Ai治疗的长期管理 THE BREAST 发表最新 Meta 分析，比较AI或TAM对乳腺癌患者预后的改善2013年初，THE BREAST发表最新综述该综述采用了META分析的方法，纳入11个随机对照试验，n=34070例绝经后HR+早期乳腺癌患者包括AI单药，AI序贯/换药，AI后续强化，与对照组5年TAM治疗比较患者预后情况Breast.2013 Apr;22(2):121-9. 最新Meta分析显示：AI辅助治疗DFS，OS均优于TAMHR+ PatientsBreast.2013 Apr;22(2):121-9. 0.10.551.01最新Meta分析结果： AI辅助治疗总生存(OS)优于TAMBreast.2013 Apr;22(2):121-9.AI序贯/换药改善OS显著优于TAM ，HR:0.81(P=0.003)，所有患者 AI单药改善OS显著优于TAM，HR:0.92(P=0.046)，HR+患者 AI已成为绝经后HR+患者辅助治疗的标准用药中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志[J].2011;21(5):367-417.(1)第三代芳香化酶抑制剂可以向所有绝经后的ER和（或）PR阳性患者推荐(2)芳香化酶抑制剂可以从一开始就应用5年 调查显示内分泌治疗5年的依从性不高仅49％人能持续TAM治疗5年调查1993年~2002年期间服TAM的病人 30% - 38% Noncompliancein 3 months 42% - 50% Noncompliancewithin 15 - 18 months 数据来自 Hadji P, et al. Frauenarzt. 2007;48(2):2-6.来自德国医保数据库TAM和AI治疗依从性都不理想3个月时30-38%的患者不依从15-18个月42%-50%的患者不依从阿那曲唑来曲唑依西美坦他莫昔芬0102030405060708090100坚持治疗的患者，%Q1/2004Q2/2004Q3/2004Q4/2004Q1/2005Q2/2005 辅助内分泌治助内分泌治疗研究中均存在停研究中均存在停药情况情况Curr Oncol. 2011 May; 18(Supplement 1): S3–S9. 1008060Time (Years)Anastrozole133483253Exemestane2304029283269426274184118235561586# At RiskAnastrozole 3787Exemestane 3789Median Follow-up 4.1 yearsStratified HR: 1.06 (NS)MA.27: 依西美坦依西美坦vs阿那曲阿那曲唑治治疗中断率相似中断率相似40200％ AE=不良事件；AI=芳香酶抑制剂；PACT=患者对阿那曲唑治疗的依从性。
数据来自HadjiP,etal.SABCS2010.PosterP5-11-05.一项AI治疗依从性研究（PACT）N=4,397例早期乳腺癌患者开始接受阿那曲唑辅助治疗与AI辅助治疗依从性提高相关的因素包括：基线体能状况良好(P=.036)治疗期间仍在工作(P=.0003)按时复诊(P<.0001)没有按时复诊的患者中断治疗的可能性更大AEs发生率低(P=.0004)出现了AEs的患者中断治疗的可能性更大 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only11Ø假设：患者报告的症状发生在AI初始治疗之前，这可能会影响AI治疗的持续性Ø目的：明确患者在接受AI初始治疗之前报告的症状与之后由于毒性导致的最初12个月内停药之间的关系AI 长期用药管理——停药的相关因素 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only12依西美坦和来曲唑的遗传药理学试验（ELPh trial）AI 长期用药管理——停药的相关因素ELPh trial绝经后早期乳腺癌一线AI治疗或TAM之后N=503R依西美坦25mg PO QD*2年来曲唑2.5mg PO QD*2年0,1,3,6,12,24个月：•QOL评价•血激素浓度检测 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only13•患者评估1、临床随访：0,1,3,6,12,24个月2、问卷：所有时间点 抑郁（CESD），焦虑（HADS-A），睡眠（PSQI），系统问卷（BCPT）3、血雌激素浓度检测（雌酮-1-硫酸盐）：基线和3个月 超敏气体层析-串联聚合光谱AI 长期用药管理——停药的相关因素ELPh trial | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only14Ø1年内AI停药率AI 长期用药管理——停药的相关因素ELPh trial | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only15Ø基础因素的多变量分析AI 长期用药管理——停药的相关因素ELPh trial变量量比比值比（比（95% CI））P值用药（依西美坦VS.来曲唑）1.63 (1.07-2.49)0.024基线睡眠质量差（PSQI>5 VS. <=5）1.79 (1.15-2.79)0.010基线注意力集中障碍（VS. 无）0.017——完全没有或轻微注意力障碍0.75 (0.42-1.33)——中度-重度注意力障碍2.62 (1.22-5.65) | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only16Ø基线症状负荷与1年内AI停药AI 长期用药管理——停药的相关因素ELPh trial症状：•抑郁•焦虑•睡眠质量差•疲劳•注意力集中困难 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only17•AI治疗中断与患者在接受初始AI治疗前的基础症状相关–睡眠质量差–注意力集中障碍•症状负荷越大，早期停药风险越高AI 长期用药管理——停药的相关因素ELPh trial | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only18Ø治疗开始前对患者进行有效管理可改善AI治疗的持续性Ø对停药高危患者进行干预Ø对多个症状同时治疗，比单一症状可能获益更多Ø可能的干预手段有： 1）选择替代治疗（他莫西芬，其他AI） 2）药物治疗（抗抑郁治疗，如SSRI, SNRI） ——SWOG S1202 度洛西汀（SNRI） vs 安慰剂 3）非药物治疗（行为干预，锻炼）AI 长期用药管理——停药的相关因素ELPh trial AI 长期用药管理——停药的相关因素| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only19启示Ø根据此研究，依西美坦因药物毒性停药率高于来曲唑Ø早期（治疗前）干预基础症状可改善治疗依从性 治疗依从性是实现临床效果最大化的必要条件治疗依从性是实现临床效果最大化的必要条件•理解依从性对于慢性病治疗，尤其是乳腺癌内分泌治疗的重要性 –对TAM辅助治疗依从性差的患者，其发生乳腺癌相关性死亡的风险也会增加 1•明确影响依从性的因素•提供可行的对策来提高依从性疗效依从性治疗获益+=“药物只对那些坚持服药的患者有效。
2C. Everett Koop, MD1. McCowan C, et al. Br J Cancer. 2008;99(11):1763-1768; 2. Osterberg L, et al. NEJM. 2005;353(5):487-497. 规范化随访系统的建立有助于提高治疗依从性规范化随访系统的建立有助于提高治疗依从性 通过合理用药策略，将通过合理用药策略，将AIAI疗效优势最大化疗效优势最大化•关节痛的管理•骨质丢失的管理•血脂变化和心脑血管事件 关关节痛痛 AIAI与与TAMTAM相比的研究：相比的研究：AIAI辅助治疗的骨关节痛相似辅助治疗的骨关节痛相似HowellA,etal.Lancet.2005;365(9453):60-62.CoatesAS,etal.JClinOncol.2007Feb10;25(5):486-92.CoombesRC,etal.Lancet.2007;369(9561):559-70.+BIG1-98研究51个月为单药治疗分析骨关节痛发生率（%） AIAI治疗相关的肌肉关节症状治疗相关的肌肉关节症状•肌肉关节痛是AI辅助治疗中常见的症状1•ATAC试验中与关节症状相关的主要危险因素(主要和雌激素抑制有关)4–既往激素替代治疗–激素受体阳性–肥胖–既往化疗–阿那曲唑治疗•补充维生素D可以减少肌肉关节症状和改善生活质量2–来曲唑联合高剂量维生素D(50,000IU/周)联合治疗12周，明显改善肌肉关节症状31.Howelletal.Lancet.2005;365:60;2.UpdateofKhanetal.BreastCancerResTreat.2007;106(suppl1):S272.Abstract6075;3.UpdateofKhanetal.JClinOncol.2008;26(suppl):531s.Abstract9618;4.UpdateofSestak.BreastCancerResTreat.2007;106(suppl1):S108.Abstract2071. 关节痛的管理关节痛的管理§AI治疗前或治疗过程中，评估和监测关节痛§非药物治疗：负重运动、减轻体重、物理治疗和热疗、针灸、心理治疗§局部治疗：辣椒素或水杨酸甲酯§药物治疗–单纯NSAIDs治疗–NSAIDs联合COX-2抑制剂•高剂量的NSAID或塞来考昔•NSAID联用对乙酰氨基酚•NSAID联用可待因–如果NSAIDs禁忌–高剂量Co-codamol合剂（可待因+对乙酰氨基酚）–如果止痛药物无效•可以换用另外一种内分泌治疗•双膦酸盐和大剂量维生素D治疗有待研究确认日剂量对乙酰氨基酚4000mg(8x500mg/天)布洛芬1600–2400mg(4x600mg/天)双氯酚酸150mg(3x50mg/天)萘普生1000mg(2x500mg/天)塞来考昔400mg(2x100to200/day)艾托考昔60mg(1x60mg/天)NSAID：非甾体类消炎药DavidCella,LesleyJ.Fallowfield.BreastCancerResTreat(2008)107:167 –180，ThorneC，CurrOncol.2007Dec;14Suppl1:S11-9. | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only27功能锻炼与一般处理的随机对照研究AIAI治疗骨关节痛的处理治疗骨关节痛的处理 AIAI治疗骨关节痛的处理治疗骨关节痛的处理| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only28功能锻炼与一般处理的随机对照研究 研究背景ØAI辅助治疗作为激素受体阳性乳腺癌患者的术后标准治疗，明显改善疾病预后Ø约20%患者在服用AI的第一年出现停药，40%的患者不能每天服药，而早期停药与依从性不良是预后不良的独立预测因素Ø骨关节痛是最常见的停药及依从性不良的因素Ø骨关节痛，定义为关节疼痛或僵硬，据报道50%的患者在用药6个月内出现 AIAI治疗骨关节痛的处理治疗骨关节痛的处理| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only29功能锻炼与一般护理的随机对照研究研究研究设计I-IIIC期乳腺癌患者期乳腺癌患者HR+已接受已接受AI至少至少6个月个月至少有至少有轻度骨关度骨关节痛痛能能够接受接受锻炼，但目前，但目前主主动体力活体力活动不足（不足（90分分钟/周）周）主动体能锻炼（主动体能锻炼（N=61））一般护理（一般护理（N=60））主要主要终点点:关节痛的严重程度（BPI：0-10分）次要次要终点点:体重，BMI，肌力改变，心理状态, 骨标记物主动体能锻炼：主动体能锻炼：每周两次监督下的力量训练每周两次监督下的力量训练每周每周2.5小时有氧运动小时有氧运动通过心率监测控制运动强度通过心率监测控制运动强度一般护理：一般护理：提供锻炼建议提供锻炼建议每月随访评估用药依从性每月随访评估用药依从性研究结束后体能师评估研究结束后体能师评估 AIAI治疗骨关节痛的处理治疗骨关节痛的处理| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only30功能锻炼与一般处理的随机对照研究经12个月随访：锻炼组患者的最严重疼痛，平均疼痛程度及疼痛对生活影响度，均明显下降，而对照组轻度加重 AIAI治疗骨关节痛的处理治疗骨关节痛的处理| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only31功能锻炼与一般处理的随机对照研究疼痛评分的下降程度，与锻炼的依从性亦存在显著相关：随着锻炼强度的增加，疼痛减轻程度增加 AIAI治疗骨关节痛的处理治疗骨关节痛的处理| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only32功能锻炼与一般处理的随机对照研究总结总结Ø所有入组患者的AI相关骨关节痛为中度（BPI: 6分）Ø持续一年的体能锻炼将BPI降低约30%，使疼痛由中度降为轻度Ø这种方法对疼痛的缓解，较口服氨基葡萄糖，维生素D及针灸都更为有效 AIAI治疗相关的肌肉关节症状治疗相关的肌肉关节症状•肌肉关节痛是AI辅助治疗中常见的症状1•ATAC试验中与关节症状相关的主要危险因素(主要和雌激素抑制有关)4–既往激素替代治疗–激素受体阳性–肥胖–既往化疗–阿那曲唑治疗•补充维生素D可以减少肌肉关节症状和改善生活质量2–来曲唑联合高剂量维生素D(50,000IU/周)联合治疗12周，明显改善肌肉关节症状31.Howelletal.Lancet.2005;365:60;2.UpdateofKhanetal.BreastCancerResTreat.2007;106(suppl1):S272.Abstract6075;3.UpdateofKhanetal.JClinOncol.2008;26(suppl):531s.Abstract9618;4.UpdateofSestak.BreastCancerResTreat.2007;106(suppl1):S108.Abstract2071. REALREAL研究：因关节肌肉疼痛研究：因关节肌肉疼痛停止阿那曲唑治疗后换药停止阿那曲唑治疗后换药来曲来曲唑唑绝经后早期乳腺癌患者,HR+患者因为2-3级A/M不能耐受而停止ANA治疗来曲唑来曲唑 2.5 mg 2.5 mg 每每天口服天口服x 6x 6个月个月(n=261)(n=261)ANA停药2-3 周方法:•首要终点•因为≥ grade 2 A/M停止LET治疗的患者比例•次要终点•至来曲唑由于≥ grade 2 A/M 而停药的时间•任何原因停止LET治疗的患者比例•生活质量,疼痛•A/M:关节/肌肉疼痛Yardley, SABCS 2009 Abs# 805 REALREAL研究：研究：换药后换药后87.4%87.4%患者坚持来曲唑治疗患者坚持来曲唑治疗患者患者 (%) N=26195% CI24周时因≥ grade 2 A/M停止LET治疗25 (9.6)6.01, 13.15任何原因停止LET治疗 33 (12.6)8.61, 16.68研究中坚持LET治疗 228 (87.4)CI=confidence interval; SEM=standard error of the mean.aMean (SEM) time to discontinuation due to ≥ grade 2 A/M: 156.98 days (1.94).bCauses for discontinuation other than A/M included other AEs (3 pts); consent withdrawal (2 patients); protocol violation (2 pts); administrative problems (1 pt).QOL: 患者换药至LET后在6，12，24周与基线相比明显改善QOL( P<0.05)结论：患者如果不能耐受ANA引起的肌肉关节痛，换药来曲唑后将会保证AI治疗的持续性和有效性 骨骨质丢失失 雌激素绝经后患者，来自外周脂肪组织: 包括乳房脂肪组织纤维原细胞: 存在于原发灶及转移灶周围芳香化酶抑制剂（AI）X肿瘤细胞ERERAIAI特异性抑制体内芳香化酶，降低雌激素水平特异性抑制体内芳香化酶，降低雌激素水平 低雌激素水平患者骨代谢增加低雌激素水平患者骨代谢增加成骨细胞及破骨细胞均被异常活化成骨细胞及破骨细胞均被异常活化38Adapted from Nicks KM, et al. Ann N Y Acad Sci. 2010;1192:153-160.Abbreviations: Act, activin; BMP, bone morphogenetic protein; FSH, follicle-stimulating hormone; Inh, Inhibin. 绝经前患者绝经前患者Cycling EstradiolCycling InhibinLocal Activin, BMP绝经后患者绝经后患者 Estradiol Inh A, Inh B, FSH Act, BMP tone正常骨代谢正常骨代谢骨代谢骨代谢破骨细胞前体破骨细胞前体成骨细胞成骨细胞前体前体AI, LHRH +/- ETAI, LHRH +/- ET治疗的治疗的BCBC患者患者 Estradiol Inh A, Inh B, FSH Act, BMP tone骨代谢骨代谢骨代谢是一个动态过程，破骨细胞与成骨细胞同时参与骨代谢 在骨重塑过程中的生化标记物在骨重塑过程中的生化标记物骨溶解骨溶解骨形成骨形成氨基末端肽(NTX)羧基末端肽(Ctx)RANKL/OPG骨碱性磷酸酶(BALP)骨钙素C-端1型前胶原(PICP)N-端1型前胶原(PINP)•多种生化标记物能够反映骨代谢过程其他潜在的标记物包括：C-端1型胶原末端肽，I型胶原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素 , 组织蛋白L等•在骨吸收溶解的同时，骨形成标记物和骨溶解标记物均会升高•异常骨质溶解造成血钙升高可反馈性减少甲状旁腺素（PTH）的生成 McCloskey E et al. Eur J Cancer. 2007 Nov;43(17):2523-31. PINP:Ⅰ型前胶原氨基端前肽；βCTX：β羧基末端肽；PTH:甲状旁腺激素；HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇；ApoA-1:载脂蛋白A1;ApoB:载脂蛋白BAIAI对骨代谢作用的对骨代谢作用的LEAPLEAP研究设计研究设计 AIAI头对头相比的研究：头对头相比的研究：AIAI对骨吸收和骨形成标记物的作用相似对骨吸收和骨形成标记物的作用相似*各组与基线相比变化值间的比较ALP：骨碱性膦酸酶；PINP：N-端1型前胶原；β-CTX：β-Ⅰ型胶原羧基端肽；PTH：甲状旁腺激素McCloskeyEV,etal.EurJCancer.2007;43(17):2523-31. •三种AI对骨吸收和骨形成标记物有相似的作用•骨吸收活跃导致PTH水平反馈性下降•依西美坦治疗中PTH更多下降，表明与非甾体类AI有同样的促进骨丢失作用McCloskey E et al. Eur J Cancer. 2007 Nov;43(17):2523-31. PTH：甲状旁腺激素LEAPLEAP骨标记物研究结论骨标记物研究结论 AIAI与他莫西芬相比的研究：与他莫西芬相比的研究：AIAI辅助治疗的骨折风险相似辅助治疗的骨折风险相似HowellA,etal.Lancet.2005;365(9453):60-62.CoatesAS,etal.JClinOncol.2007Feb10;25(5):486-92.CoombesRC,etal.Lancet.2007;369(9561):559-70.+BIG1-98研究51个月为单药治疗分析。
*BMD下降≥5%就需要唑来膦酸治疗(4mg/6个月)使用3个部位最低的T值欧洲专家共识欧洲专家共识对对AIAI治疗期间预防骨丢失的建议治疗期间预防骨丢失的建议HadjiP,etal.AnnalsofOncologyAdvanceAccessEpublishedApril2,2011. 血脂血脂变化和心化和心脑血管事件血管事件 •研究目标：评价在来曲唑和安慰剂对照的后续强化辅助治疗研究中（MA17），血脂的变化情况•N=347例，绝经后乳腺癌患者，已经服用他莫昔芬5年，基线没有高脂血症和服用任何降脂药物，继续服用5年来曲唑•研究方法：•空腹抽血•检测总胆固醇、HDL-C、LDL-C、脂蛋白、甘油三酯•检测频度：基线、6月、12月，以后每年直至治疗结束MA17LMA17L血脂血脂亚组试验 Wasan et al. Ann Oncol. 2005;16:707.*P<0.05总胆固醇012345678B6个月 1年2年3年总胆固醇 (mmol/L)LPL= 来曲唑；P=安慰剂HDL-CHDL-C012345678B6个月 1年2年3年HD-C(mmol/L)LP*LDL-C012345678BLDL-C(mmol/L)LP*6个月 1年2年3年甘油三酯012345678B甘油三酯 (mmol/L)LP*6个月 1年2年3年MA 17MA 17血脂试验：血脂试验：MA17LMA17L来曲唑和安慰剂血脂水平没有差异来曲唑和安慰剂血脂水平没有差异 阿那曲唑来曲唑依西美坦LEAPLEAP研究：研究：3 3个个AIAI血脂变化比较，血脂变化比较，依西美坦明显降低依西美坦明显降低HDLHDL，增加，增加LDL-C:HDL-CLDL-C:HDL-C和和ApoB:ApoA-1ApoB:ApoA-1比值比值McCloskey E et al. Eur J Cancer. 2007 Nov;43(17):2523-31. §依西美坦较非甾体类AI明显升高–LDL-C/HDL-C–Apo B/Apo A-1§血脂的变化和临床安全性数据的相关性有待进一步观察粥粥样动脉硬化和心血管疾病脉硬化和心血管疾病密切相关密切相关与基线相比的变化百分比（%）2424周和基周和基线比比较 MA-27：依西美坦vs阿那曲唑房颤事件更多心肌梗塞中风/短暂性脑缺血发作房颤01020304050607080依西美坦阿那曲唑P=0.55P=0.47P=0.02事件数Paul G，et al. Published online ahead of print at www.jco.org on January 28, 2013.N=3761N=3759 血脂和心血管事件的管理§定期健康检查（心血管风险评估、血压和血脂测定）–年龄、高血压、低HDL-C、高LDL-C为主要风险因素§治疗：–低心血管事件风险：•健康饮食，锻炼和戒烟•以上措施3-6个月后仍然无效，需要开始药物治疗–高心血管事件风险：•健康饮食，锻炼和戒烟•立即抗高血压和降脂药物治疗（按照Framingham心脏研究中心危险评估公式计算预期的心肌梗死和死亡风险）ü冠心病预期低的心肌梗死和死亡风险，治疗应当达到LDL-C<4.5mmol/L和TC:HDL-C<6.0ü冠心病预期高的心肌梗死和死亡风险，治疗应到达到LDL-C<3.5mmol/L和TC:HDL-C<5.0ü冠心病预期高的心肌梗死和死亡风险，治疗应到达到LDL-C<2.5mmol/L和TC:HDL-C<4.0Monnier A .Anticancer Ther. 2006 Nov;6(11):1653-62. 总结•AI已成为绝经后HR+乳腺癌患者的标准治疗，治疗依从性是疗效的重要保证•三种AI骨相关事件无明显差异，规范的骨健康管理及关节痛管理可以提高治疗依从性•来曲唑后续强化辅助治疗对血脂水平和安慰剂无差异， 依西美坦辅助治疗时更应注意长期心血管事件随访•优化AI辅助治疗策略，规范患者长期管理，使内分泌治疗的获益最大化 谢谢观看 。