当按照气锁方式方式设计更衣室，使更衣的不同更衣室，使更

50、衣的不同阶段分开，尽段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室染。更衣室应当有足当有足够的的换气次数。气次数。更衣室后段的静更衣室后段的静态级别应当与其相当与其相应洁净区的区的级别相同。必要相同。必要时，可，可将将进入和离开入和离开洁净区的更衣区的更衣间分开分开设置，一般情况下，洗手置，一般情况下，洗手设施只能施只能安装在更衣的第一安装在更衣的第一阶段。段。（更衣室（更衣室设计要点：更衣分段、气要点：更衣分段、气锁设计、更衣分、更衣分级、退出通道。）、退出通道。）（六）（六）洁净室室环境控制参数境控制参数1、温度、温度人人员舒适舒适1822（与操作（与操作强

51、度及度及洁净服厚度有关）服厚度有关）满足足产品要求，无特殊要求品要求，无特殊要求时美国美国USP建建议15252、相、相对湿度湿度人人员舒适度舒适度2050%超超过70%易滋生霉菌易滋生霉菌通常情况通常情况4560%（还需考需考虑产品要求和运行成本）品要求和运行成本）3、压差差不同不同洁净区区压差差10pa（设计建建议12.5pa）压差保障的重要措施差保障的重要措施气气锁及及压差差报警警气流流向更加重要气流流向更加重要对隔断和吊隔断和吊顶而言，而言，35pa压差需要考差需要考虑结构的密封和构的密封和稳定定问题。4、HVAC系系统值班运行方式班运行方式对于无菌区，于无菌区，HVAC需全需全风量量

52、连续运行运行对于无菌于无菌辅助区，可采用助区，可采用值班班风机运行模式机运行模式对于口服制于口服制剂等，保障等，保障洁净区物料存放要求是重点区物料存放要求是重点5、洁净区的区的换气次数气次数问题D级：1520次次/hrC级：2030次次/hrB级：3570次次/hrA级：流速控制：流速控制0.45M/S20%对于无菌区而言，气流流型与于无菌区而言，气流流型与换气次数同气次数同样重要（重要（软件模件模拟）（七）无菌室消防（七）无菌室消防设施施问题探探讨火警探火警探测：排：排风管中安装吸气式火警探管中安装吸气式火警探测器器应避免在核心区内避免在核心区内设置置喷淋淋头和消火栓。和消火栓。无菌核心区的无菌核心区的应急疏散急疏散门尽量采用固定玻璃（尽量采用固定玻璃（传统应急疏散急疏散门无法密封，无法密封，极易通极易通过门缝造成造成污染）。染）。气气锁间互互锁门紧急情况下急情况下应有解有解锁功能。功能。中国医药集团联合工程