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1、糖皮质激素在皮肤科的应用糖皮质激素在皮肤科的应用 糖皮质激素糖皮质激素（glucocorticoids）的特点的特点: :n n肾上腺皮质分泌多种激素，糖皮质激素是类固醇中最主要的，由肾上腺皮质的束状带产生。对三大代谢，尤其是糖代谢有重要影响，超生理量的糖皮质激素具有抗炎、抗毒、抗免疫等作用。n n糖皮质激素分为天然及人工合成两种。糖皮质类固醇的结构糖皮质类固醇的结构糖皮质类固醇的结构吸收与排泄-外源性的糖皮质激素在空肠上端被吸收，人工合成的糖皮质激素与蛋白结合的能力低于内源性糖皮质激素，因此，合成的糖皮质激素有更多的游离部份可以被利用。-内源性糖皮质激素分泌入血后，80%90%与血浆蛋白结合
2、，极少部份游离。-糖皮质激素的分解代谢主要在肝脏中进行正常下丘脑正常下丘脑-垂体垂体-肾上腺轴（肾上腺轴（HPA轴）轴）ACTH和皮质醇均有昼夜节律和皮质醇均有昼夜节律ACTH在睡眠35小时后，凌晨4时左右，分泌幅度开始上升，在觉醒前或觉醒时达到高峰，上午呈下降趋势，夜晚达到最低水平。在在ACTH的作用下，肾上腺皮质的束状带分泌糖皮质激素，的作用下，肾上腺皮质的束状带分泌糖皮质激素，主要是氢化可的松，尚有少量可的松。主要是氢化可的松，尚有少量可的松。正常人一日分泌的基础量为20mg30mg/d氢化可的松（相当于人工合成激素泼尼松5mg7.5mg/d）早晨68时分泌量最多，约占一日总量的2/3，
3、下午45时为早晨量的一半，0时最低。短期（23天）缺乏睡眠不会改变其节律，较长时间改变睡眠一觉醒习惯，需要12周时间重建节律作用机制n n1,糖皮质激素受体的作用（GCR） n n在血循环中糖皮质激素以结合型和游离型二种型在血循环中糖皮质激素以结合型和游离型二种型式存在，只有游离的糖皮质激素能够以扩散形式式存在，只有游离的糖皮质激素能够以扩散形式通过细胞膜进入细胞内，与细胞浆内高亲和力的通过细胞膜进入细胞内，与细胞浆内高亲和力的糖皮质激素受体（糖皮质激素受体（GCRGCR）特异性结合，）特异性结合，GCRGCR就被就被激活了，激活了的激活了，激活了的GCRGCR易位至细胞核内，作用于易位至细胞
4、核内，作用于DNADNA的特异性糖皮质激素反应性元件，从而引发的特异性糖皮质激素反应性元件，从而引发靶基因转录的激活或抑制。糖皮质激素的功能是靶基因转录的激活或抑制。糖皮质激素的功能是作为这些基因的激动剂（作为这些基因的激动剂（agonistsagonists）或拮抗剂）或拮抗剂（antagonistsantagonists），糖皮质激素受体遍布全身。），糖皮质激素受体遍布全身。 转录因子的作用n n炎症应答中转录因子： NFKB、AP-1 n n糖皮质激素能够抑制NFKB和AP-1的作用，具体途径为：糖皮质激素与糖皮质激素与GCRGCR复合物可以增加复合物可以增加K KB B抑制因子（抑制因
5、子（I IK KB B）的生成，当的生成，当NFNFK KB B与与I IK KB B结合时，结合时，NFNFK KB B即失去活性。即失去活性。糖皮质激素与糖皮质激素与GCRGCR复合物可以直接与复合物可以直接与NFNFK KB B结合，使结合，使NFNFK KB B失去活性。失去活性。糖皮质激素阻止了糖皮质激素阻止了AP-1AP-1激活与激活与DNADNA的结合，进一步加的结合，进一步加强了糖皮质激素抑制强了糖皮质激素抑制NFNFK KB B的生物活性作用。的生物活性作用。糖皮质激素引起凋亡n n.直接导致淋巴细胞和嗜酸性粒细胞凋亡n n信号传导。糖皮质激素抑制磷酸酯酶A2，继而使各种前列
6、腺素，白三烯，12-羟基二十碳四烯酸（12-HETE）和15-HETE炎症介质下降，糖皮质激素还作用在环氧合酶1 和环氧合酶2抑制剂糖皮质激素的糖皮质激素的 生理作用生理作用和和临床应用中的临床应用中的病理作用病理作用1. 1. 对糖代谢的影响对糖代谢的影响 促进糖异生，对抗胰岛素，减少外周组织对糖的利用；糖耐量减退 类固醇性糖尿病类固醇性糖尿病2.2.对蛋白质代谢的影响对蛋白质代谢的影响n n肝肝脏脏对对氨氨基基酸酸的的摄摄取取增增加加，外外周周组组织织对对氨氨基基酸酸的的摄摄取取减减少少抑抑制制蛋蛋白白质质合合成成，促促使使蛋蛋白白质质分解，形成氮负平衡分解，形成氮负平衡n n增加尿钙排泻
7、增加尿钙排泻 低蛋白血症、皮肤变薄、肌肉萎缩、低蛋白血症、皮肤变薄、肌肉萎缩、儿童生长发育障碍、骨质疏松儿童生长发育障碍、骨质疏松3 3对脂肪代谢的影响对脂肪代谢的影响n n动员脂库中脂肪分解动员脂库中脂肪分解n n阻碍脂肪细胞摄取葡萄糖，抑制脂肪合成阻碍脂肪细胞摄取葡萄糖，抑制脂肪合成n n血血糖糖升升高高兴兴奋奋胰胰岛岛素素分分泌泌，促促进进机机体体某某些些部部位位的的脂肪合成；脂肪合成； 脂肪异常分布，产生皮质醇增多症的体态脂肪异常分布，产生皮质醇增多症的体态4 4对水盐代谢的影响对水盐代谢的影响n n增加肾血流量和滤过率，对抗醛固酮和抗利尿激素利尿作用；n n化学结构与醛固酮有类似，因
8、而有部分盐皮质激素的潴钠排钾作用 高血压、低血钾高血压、低血钾5 5对心血管系统的影响对心血管系统的影响n n提高心肌收缩功能，加速传导系统作用，抑制传导组织的炎性反应，增加小血管对儿茶酚胺的敏感性改善微循环改善微循环n n大剂量、长时间 使心肌发生退行性变和损害使心肌发生退行性变和损害久用后使心肌收缩力下降久用后使心肌收缩力下降6.6.对消化系统的影响对消化系统的影响 增加胃蛋白酶分泌，抑制成纤维细胞活力和粘液分泌 胃、十二指肠溃疡形成，出血、穿孔胃、十二指肠溃疡形成，出血、穿孔7 7对血液系统的影响对血液系统的影响n n延长红细胞寿命，抑制红细胞被吞噬延长红细胞寿命，抑制红细胞被吞噬延长红
9、细胞寿命，抑制红细胞被吞噬延长红细胞寿命，抑制红细胞被吞噬n n促促促促使使使使骨骨骨骨髓髓髓髓中中中中性性性性粒粒粒粒细细细细胞胞胞胞及及及及单单单单核核核核细细细细胞胞胞胞向向向向外外外外周周周周释释释释放放放放，边缘池向循环池转移边缘池向循环池转移边缘池向循环池转移边缘池向循环池转移n n抑制骨髓嗜酸性粒细胞释放，加速该细胞破坏抑制骨髓嗜酸性粒细胞释放，加速该细胞破坏抑制骨髓嗜酸性粒细胞释放，加速该细胞破坏抑制骨髓嗜酸性粒细胞释放，加速该细胞破坏n n抑抑抑抑制制制制淋淋淋淋巴巴巴巴组组组组织织织织增增增增生生生生并并并并溶溶溶溶解解解解淋淋淋淋巴巴巴巴细细细细胞胞胞胞，淋淋淋淋巴巴巴巴
10、组组组组织织织织萎缩，细胞减少萎缩，细胞减少萎缩，细胞减少萎缩，细胞减少n n活跃巨核细胞，使血小板增高。活跃巨核细胞，使血小板增高。活跃巨核细胞，使血小板增高。活跃巨核细胞，使血小板增高。8 8对内分泌系统的影响对内分泌系统的影响 对下丘脑一垂体有抑制（负反馈）作用，CRH和ACTH减少，肾上腺皮质分泌下降 肾上腺皮质萎缩，肾上腺皮质萎缩，应激状况易发生肾上腺危象应激状况易发生肾上腺危象9 9对中枢神经系统的影响对中枢神经系统的影响n n阻止内原性致热原阻止内原性致热原对体温调节中枢的作用对体温调节中枢的作用对体温调节中枢的作用对体温调节中枢的作用n n使颅内血管通透性降低使颅内血管通透性降
11、低利于降低脑脊液压力利于降低脑脊液压力利于降低脑脊液压力利于降低脑脊液压力 和减轻脑水肿和减轻脑水肿和减轻脑水肿和减轻脑水肿n n海海马马、杏杏仁仁核核和和大大脑脑有有激激素素的的特特异异受受体体，增增强强中中枢神经系统的兴奋性枢神经系统的兴奋性 兴奋、欣快、多食、肥胖、失眠兴奋、欣快、多食、肥胖、失眠甚至精神症状甚至精神症状10.对皮肤的影响n n皮肤创面不愈合n n痤疮、毛囊炎n n皮肤变薄糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用n n抗炎作用抗炎作用n n免疫抑制作用免疫抑制作用n n抗毒作用抗毒作用n n抗休克作用抗休克作用药物与糖皮质激素的相互作用药物与糖皮质激素的相互作用水平下降、
12、疗效降低：水平下降、疗效降低：水平下降、疗效降低：水平下降、疗效降低：n n卡马西平卡马西平卡马西平卡马西平n n本巴比妥本巴比妥本巴比妥本巴比妥n n苯妥英苯妥英苯妥英苯妥英n n利福平利福平利福平利福平抑制代谢，疗效增强：抑制代谢，疗效增强：抑制代谢，疗效增强：抑制代谢，疗效增强：n n酮康唑酮康唑酮康唑酮康唑n n大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素如何定义如何定义糖皮质激素的糖皮质激素的剂剂 量量 ？F Buttgereit et al: Annals of the Rheumatic Diseases 2002;61:718-722 基因组效应基因组效应n
13、 n与胞浆受体结合，影响基因转录与胞浆受体结合，影响基因转录n n任何治疗剂量都与基因组效应有关任何治疗剂量都与基因组效应有关n n在与胞浆受体结合后在与胞浆受体结合后30分钟出现分钟出现 n n泼尼松泼尼松30mg/日，日，“剂量依赖性剂量依赖性”显著显著n n 30mg100mg，“剂量依赖性剂量依赖性”越来越越来越小小n n100mg/日，日，“剂量依赖性剂量依赖性”接近于零接近于零 非基因组效应非基因组效应n n由生物膜介导由生物膜介导n n其效应在数秒或数分钟内出现其效应在数秒或数分钟内出现n n只有在浓度较高时产生只有在浓度较高时产生n n3030250mg/250mg/日，日，
14、“ “剂量依赖性剂量依赖性”最显著最显著n n大于大于250mg/250mg/日，日，“剂量依赖性剂量依赖性”越来越小越来越小总效应总效应n n基因组效应与非基因组效应的总和基因组效应与非基因组效应的总和n n泼泼尼尼松松7.57.5mg/mg/日日时时，基基因因组组效效应应几几乎乎等等于总效应于总效应n n100100mg/mg/日日，总总效效应应与与泼泼尼尼松松剂剂量量呈呈现现显显著的著的“剂量依赖性剂量依赖性”n n250250mg/mg/日日，即即使使再再增增加加激激素素剂剂量量，而而总总效应的增长非常有限。效应的增长非常有限。小剂量小剂量每日每日7.5mg 泼尼松的等效剂量泼尼松的等
15、效剂量n n占据占据50%以下的受体以下的受体n n几乎无副作用（如骨质疏松）几乎无副作用（如骨质疏松） n n用于维持治疗或替代疗法用于维持治疗或替代疗法 中剂量中剂量7.5mg每日泼尼松的等效剂量每日泼尼松的等效剂量30mgn n 占据所有受体的占据所有受体的50%以上，小于以上，小于100%n n大部分自身免疫病的起始治疗剂量都不会大部分自身免疫病的起始治疗剂量都不会大于大于30mg/日日 n n副作用随剂量与时间的增长而加大副作用随剂量与时间的增长而加大大剂量大剂量 30mg每日泼尼松的等效剂量每日泼尼松的等效剂量100mg 受受 体体 饱饱 和和 度度 随随 剂剂 量量 而而 增增
16、加加 ， 当当 达达 到到100mg泼泼尼尼松松时时几几乎乎全全部部受受体体被被结结合合，基因组效应达最大值。基因组效应达最大值。 用用于于亚亚急急性性起起病病、急急进进进进展展的的结结缔缔组组织织疾疾病或严重内脏并发症的自身免疫病；病或严重内脏并发症的自身免疫病； 由于副反应严重，不能长期使用。由于副反应严重，不能长期使用。 超大剂量超大剂量100mg每日泼尼松的等效剂量每日泼尼松的等效剂量n n将胞浆受体全部结合，再增加剂量会影响药代将胞浆受体全部结合，再增加剂量会影响药代将胞浆受体全部结合，再增加剂量会影响药代将胞浆受体全部结合，再增加剂量会影响药代动力学和受体的合成、表达动力学和受体的
17、合成、表达动力学和受体的合成、表达动力学和受体的合成、表达n n尽管受体饱和度不再增加，但还可能通过尽管受体饱和度不再增加，但还可能通过尽管受体饱和度不再增加，但还可能通过尽管受体饱和度不再增加，但还可能通过“ “非非非非基因组效应基因组效应基因组效应基因组效应” ”增加疗效，即由膜结合受体介导增加疗效，即由膜结合受体介导增加疗效，即由膜结合受体介导增加疗效，即由膜结合受体介导或直接影响膜的生理功能而达到或直接影响膜的生理功能而达到或直接影响膜的生理功能而达到或直接影响膜的生理功能而达到n n用于急性起病或威胁生命的用于急性起病或威胁生命的用于急性起病或威胁生命的用于急性起病或威胁生命的CTD
18、CTD或血管炎等或血管炎等或血管炎等或血管炎等n n疗效是否直接与剂量相关尚不得知疗效是否直接与剂量相关尚不得知疗效是否直接与剂量相关尚不得知疗效是否直接与剂量相关尚不得知n n由于戏剧般的副作用，不能作为长期治疗由于戏剧般的副作用，不能作为长期治疗由于戏剧般的副作用，不能作为长期治疗由于戏剧般的副作用，不能作为长期治疗 冲击治疗冲击治疗 大大于于250mg/日日泼泼尼尼松松等等效效剂剂量量（静静脉）一日或连续几日（不超过脉）一日或连续几日（不超过5日）日） 强调的是剂量强调的是剂量强调的是剂量强调的是剂量“ “非常大非常大非常大非常大” ”，不是，不是，不是，不是“ “间歇间歇间歇间歇” ”
19、用药用药用药用药关于关于关于关于“ “冲击疗法冲击疗法冲击疗法冲击疗法” ”有两点争议：有两点争议：有两点争议：有两点争议：n n将将将将250mg250mg或或或或250mg250mg的的的的泼泼泼泼尼尼尼尼松松松松就就就就命命命命名名名名为为为为“ “冲冲冲冲击击击击” ”是否合适，因在数天就减量或停止；是否合适，因在数天就减量或停止；是否合适，因在数天就减量或停止；是否合适，因在数天就减量或停止；n n此剂量的此剂量的此剂量的此剂量的“ “非基因效应非基因效应非基因效应非基因效应” ”如何起作用。如何起作用。如何起作用。如何起作用。不同糖皮质激素的基因效应不同糖皮质激素的基因效应与非基因
20、效应与非基因效应糖皮质激素停药后糖皮质激素停药后的的不良反应及对策不良反应及对策1 1反跳现象反跳现象2 2虚弱征群虚弱征群n n出出现现乏乏力力、情情绪绪消消沉沉甚甚至至发发热热、呕呕吐吐、关关节肌肉酸痛等节肌肉酸痛等n n产产生生依依赖赖性性，对对停停用用糖糖皮皮质质激激素素有有感感恐恐惧惧，主观感觉周身不适和病情复发主观感觉周身不适和病情复发3 3应激危象应激危象n n长长长长期期期期应应应应用用用用使使使使下下下下丘丘丘丘脑脑脑脑一一一一垂垂垂垂体体体体肾肾肾肾上上上上腺腺腺腺轴轴轴轴功功功功能能能能被被被被抑抑抑抑制制制制，停停停停用用用用后后后后该该该该轴轴轴轴功功功功能能能能分分
21、分分期期期期恢恢恢恢复复复复，需需需需9 91212个个个个月月月月或更长时间完成或更长时间完成或更长时间完成或更长时间完成，ACTHACTH水平先达到正常水平先达到正常水平先达到正常水平先达到正常n n遇遇遇遇感感感感染染染染、外外外外伤伤伤伤、分分分分娩娩娩娩、手手手手术术术术、吐吐吐吐泻泻泻泻、脱脱脱脱水水水水、饥饥饥饥饿饿饿饿、寒寒寒寒冷冷冷冷和和和和过过过过劳劳劳劳等等等等应应应应激激激激状状状状态态态态时时时时可可可可因因因因体体体体内内内内皮皮皮皮质质质质激激激激素素素素分分分分泌泌泌泌不不不不足足足足而而而而发发发发生生生生皮皮皮皮质质质质功功功功能能能能衰衰衰衰竭竭竭竭。因因
22、因因此此此此，各各各各种种种种应激状态均应加大激素用量，己停用者可再用应激状态均应加大激素用量，己停用者可再用应激状态均应加大激素用量，己停用者可再用应激状态均应加大激素用量，己停用者可再用糖皮质类固醇的常见副反应糖皮质类固醇的常见副反应及及长程治疗中的对策长程治疗中的对策n n医源性皮质醇增多症医源性皮质醇增多症n n类固醇性糖尿病类固醇性糖尿病n n骨质疏松和股骨头无菌性坏死骨质疏松和股骨头无菌性坏死n n肌无力肌无力( ( 10-20mg/10-20mg/日日日日) )和肌萎缩和肌萎缩n n电解质紊乱电解质紊乱n n低蛋白血症低蛋白血症感染感染（真菌、结核菌，真菌、结核菌，0.3mg/k
23、g0.3mg/kg）诱发或加重消化道溃疡诱发或加重消化道溃疡（ 10mg/日）日） 诱发精神症状诱发精神症状（30mg/30mg/日）日） 诱发育光眼、白内障、霉菌性角膜炎诱发育光眼、白内障、霉菌性角膜炎生长抑制生长抑制（ 0.5mg/kg则较轻则较轻) 偶可至胎儿先天性畸形偶可至胎儿先天性畸形糖皮质激素在皮肤科的糖皮质激素在皮肤科的应用应用（一）糖皮质激素应用的误区（一）糖皮质激素应用的误区1.1.滥用冲击疗法（滥用冲击疗法（Pulse Therapy）2.2.非自身免疫性、慢性皮肤病用激素治疗非自身免疫性、慢性皮肤病用激素治疗3.3.重视皮肤损害，忽视系统表现重视皮肤损害，忽视系统表现4.
24、4.治疗治疗“自身抗体自身抗体”5.5.抗生素抗生素“保驾保驾”6.6.激素种类选择不当激素种类选择不当n n类固醇性肌病类固醇性肌病类固醇性肌病类固醇性肌病（80mg80mg泼尼松不会引起）泼尼松不会引起）（泼尼松 11酮脱氢酶无活性）胎盘精神症状精神症状n n孕妇孕妇( (二二).).减少皮质类固醇用减少皮质类固醇用量，量，提高疗效提高疗效治疗原则：治疗原则： 个体化个体化激素分类学激素分类学类别类别类别类别药物药物药物药物等效量等效量等效量等效量（mgmgmgmg）抗炎强度抗炎强度抗炎强度抗炎强度( ( ( (比值比值比值比值) ) ) ) 盐代谢盐代谢盐代谢盐代谢( ( ( (比值比值
25、比值比值) ) ) ) 短效短效短效短效可的松可的松可的松可的松氢化可的氢化可的氢化可的氢化可的松松松松252520200.80.81.01.00.80.81.01.0中效中效中效中效泼尼松泼尼松泼尼松泼尼松泼尼松龙泼尼松龙泼尼松龙泼尼松龙甲泼尼松龙甲泼尼松龙甲泼尼松龙甲泼尼松龙曲安奈德曲安奈德曲安奈德曲安奈德 5 55 5 4 44 44 44 45 5 5 50.60.60.60.60.60.60 0长效长效长效长效 地塞米松地塞米松地塞米松地塞米松倍他米松倍他米松倍他米松倍他米松0.750.750.60.6303035350 00 0得宝松（得宝松（ DiprospanDiprospan
26、 ） 每ml含二丙酸倍它米松5mg，倍它米松磷酸钠2mg 优点：优点：长效，方便，抗炎效价高 （ 泼尼松5倍以上）， 钠水潴留轻，对ACTH抑制泼尼松 缺点：缺点：易致激素性肌病；能透过胎盘； 无法精确定量 得宝松得宝松迅速缓解症状迅速缓解症状血浆浓度血浆浓度（mcg%）倍他米松磷酸钠倍他米松磷酸钠立即起立即起效效小时小时得宝松得宝松疗效持久疗效持久天天排泄百分比排泄百分比%二丙酸倍他米松二丙酸倍他米松排泄缓慢排泄缓慢注射后第注射后第1919天，只有天，只有51.9%51.9%的代谢产物被排出体外的代谢产物被排出体外得宝松与强的松的不良反应比较得宝松与强的松的不良反应比较 适应症与特点：适应症
27、与特点：n n在短期内能显著改善病情而在短期内能显著改善病情而无需精确定量的疾病无需精确定量的疾病n n有助于缩短病程有助于缩短病程n n 局部注射局部注射得宝松与地塞米松产生副作用的比较得宝松与地塞米松产生副作用的比较n n地塞米松：地塞米松：血糖升高3例， 食欲增加、心悸或失眠5例n n得宝松：得宝松： 未见夏群力等：夏群力等：夏群力等：夏群力等：临床皮肤科杂志临床皮肤科杂志临床皮肤科杂志临床皮肤科杂志 2000 2000；2929：292-93292-93变态反应性皮肤病变态反应性皮肤病n n轻型药疹轻型药疹n n急性荨麻疹急性荨麻疹n n丘疹性荨麻疹丘疹性荨麻疹n n接触性皮炎及急性湿疹接触性皮炎及急性湿疹 带状疱疹带状疱疹（头面部、高龄者必须）（严重的）玫瑰糠疹玫瑰糠疹局部注射局部注射n n疤痕疙瘩疤痕疙瘩n n斑秃（七星针）斑秃（七星针）n n狼疮性脂膜炎（狼疮性脂膜炎（LEP）n n皮肤皮肤T T细胞性淋巴瘤（细胞性淋巴瘤（PNCTCL）DLEDLE、 神经性皮炎神经性皮炎 环环状状肉芽肿肉芽肿结缔组织疾病结缔组织疾病n n类风湿关节炎、反应性关节炎初期类风湿关节炎、反应性关节炎初期n n全身症状重的全身症状重的SCLE、皮肤血管炎皮肤血管炎n n急性皮肤型红斑狼疮（急性皮肤型红斑狼疮（ACLE）n n硬皮病硬皮病
