细胞生物学教学课件第八章第八章~~~~~~第十二章第十二章细胞生物学第四版至章 第八章蛋白质分选与膜泡运输第一节细胞内蛋白质的分选第二节细胞内膜泡运输细胞生物学第四版至章 第一节细胞内蛋白质的分选真核细胞中除线粒体和植物细胞叶绿体中能合成少量蛋白质外，绝大多数蛋白质都是由核基因编码，起始合成均发生在游离核糖体上，然后或在细胞质基质（游离核糖体）中完成翻译过程，或在粗面内质网膜结合核糖体上完成合成然而，蛋白质发挥结构或功能作用的部位几乎遍布细胞的各种区间或组分因此必然存在不同的机制以确保蛋白质分选，转运至细胞的特定部位，也只有蛋白质各就各位并组装成结构与功能的复合体，才能参与实现细胞的各种生命活动这一过程称蛋白质分选（proteinsorting）或蛋白质寻靶（proteintargeting）蛋白质分选不仅保证了蛋白质的正确定位，也保证了蛋白质的生物学活性实际上，蛋白质分选主要依靠蛋白质自身信号序列，从蛋白质起始合成部位转运到其功能发挥部位的过程一、信号假说与蛋白质分选信号二、蛋白质分选转运的基本途径与类型三、蛋白质向线粒体、叶绿体和过氧化酶体的分选细胞生物学第四版至章 一、信号假说与蛋白质分选信号•细胞质的游离核糖体产生非分泌蛋白，内质网附着核糖体产生分泌蛋白。
核糖体没有结构差异，假设存在于蛋白质本身•信号假说（signalhypothesis）：分泌蛋白可能携带N端短信号序列，一旦该序列从核糖体翻译合成，结合因子和蛋白结合，指导其转移到内质网膜，后续翻译过程将在内质网膜上进行现在已知，信号假说是解释分泌性蛋白在糙面内质网上合成的重要理论，该过程是包括蛋白质N端的信号肽、信号识别颗粒和内质网膜上信号识别颗粒的受体（又称停泊蛋白）等因子共同协助完成的•信号肽（signalpeptide）：信号肽位于蛋白质的N端，一般由16~26个氨基酸残基组成，其中包括信号肽疏水核心区、N端和C端等3部分；原核细胞某些分泌性蛋白的N端也具有信号序列值得注意的是，信号肽似乎没有严格的专一性（好利用！）细胞生物学第四版至章 信号肽的一级结构序列（图8-1）细胞生物学第四版至章 •信号识别颗粒（signalrecognitionparticle，SRP）：信号识别颗粒是由6种不同蛋白质和一个7S小RNA分子构成的RNP颗粒SRP含有2种结构域，即信号肽识别结构域和核糖体结合结构域，其中信号肽识别结构域中的p54蛋白是一种包含成簇Met残基的GTP酶，Met侧链与信号肽的疏水核心结合；当SRP与信号肽结合后，核糖体结合结构域中的p9和p14蛋白复合体阻断新生肽链的翻译。
SRP通常存在于细胞质基质中，等待信号肽从多核糖体上延伸暴露出来，SRP既可与新生信号肽序列和核糖体大亚基结合，又可与内质网膜上SRP受体结合，指导新生多肽及核糖体和mRNA附着到内质网膜上•信号识别颗粒的受体（又称停泊蛋白，dockingprotein，DP）：DP是内质网膜的整合蛋白，由α和β亚基组成，可特异地与SRP结合α亚基可结合GTP•信号肽酶（signalpeptidase）：内质网腔面上蛋白水解酶，负责切除并快速降解新生多肽的N端信号肽序列细胞生物学第四版至章 信号识别颗粒（SRP）的结构示意图（图8-2）细胞生物学第四版至章 在非细胞系统中蛋白质的翻译过程与SRP、DP和微粒体的关系（表8-1）细胞生物学第四版至章 分泌性蛋白的合成与跨越内质网膜的共翻译转运图解（图8-3）共翻译转运（cotranslationaltranslocation）：分泌蛋白向rER腔内的转运是同蛋白质翻译过程偶联进行的，这种蛋白在信号肽引导下边翻译边跨膜转运的过程称为共翻译转运细胞生物学第四版至章 膜蛋白的共翻译转运机理•膜蛋白的共翻译转运涉及几个问题：（1）靠疏水区滞留在内质网膜上；（2）单次跨膜和多次跨膜；（3）跨膜段的定向。
•开始转移序列（starttransfersequence）：位于新生肽链N端的信号序列（信号肽）（最终不保留），既可被SRP识别，又可引导新生肽链开始穿膜转移•内部信号锚定序列（internalsignal-anchorsequence,SA）：位于新生肽链内部的疏水序列，既是信号序列，又是肽链跨膜锚定在脂双层中的序列•内部停止转移锚定序列（internalstop-transferanchorsequence,STA）：位于新生肽链内部的疏水序列，既是肽段终止转移，又是肽链跨膜锚定在脂双层中的序列•多次跨膜蛋白：含有多个SA和多个STA的肽链将成为多次跨膜蛋白•跨内质网膜肽段的取向：一般而言，带正电荷氨基酸残基多的一端，或带正电荷氨基酸残基多的一侧，朝向细胞质基质一侧（外侧）细胞生物学第四版至章 内质网膜整合蛋白的拓扑学类型（图8-4）•STA：内部停止转移锚定序列SA：内部信号锚定序列细胞生物学第四版至章 •线粒体、叶绿体和过氧化物酶体的蛋白质的信号序列特称为导肽（leaderpeptide），其基本的特征是蛋白质在细胞质基质中的游离核糖体上合成以后再转移到这些细胞器中，因此称这种翻译后再转运的方式为翻译后转运（post-translationaltranslocation）。
这种转运方式在蛋白质跨膜过程中不仅需要消耗ATP使多肽去折叠，而且还需要跨膜后由分子伴侣帮助蛋白质再正确折叠形成有功能的蛋白•继信号假说提出与确证后，人们又发现一系列蛋白质分选信号序列，统称信号序列（signalsequence），而且有些信号序列还可形成三维结构的信号斑（signalpatch），指导蛋白的靶向转运和定位细胞生物学第四版至章 指导蛋白质从细胞基质转运到细胞器的靶向序列的主要特征（表8-2）细胞生物学第四版至章 二、蛋白质分选转运的基本途径与类型核基因编码的蛋白质的分选大体可分2条途径：（1）共翻译转运（cotranslationaltranslocation）途径：即蛋白质合成在游离核糖体上起始之后，由信号肽和与之结合的SRP引导转移至糙面内质网，然后新生肽边合成边转入糙面内质网腔或定位在ER膜上，经转运膜泡运到高尔基体加工包装再分选至溶酶体、细胞质膜或分泌到细胞外这种蛋白在信号肽引导下边翻译边跨膜转运的过程称为共翻译转运注意：内质网和高尔基体本身的蛋白质分选也按此途径来完成2）翻译后转运（post-translationaltranslocation）途径：即蛋白质在细胞质基质游离核糖体上合成以后，再转移到膜围绕的细胞器，如细胞核、线粒体、叶绿体和过氧化物酶体，或者成为细胞质基质的可溶性驻留蛋白和骨架蛋白。
酵母中有些分泌蛋白由结合ATP的分子Bip蛋白（Bip-ATP）与膜整合蛋白Sec63复合物相互作用，水解ATP提供动力驱动翻译后转运途径，即分泌蛋白在细胞质基质游离核糖体上合成后，再转运至内质网中细胞生物学第四版至章 真核细胞蛋白质分选的主要途径与类型（图8-5）•左：共翻译转运右：翻译后转运细胞生物学第四版至章 根据蛋白质分选的机制或转运方式不同，又可将蛋白质转运分为4类：（1）跨膜转运（transmembranetransport）：指共翻译转运途径中蛋白质边合成边转运进入内质网腔或插入内质网膜；另指翻译后转运途径中蛋白质在合成后依不同机制转运到线粒体、叶绿体和过氧化物酶体等细胞器2）膜泡运输（vesiculartransport）：蛋白质被不同类型的转运膜泡从糙面内质网合成部位转运至高尔基体进而再分选转移至细胞的不同部位，其中涉及供体膜出芽形成不同的转运膜泡、膜泡运输和转运膜泡与靶膜的融合等过程3）选择性门控转运（gatedtransport）：在游离核糖体上合成的蛋白质通过核孔复合体在核-质间双向选择性地完成核输入或核输出4）细胞质基质中蛋白质的转运：蛋白质在细胞质基质中的转运显然与细胞骨架系统密切相关，其它不明。
细胞生物学第四版至章 三、蛋白质向线粒体、叶绿体和过氧化酶体的分选•转运到线粒体、叶绿体和过氧化物酶体等细胞器的蛋白质分选是一个多步过程，需要多个不同的靶向序列（targetingsequence）•定位到叶绿体的前体蛋白N端具有40~50个氨基酸组成的转运肽（transitpeptide），用以指引多肽定位到叶绿体并进一步穿过叶绿体被膜进入基质或类囊体中•转运到线粒体和过氧化物酶体的蛋白质靠的是线粒体蛋白N端的导肽（leaderpeptide）或过氧化物酶体蛋白C端的靶向序列（targetingsequence）•注意：蛋白质最终的定位还需要其它空间定位信号；蛋白质必须在分子伴侣的帮助下解折叠或维持非折叠状态，以利于通过膜；蛋白质输入通常需要能量细胞生物学第四版至章 （一）蛋白质从细胞质基质输入到线粒体1.线粒体蛋白从细胞质基质输入到线粒体基质：两性的N端靶向信号序列（形成α螺旋构象）对于指导蛋白质输入线粒体基质是至关重要的；需要分子伴侣胞质蛋白Hsc70和线粒体基质蛋白Hsc70协助；需要从内外膜接触点的Tom（外膜移位子）和Tim（内膜移位子）处输入2.线粒体蛋白以3种途径从细胞质基质输入到线粒体内膜：途径A：具有N端基质靶向序列和内部停止转移序列；途径B：具有N端基质靶向序列和内部疏水的Oxa1靶向序列（内膜蛋白Oxa1所识别）；途径C：没有N端基质靶向序列，含有多个内部靶向序列；倆种膜间隙蛋白（Tim9/10）为外膜与内膜之间转运的分子伴侣。
3.线粒体蛋白质从细胞质基质输入到线粒体膜间隙：途径A：具有N端基质靶向序列和内部间隙靶向序列（其过程类似内膜蛋白途径A，需要内膜上蛋白酶于膜间隙一侧切割释放途径B：通过外膜Tom40孔直接进入膜间隙细胞生物学第四版至章 通过后翻译转运途径对核基因编码的线粒体蛋白的转运（图8-6）•A：线粒体蛋白从细胞质基质输入到线粒体基质•B：线粒体蛋白通过3种途径从细胞质基质输入到线粒体内膜•C：线粒体蛋白通过2种途径从细胞质基质输入到线粒体膜间隙细胞生物学第四版至章 （二）叶绿体基质蛋白与类囊体蛋白的靶向输入•进入基质与线粒体的相似：叶绿体前体蛋白具有N端叶绿体（基质）靶向序列和类囊体靶向序列，进入基质与线粒体的相似：如前体蛋白非折叠，依赖于基质Hsc70水解ATP提供能量但与线粒体不同的是：不产生跨内膜的电化学梯度•进入基质后不同蛋白的转运途径不同：一个是叶绿体SRP依赖途径（与蛋白质进入内质网过程相似）；另一种是pH依赖途径（蛋白质与其辅因子结合，在类囊体靶向序列N端的2个Arg残基和跨线粒体内膜的pH梯度是折叠蛋白输入到类囊体腔所必需的细胞生物学第四版至章 通过翻译后转运途径将叶绿体蛋白从细胞质基质输入到类囊体腔（图8-7）Toc：外膜转运体复合物Tic：内膜转运体复合物细胞生物学第四版至章 （三）过氧化物酶体蛋白的分选•过氧化物酶体是真核细胞中唯一利用分子氧氧化底物形成小分子用于合成途径的细胞器。
•由内质网出芽衍生出前体膜泡，然后过氧化物酶体的膜蛋白掺入，形成过氧化物酶体雏形•过氧化物酶体靶向信号（PTS）：常见的C端PTS1（Ser-Lys-Leu）和少见的N端PTS2（Arg/Lys-Leu/Ile-5X-His/Gln-Leu）•可溶性细胞质受体识别并结合具有PTS序列的基质蛋白将其靶向运输到过氧化物酶体的基质中•可溶性细胞质受体（Pex5或Pex7）和膜结合受体（Pex14）似乎与SRP和SRP受体的功能有相似性•需要ATP水解提供能量•可参考图7-19及相关内容细胞生物学第四版至章 过氧化物酶体靶向序列1（PTS1）指导的过氧化物酶体基质蛋白的输入（图8-8）细胞生物学第四版至章 第二节细胞内膜泡运输一、膜泡运输概观二、COPⅡ包被膜泡的装配与运输三、COPⅠ包被膜泡的装配与运输四、网格蛋白／接头蛋白包被膜泡的装配与运输五、转运膜泡与靶膜的锚定和融合六、细胞结构体系的组装细胞生物学第四版至章 一、膜泡运输概观•在细胞分泌与胞吞过程中，以膜泡运输方式介导的蛋白质分选途径形成细胞内复杂的膜流这种膜流具有高度组织性、方向性并维持动态平衡•在细胞的膜泡运输中，糙面内质网相当于重要的物质生产车间和供应站，而高尔基体是重要的枢纽和集散中心。
•高尔基体聚集在微管组织中心（MTOC）附近高尔基体不同的膜囊具有各自不同的成分，其它内膜系统的成员也一样，这是行使复杂膜泡运输功能的物质基础受体蛋白返回原来的膜结构中有利于维持特定膜成分的相对稳定，如从受体介导的胞吞泡返回到质膜上，从高尔基体顺面膜囊返回到内质网以及从溶酶体返回到高尔基体的TGN等•很多蛋白质分子的表面可能含有多种介导转移与分选的信号转运膜泡形成或出芽主要发生在膜的特异部位，即蛋白信号与受体结合的部位•细胞内膜泡运输需要多种转运膜泡参与，根据转运膜泡表面包被蛋白的不同，主要分3种不同类型：网格蛋白/接头蛋白包被膜泡、COP（包被蛋白）Ⅱ包被膜泡和COPⅠ包被膜泡，它们分别介导不同的膜泡转运途径细胞生物学第四版至章 蛋白质的分泌与胞吞途径概观（图8-9）细胞生物学第四版至章 在细胞合成-分泌与内吞途径中3种不同的主要膜泡运输方式（图8-10）•网格蛋白/接头蛋白包被膜泡从TGN出芽和从质膜内化形成，脱包被后与晚期胞内体融合；COP（包被蛋白）Ⅱ包被膜泡介导顺向运输（二去）；COPⅠ包被膜泡介导逆向运输（一来）细胞生物学第四版至章 蛋白质转运中涉及的3种包被膜泡的特征比较（表8-3）细胞生物学第四版至章 二、COPⅡ包被膜泡的装配与运输•COPⅡ（包被蛋白Ⅱ）包被膜泡介导的细胞内顺向运输，即负责从内质网到高尔基体的物质运输。
•Sar1：一种调节膜泡转运的小G蛋白，有一个共价结合的疏水N端脂基团，帮助其插入ER膜，同膜结合的Sar1对包被蛋白的进一步装配起募集者作用•膜泡转运既能转运膜结合的蛋白，又能通过膜受体识别并转运可溶性蛋白，其包装特异性取决于被转运蛋白的靶向分选序列，借以区分哪些膜蛋白或可溶性蛋白将进一步包装转运，哪些将作为驻留蛋白而被排除在外，从而使膜泡包被直接选择靶向序列或分选信号•内质网被转运的膜蛋白具有双酸（Asp-X-Glu）分选信号，Sec24亚基为其受体•参见表8-3/-4和图8-11/-12细胞生物学第四版至章 Sar1蛋白在CopⅡ包被膜泡装配与去装配中作用模型（图8-11）细胞生物学第四版至章 已知的指导蛋白质包装到特异性转运膜泡的分选信号（表8-4）细胞生物学第四版至章 不同类型的膜泡运输（图8-12）•A：COPⅡ包被膜泡介导顺向运输和COPⅠ包被膜泡介导逆向运输•B：驻留蛋白的回收•C：出芽与膜泡包装细胞生物学第四版至章 三、COPⅠ包被膜泡的装配与运输•COPⅠ包被膜泡介导的细胞内膜泡逆向运输（图8-12B），负责从高尔基体反面膜囊到顺面膜囊以及从高尔基体顺面管网状区到内质网的膜泡转运，包括再循环的膜脂双层、内质网驻留的可溶性蛋白和膜蛋白（如v-SNARE），是内质网回收错误分选的逃逸蛋白返回内质网的重要途径。
•ARF（装配反应因子）：一种调节膜泡转运的小G蛋白，有一个共价结合的疏水N端脂基团，帮助其插入ER膜，同膜结合的ARF对包被蛋白的进一步装配起募集者作用•细胞器中的蛋白质是通过2种机制保留及回收来维持的：一是转运膜泡将驻留蛋白有效排斥在外；二是对逃逸蛋白的回收机制，使其返回它们正常驻留的部位•KDEL：内质网可溶性驻留蛋白C端分选信号，其受体主要定位在TGN区、COPⅡ和COPⅠ包被膜泡的膜上；KKXX：内质网膜蛋白C端分选信号，其受体是COPⅠα和β亚基细胞生物学第四版至章 四、网格蛋白／接头蛋白包被膜泡的装配与运输•网格蛋白/接头蛋白包被膜泡介导蛋白质从高尔基体TGN向胞内体、溶酶体、分泌泡和植物细胞液泡的运输，也参与质膜受体介导的胞吞作用中从细胞表面运往胞内体转而到溶酶体的运输•TGN：既是细胞分泌途径中物质转运的主要分选位点，又是网格蛋白包被膜泡的组装位点•网格蛋白呈三腿结构，也有自组装形成多角型网格的特性•接头蛋白（AP）复合物（异四聚体）一方面将网格蛋白网格包被连接到膜上（AP的一个亚基与网格蛋白重链远端的球形结构域特异性结合），另一方面又能特异地促使一些膜结合蛋白（v-SNARE）富集到形成包被的膜区，并与之特异性结合，决定哪些蛋白将被包装转运或哪些蛋白将被排除在外，这种特异性是由转运蛋白的分选信号决定的。
•ARF也参与网格蛋白/接头蛋白包被的起始装配•发动蛋白（dynamin）具有GTPase活性，介导网格蛋白/接头蛋白包被膜泡的缢缩并与供体膜断裂，这很关键细胞生物学第四版至章 网格蛋白（A）、多角形网格包被结构（B）及发动蛋白介导的网格蛋白/接头蛋白包被膜泡的形成（C）示意图（图8-13）细胞生物学第四版至章 五、转运膜泡与靶膜的锚定和融合•膜泡运输的关键步骤至少包括如下过程：①供体膜的出芽、装配和断裂，形成不同包被转运膜泡（已学过）；②在细胞内由马达蛋白驱动、以微管为轨道的膜泡运输（以后学）；③转运膜泡与特定靶膜的锚定和融合（现在学）•膜泡锚定与融合是一个耗能的特异性过程：其特异性是通过供体膜和靶膜上的蛋白相互作用完成的•小G蛋白Rab主要介导供体膜和靶膜的锚定：Rab-GTP与特定转运膜泡的表面蛋白相互作用，并通过类异戊二烯基团插入转运膜泡内一旦Rab-GTP被结合在膜泡表面，便与靶膜上的Rab效应器结合蛋白相互作用，从而使转运膜泡被锚定在适当的靶膜上•v-SNARE与t-SNARE蛋白的配对（互补性）是介导转运膜泡与靶膜融合的主要机制：NSF（N-ethylmaleimide-sensitivefactor）即N-乙基马来酰亚胺敏感因子和SNAP（solubleNSFattachmentprotein）即可溶性NSF结合蛋白负责介导不同类型膜泡的融合，但没有明显的特异性；SNARE（SNAPreceptor）即SNAP受体（可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子结合蛋白受体），位于细胞器和膜泡膜上的跨膜蛋白大家族，介导膜泡与靶细胞器膜的特异性融合。
其中v-SNARE位于膜泡的膜上，与之互补配对的t-SNARE位于靶细胞器膜上细胞生物学第四版至章 在供体膜和靶膜之间膜泡的锚定与融合模式图解（图8-14）如果说Rab蛋白主要是控制转运膜泡与适当靶膜的锚定，那么，介导转运膜泡与靶膜融合的主要机制是v-SNARE/t-SNARE蛋白的配对细胞生物学第四版至章 六、细胞结构体系的组装•细胞结构体系的组装和去组装是整体上认识细胞生命活动应该关注的重要问题•生物大分子的组装方式大体可分为自我装配（self-assembly）、协助装配（aided-assembly）和直接装配（direct-assembly）以及更为复杂的细胞结构及结构体系之间的组装有些装配过程需ATP或GTP提供能量•各类型的装配具有以下生物学意义：（1）减少和校正蛋白质合成中出现的错误；（2）可大大减少所需的遗传物质信息量；（3）通过装配与去装配更容易调节与控制多种生物学过程•事实上细胞内许多代谢活动往往涉及蛋白质与蛋白质、蛋白质与核酸、蛋白质与磷脂等组装成特定的复合体，这些复合体构成了细胞结构体系的结构基础与功能单位•膜围绕的细胞器大体分为2类：一是内膜系统；二是含有DNA的细胞器。
细胞器的组装同样涉及蛋白质与蛋白质、蛋白质与核酸、蛋白质与膜脂的组装，其运输和组装过程与方式也更为复杂•细胞骨架体系在整个细胞结构体系中起着重要的组织作用细胞生物学第四版至章 本章概要•真核细胞中除线粒体和植物细胞叶绿体中能合成少量蛋白质外，绝大多数蛋白质都是由核基因编码，起始合成均发生在游离核糖体上，然后或在细胞质基质（游离核糖体）中完成翻译过程，或在粗面内质网膜结合核糖体上完成合成然而，蛋白质发挥结构或功能作用的部位几乎遍布细胞的各种区间或组分因此必然存在不同的机制以确保蛋白质分选，转运至细胞的特定部位，也只有蛋白质各就各位并组装成结构与功能的复合体，才能参与实现细胞的各种生命活动•信号肽学说是解释分泌性蛋白在糙面内质网上合成的重要理论，该过程是包括蛋白质N端的信号肽、信号识别颗粒和内质网膜上信号识别颗粒的受体等因子共同协助完成的蛋白质分选包括蛋白质的跨膜转运、门控转运和膜泡运输等主要的转运方式其分选指令存在于多肽链自身，继信号假说提出与确证后，人们又发现一系列的信号序列，指导蛋白的靶向转运•细胞内膜泡运输的研究进展较大，包括COPⅡ包被膜泡介导的细胞内顺向运输，即负责从内质网到高尔基体的物质运输；COPⅠ包被膜泡介导的细胞内膜泡逆向运输，负责从cis高尔基体网状区到内质网膜泡转运，包括再循环的膜脂双层、某些蛋白质如v-SNARE和回收错误分选的内质网逃逸蛋白返回内质网；网格蛋白/AP包被膜泡介导的蛋白质从高尔基体TGN向质膜、胞内体或溶酶体以及分泌泡的运输，也参与受体介导的细胞内吞作用。
•包被膜泡的组装、转运及其与靶膜的融合是一个特异性的、需能的过程，膜泡锚定与融合的特异性是通过供体膜和靶膜上的蛋白相互作用完成的•细胞结构体系的组装和去组装是整体上认识细胞生命活动应该关注的重要问题细胞生物学第四版至章 第九章细胞信号转导第一节细胞信号转导概述第二节细胞内受体介导的信号转导第三节G蛋白偶联受体介导的信号转导第四节酶联受体介导的信号转导第五节其他细胞表面受体介导的信号通路第六节细胞信号转导的整合与控制细胞生物学第四版至章 第一节细胞信号转导概述一、细胞通讯二、信号分子与受体三、信号转导系统及其特性细胞生物学第四版至章 一、细胞通讯（1）•多细胞生物是一个有序而可控的细胞社会，这种社会性的维持不仅依赖于细胞的物质代谢与能量代谢，更有赖于细胞间通讯与信号调控，从而以不同的方式协调细胞的行为，诸如细胞生长、分裂、分化、凋亡及其它各种生理功能•细胞通讯（cellcommunication）：指信号细胞发出的信息（配体/信号分子）传递到靶细胞并与其受体相互作用，通过细胞信号转导引起靶细胞产生特异性生物学效应的过程•（细胞）信号转导（signaltransduction）：指细胞将外部信号转变为自身应答反应的过程。
这是实现细胞间通讯的关键过程•细胞信号传递（cellsignaling）：通过信号分子与受体的相互作用，将外界信号经细胞质膜传递至细胞内部，通常传递至细胞核，并引发特异生物学效应的过程•细胞通讯可概括为3种方式：（1）细胞通过分泌化学信号进行细胞间通讯，这是多细胞生物普遍采用的通讯方式；（2）细胞间接触性依赖的通讯，即一方具有跨膜配体另一方具有细胞表面受体，包括细胞-细胞黏着和细胞-细胞外基质黏着；（3）动物细胞间通过间隙连接、植物细胞间通过胞间连丝，通过交换小分子实现通讯细胞生物学第四版至章 不同的细胞通讯方式（图9-1）•A：内分泌•B：旁分泌•C：化学突触通讯•D：自分泌•E：细胞间接触依赖性通讯细胞生物学第四版至章 一、细胞通讯（2）通过胞外信号所介导的细胞通讯通常包括如下6个步骤：①信号细胞合成并释放信号分子（配体）；②转运信号分子至靶细胞；③信号分子与靶细胞表面受体特异性结合并导致受体被激活；④活化的受体启动靶细胞内一种或多种信号转导途径；⑤引发细胞代谢、功能或基因表达的改变；⑥解除信号并导致细胞反应终止本章讨论后4步！细胞生物学第四版至章 二、信号分子与受体（一）信号分子（二）受体（三）第二信使与分子开关细胞生物学第四版至章 （一）信号分子•信号分子（signalmolecule）：指细胞的信息载体，种类繁多，包括化学信号（①各类激素、②神经递质和③局部介质等）和物理信号（声、光、电和温度等）。
激素（hormone）：激素是内分泌细胞合成的化学信号分子，它们经血液循环被送到体内各个部位作用于靶细胞神经递质（neurotransmitter）：突触前端释放的一种化学物质，与突触后靶细胞结合，并改变靶细胞的膜电位局部介质（localmediator）：即由各种不同类型的细胞合成并分泌到细胞外液中的信号分子，它只能作用于周围的细胞，典型的如生长因子、淋巴因子和前列腺素等•根据化学信号（分子）的化学性质可分为3类：①气体性信号分子（可自由扩散进入细胞直接激活效应酶，如NO）、②疏水性信号分子（可穿过细胞质膜与细胞内受体结合成激素-受体复合物来调节基因表达，如甾类激素和甲状腺素）和③亲水性信号分子（只能通过与靶细胞表面受体结合而启动细胞信号转导，如大多数蛋白类激素、神经递质和局部介质）细胞生物学第四版至章 信号分子举例（表9-1）细胞生物学第四版至章 （二）受体（1）•受体（recsptor）：受体是一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子，大多数为糖蛋白，少数是糖脂，还有的是糖蛋白和糖脂组成的复合物•细胞内受体（intracellularreceptor）与细胞表面受体（cell-surfacereceptor）：细胞内受体位于细胞质基质或核基质中，其本质是依赖疏水性激素激活的转录因子。
细胞表面受体位于细胞质膜上，主要识别和结合亲水性信号分子，包括分泌型信号分子（如多肽类激素、神经递质和生长因子等）或膜结合型信号分子（如细胞表面抗原和细胞表面黏着分子等）•细胞表面受体按其功能分为3大家族：（1）离子通道偶联受体（ionchannel-coupledreceptor）：受体-离子通道；（2）G蛋白偶联受体（G-protein-coupledreceptor，GPCR）：受体·G蛋白；（3）酶连/联受体（enzyme-linkedreceptor）：受体-酶或受体·酶•受体至少有2个功能域：不管哪种类型的受体，一般至少有2个功能域，即结合配体的功能域和产生效应的功能域，分别具有结合特异性和效应特异性细胞生物学第四版至章 三种类型的细胞表面受体（图9-2）细胞生物学第四版至章 （二）受体（2）•受体通过信号转导引发2种主要的细胞反应：受体结合特异性配体后而被激活，通过信号转导途径将胞外信号转换为胞内信号，引发2种主要的细胞反应：一是细胞内存量蛋白活性或功能的改变，进而影响细胞代谢功能的短期反应（快反应）；二是影响细胞内特殊蛋白的表达量，最常见的方式是通过转录因子的修饰激活或抑制基因表达的长期反应（慢反应），最后的综合效应是改变细胞的行为。
•靶细胞对外界信号产生反应：受体与配体空间结构的互补性是二者特异性结合的主要因素，但并不意味着受体与配体之间是简单的一对一的关系靶细胞对外界信号产生反应：一是通过受体对信号结合的特异性，二是通过细胞本身固有的特征细胞生物学第四版至章 细胞表面受体转导胞外信号引发两类主要反应：快反应和慢反应（图9-3）细胞生物学第四版至章 （三）第二信使与分子开关（1）第二信使（secondmessenger）：第二信使是指第一信使分子（胞外激素或其他配体）与细胞表面受体结合后，导致在胞内产生（或释放）的非蛋白类小分子，通过其浓度变化（增加或减少）来应答胞外信号，调节细胞内酶和非酶蛋白的活性，从而在细胞信号转导途径中行使携带和放大信号的功能目前公认的第二信使包括cAMP、cGMP、Ca2+、DAG（二酰甘油）、IP3（1,4,5-三磷酸肌醇）和PIP3（3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇）等分子开关（ molecularswitch）：分子开关是指通过活化（开启）和失活（关闭）2种状态的转换来控制下游靶蛋白的活性的调控蛋白①G蛋白超家族开关：GTP结合蛋白，包括三聚体（大G蛋白）和单体（小G蛋白），都具有GTPase活性，都具有2种存在状态：即G蛋白·GDP为失活的“关闭”状态，而G蛋白·GTP为活化的“开启”状态。
GEF即鸟苷酸交换因子通过以GTP交换G蛋白上的GDP引发G蛋白构象改变而活化（开启）随着结合的GTP的水解形成GDP，则恢复失活（关闭）GTP的水解速率被GAP即GTPase促进蛋白和RGS即G蛋白信号调节子所促进，被GDI即鸟苷酸解离抑制蛋白所抑制细胞生物学第四版至章 4种常见的细胞内第二信使及其主要效应（图9-4）细胞生物学第四版至章 G蛋白开关活化（开）与失活（关）的转换（图9-5）•GEF（guaninenucleotide-exchangefactor）即鸟苷酸交换因子•GAP（GTPase-acceleratingprotein）即GTPase促进蛋白•RGS（regulatorofGprotein-signaling）即G蛋白信号调节子•GDI（guaninenucleotidedissociationinhibitor）即鸟苷酸解离抑制蛋白细胞生物学第四版至章 （三）第二信使与分子开关（2）②蛋白激酶/蛋白磷酸酶开关：通过蛋白激酶（proteinkinase，PK）使靶蛋白磷酸化和通过蛋白磷酸酶（proteinphosphatase，PP）使靶蛋白去磷酸化，从而调节靶蛋白的活化（开启）与失活（关闭）。
当有些靶蛋白被磷酸化时活化（开启），则去磷酸化时失活（关闭）；有些靶蛋白具有相反的变化模式蛋白质磷酸化和去磷酸化可以改变蛋白质的电荷并改变蛋白质构象，从而导致该蛋白质活性的增强或降低，这是细胞内普遍存在的一种调节机制，在代谢调节、基因表达和细胞周期调控中均具有重要作用细胞内许多蛋白，诸如结构蛋白、酶、膜通道蛋白和信号蛋白其活性变化都是通过蛋白激酶/蛋白磷酸酶开关调节的，并具有靶蛋白特异性③此外，钙调蛋白（calmodulin，CaM）可通过与Ca2+的结合或解离分别处于活化（开启）或失活（关闭）的状态细胞生物学第四版至章 靶蛋白磷酸化和去磷酸化是细胞调节靶蛋白活性的一种普遍机制（图9-6）蛋白激酶（PK）/蛋白磷酸酶（PP）：将磷酸基团转移到其它蛋白质上（或相反）的酶，通常对其它蛋白质的活性具有调节作用细胞生物学第四版至章 三、信号转导系统及其特性（一）信号转导系统的基本组成及信号蛋白的相互作用（二）细胞内信号蛋白复合物的装配（三）信号转导系统的主要特性细胞生物学第四版至章 （一）信号转导系统的基本组成及信号蛋白的相互作用•细胞表面受体介导的信号通路通常由下列5个步骤组成：①激活受体：形成配体-受体复合物；②产生第二信使（或活化的信号蛋白）：信号初级跨膜转导；③起始信号放大的级联反应：由第二信使或信号蛋白复合物起始；④细胞应答反应：通过酶、转录因子或细胞骨架等方式引起；⑤终止或降低细胞反应：如受体脱敏或下调。
•信号传递链：细胞信号转导系统是由细胞内多种行使不同功能的信号蛋白所组成的信号传递链，具有可调控的动态特征，涉及细胞内信号蛋白复合物的装配•蛋白质模式结合域（modularbindingdomain）：蛋白质模式结合域通常由40~120个氨基酸残基组成，一侧有较浅凹陷的球形结构域，虽不具酶活性，但能识别蛋白质上特定基序或特定修饰位点，它们与识别对象的亲和性较弱，因而有利于快速和反复进行精细的组合式网络调控细胞内信号蛋白的相互作用是靠蛋白质模式结合域所特异性介导的，多种模式结合域经多重相互作用极大地拓展了细胞内信号网络的多样性细胞生物学第四版至章 •SH2结构域（Srchomology2domain）：由约100个氨基酸残基组成，可特异性结合围绕磷酸酪氨酸（p-Tyr）残基的氨基酸序列•含有SH2结构域的蛋白质家族包括多种功能性成员：①酶（enzyme）：含有1或2个与催化序列相联系的SH2结构域，如PK、PP、PLC、Ras、Pho、GAP和GEF等；②锚定蛋白（dockingprotein）：IRS（胰岛素受体底物）等；③接头蛋白（adaptor）：含单个SH2和多个SH3结构域，如Grb2（生长素受体结合蛋白2）等；④调节蛋白（regulator）：STAT通路；⑤转录因子；⑥癌蛋白（oncoprotein）。
SH2结构域细胞生物学第四版至章 细胞表面受体介导的细胞信号转导系统的组成（图9-7）细胞生物学第四版至章 细胞内信号蛋白之间的相互作用是靠蛋白质模式结合域所特异性介导的示意图（图9-8）•IRS1：胰岛素受体底物细胞生物学第四版至章 蛋白质模式结合域及其结合基序特异性（表9-2）细胞生物学第四版至章 （二）细胞内信号蛋白复合物的装配•信号蛋白复合物的生物学意义：细胞内信号蛋白复合物的形成在时空上增强细胞应答反应的速度、效率和反应的特异性•细胞内信号蛋白复合物的装配可能有3种不同类型：（1）基于支架蛋白预先装配成等待激活的信号复合物；（2）在（自磷酸化）活化受体上装配信号复合物；（3）在受体活化的肌醇磷脂锚定位点上装配信号复合物（募集具有PH结构域信号蛋白）细胞生物学第四版至章 细胞内信号蛋白复合物装配的3种类型（图9-9）•A：基于支架蛋白B：基于受体活化域C：基于肌醇磷脂细胞生物学第四版至章 （三）信号转导系统的主要特性（1）特异性（specificity）：“结合”特异性、饱和性和可逆性以及“效应器”特异性2）放大效应（amplification）：效应器蛋白（酶或离子通道蛋白）引发级联反应（放大效应）。
3）网络化效应与正反馈（positivefeedback）和负反馈（negativefeedback）环路：网络化效应有利于克服分子间相互作用的随机性对细胞生命活动的负面干扰；正反馈和负反馈环路对于及时校正反应的速率和强度是最基本的调控机制4）整合作用（integration）：细胞通过整合不同的信息，对细胞外信号分子的特异性组合做出程序性反应，甚至做出生死抉择，这样才能维持生命活动的有序性细胞生物学第四版至章 第二节细胞内受体介导的信号转导一、细胞内核受体及其对基因表达的调节二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合细胞生物学第四版至章 一、细胞内核受体及其对基因表达的调节•信号分子（类固醇激素、甲状腺素、维生素D和视黄酸）是一些与细胞内受体相互作用的亲脂性小分子；但个别亲脂性小分子（如前列腺素）的受体却在细胞质膜上细胞内受体的本质是依赖激素激活的转录因子信号分子的作用是将抑制性蛋白从细胞内受体上解离，使受体上的DNA结合位点暴露而激活激素·受体复合物与基因的特殊调节区即激素应答元件（HRE）结合，调节基因转录•细胞内受体一般都含有3个功能域：N端是转录激活结构域，中部是DNA（或抑制性蛋白Hsp90）结合域，C端是激素结合域。
中部结构域是高度保守富含Cys的区域，具有2个锌指结构重复单位•类固醇激素诱导的基因活化通常分为2个阶段：①快速的初级反应阶段：即直接激活少数特殊基因转录；②延迟的次级反应阶段：即初级反应的基因产物再激活其它基因转录，对初级反应起放大作用细胞生物学第四版至章 细胞内受体蛋白及其作用模型（图9-10）细胞生物学第四版至章 二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合•血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，NO合酶（NOS）（需要NADPH）在催化精氨酸转化为瓜氨酸的同时释放出NONO是一种具有自由基性质的脂溶性气体分子，可透过细胞膜快速扩散，通过作用于邻近（平滑肌）靶细胞而发挥作用•可溶性气体NO作为局部介质在许多组织中发挥作用，其主要机制是激活靶细胞内具有鸟苷酸环化酶（GC）活性的NO受体NO可与GC活性中心的Fe2+结合，改变酶的构象，导致GC活性增强，cGMP水平升高cGMP激活依赖cGMP的蛋白激酶G（PKG），抑制肌动-肌球蛋白复合物信号通路，导致血管平滑肌舒张•硝酸甘油为什么能用于治疗心绞痛？硝酸甘油能在体内转化为NO，可舒张血管，从而减轻心脏负荷和心肌的需氧量细胞生物学第四版至章 NO在导致血管平滑肌舒张中的作用（图9-11）细胞生物学第四版至章 第三节G蛋白偶联受体介导的信号转导一、G蛋白偶联受体的结构与激活二、G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路细胞生物学第四版至章 一、G蛋白偶联受体的结构与激活（1）•大G蛋白：大G蛋白是三聚体G蛋白的简称，由Gα、Gβ和Gγ3种亚基组成，其中Gα亚基具有GTPase活性，作为分子开关，Gβ和Gγ亚基以二聚体形式存在，Gα和Gβγ亚基分别通过共价结合的脂分子锚定在质膜上。
Gα、Gβ和Gγ各有27种、5种和13种•大G蛋白的作用：①当配体与受体结合时，受体与大G蛋白（偶联）结合，发生GTP与GDP交换，导致大G蛋白解离，游离出来的Gα·GTP结合并激活效应器蛋白，从而传递信号；当Gα·GTP水解成Gα·GDP时，则处于失活的关闭状态，终止信号传递并导致大G蛋白的重新装配，恢复系统进入静息状态②在有些信号途径中，效应器蛋白是离子通道，其活性受游离的Gβγ亚基激活与调节细胞生物学第四版至章 与G蛋白偶联受体相联系的效应蛋白的激活机制（图9-12）细胞生物学第四版至章 一、G蛋白偶联受体的结构与激活（2）•G蛋白偶联受体（Gproteincoupledreceptor，GPCR）：G蛋白偶联受体都含有7次疏水跨膜α螺旋段，N端在细胞外侧，C端在细胞胞质侧其中胞外环状结构域（E4环）结合胞外信号（配体）；跨膜螺旋5（H5）和螺旋6（H6）之间的胞内环状结构域（C3环）对于受体与G蛋白之间的相互作用具有重要作用•受体活化G蛋白：与受体偶联的大G蛋白作为“活化”与“失活”转换的分子开关而起作用推测配体与受体的E4环结合会引起H5和H6螺旋的彼此相对移动，结果导致C3环构象改变，从而容许结合并激活Gα亚基。
•G蛋白偶联受体介导无数胞外信号的细胞应答：包括多种对蛋白或肽类激素、局部介质、神经递质和氨基酸或脂肪酸衍生物等配体识别与结合的受体，以及哺乳类嗅觉、味觉受体和视觉的光激活受体（视紫红质）细胞生物学第四版至章 G蛋白偶联受体的结构图（图9-13）细胞生物学第四版至章 哺乳类三聚体G蛋白的主要种类及其效应器（表9-3）细胞生物学第四版至章 二、G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路根据G蛋白偶联受体（GPCR）在质膜上的效应蛋白的不同又可分为3类（1）调节离子通道的GPCR，如心肌细胞的乙酰胆碱受体，其效应蛋白是K+通道；（2）激活或抑制腺苷酸环化酶的GPCR，细胞内第二信使为cAMP；（3）激活磷脂酶C的GPCR，细胞内第二信使包括IP3、Ca2+、DAG（一）激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路（二）激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路（三）激活磷脂酶C（以IP3和DAG作为双信使）的G蛋白偶联受体所介导的信号通路细胞生物学第四版至章 （一）激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路1.心肌细胞上M型（蝇蕈碱）Ach受体激活G蛋白开启K+通道Ach→M型Ach受体→Gi蛋白（GiαGβγ）→Gβγ→K+通道→K+外流→超极化→减缓心肌细胞的收缩频率2.光受体活化诱发cGMP门控阳离子通道的关闭光→视紫红质（感受弱光刺激）→Gt蛋白（传导素）（GtαGβγ）→Gtα→cGMP-PDE（磷酸二酯酶）抑制性γ亚基→cGMP-PDE（α/β）→破坏cGMP（水解）→cGMP门控阳离子通道关闭→膜瞬间超极化→视神经→脑细胞生物学第四版至章 心肌细胞上M型乙酰胆碱受体的活化与效应器K+通道开启的工作模型（图9-14）细胞生物学第四版至章 视杆细胞中Gt蛋白偶联的光受体诱导的阳离子通道的关闭（图9-15）细胞生物学第四版至章 （二）激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体•不同的配体-受体复合物或刺激或抑制腺苷酸环化酶（AC）活性：受体和G蛋白都有刺激性的（Rs和Gs）和抑制性的（Ri和Gi）。
不同的激素-受体复合物，偶联不同的G蛋白（仅Gα亚基不同），导致激活或抑制AC活性•腺苷酸环化酶（AC）：12次跨膜蛋白，含2个胞质侧催化结构域，2个膜整合结构域（每个含6个跨膜α螺旋）AC催化cAMP的生成•cAMP磷酸二酯酶（cAMP-PDE）：水解cAMP的磷酸二酯酶•蛋白激酶A（PKA）：意为cAMP激活型蛋白激酶，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族无活性时，2个调节亚基和2个催化亚基（R2C2）；有活性时（依赖cAMP与R亚基结合而释放出C亚基），仅2个催化亚基（C2）cAMP与R亚基是以协同方式结合的，即第一个cAMP的结合会促进第二个cAMP的结合，因此胞内cAMP水平的很小变化就能导致PKA的C亚基快速释放而活化•几个重要结论：（1）通过激素引发的某些抑制物的解离导致酶的迅速活化是各种信号通路的普遍特征；（2）虽然许多激素刺激G蛋白偶联受体导致PKA的激活，但是细胞应答反应可能只依赖于细胞表达的特殊PKA异构体和PKA底物；（3）虽然PKA在不同类型的细胞中作用于不同底物，但PKA总是磷酸化相同序列的基序：X-R-R/K-X-S/T-Φ细胞生物学第四版至章 脂肪细胞受激素诱导的AC激活与抑制（图9-16）细胞生物学第四版至章 哺乳动物AC的结构与该酶同Gsα-GTP的相互作用（图9-17）•A：哺乳动物腺苷酸环化酶的结构示意图•B：包含牛Gsα亚基、狗Ⅴ型腺苷酸环化酶和鼠Ⅱ型腺苷酸环化酶催化结构域的重组三维结构细胞生物学第四版至章 PKA的结构与活化示意图（图9-18）细胞生物学第四版至章 cAMP-PKA信号对肝和肌细胞糖原代谢的调节（图9-19）细胞生物学第四版至章 cAMP-PKA信号通路对基因转录的激活（图9-20）激素→GPCR→Gs蛋白（Gsα）→AC→cAMP→PKA→C2→CREB→CREB-CBP→CRE→靶基因转录细胞生物学第四版至章 •为什么不同的信号（配体）通过类似的机制会引发多种不同的细胞反应？GPCR存在的多种异构体、G蛋白不同亚基组合的多样性以及一些酶存在的多种异构体决定了通过类似机制可产生众多不同的细胞反应。
•霍乱毒素与百日咳毒素对G蛋白的特殊作用：霍乱毒素具有ADP-核糖转移酶活性，进入细胞催化胞内的NAD+中的ADP-核糖基共价结合在Gsα亚基上，结果使Gsα亚基丧失GTPase活性，导致Gsα亚基被“锁定”在持续活化状态并不断地激活AC，cAMP增加100倍以上，致使细胞大量Na+和水分子持续外流，产生严重腹泻而脱水百日咳毒素催化Giα亚基ADP-核糖基化，结果阻止与Giα亚基结合的GDP的释放，使Giα亚基被“锁定”在非活化状态，导致气管上皮细胞内cAMP水平升高，促使液体、电解质和黏液分泌减少细胞生物学第四版至章 （三）激活磷脂酶C（以IP3和DAG作为双信使）的G蛋白偶联受体介导的信号通路•磷脂酰肌醇代谢途径：双信使DAG和IP3来自膜结合的磷脂酰肌醇（PI）磷脂酰肌醇（PI）→磷脂酰肌醇-4-磷酸（PIP）→磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）→二酰甘油（DAG）＋肌醇-1,4,5-三磷酸（IP3）→DAG是亲脂性分子，锚定在膜上；IP3扩散在细胞质中•磷脂酶C（phospholipaseC）的β异构体（PLCβ）：催化PIP2水解产生二酰甘油（DAG）和肌醇-1,4,5-三磷酸（IP3）2个第二信使分子。
•蛋白激酶C（PKC）：意为Ca2+激活型蛋白激酶，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，可广泛磷酸化多种不同的蛋白质底物•DAG和Ca2+共同激活PKC：①锚定在质膜上的DAG使PKC转位结合于质膜内侧；②IP3刺激内质网释放Ca2+进入细胞质基质，使胞质Ca2+浓度升高；③DAG和Ca2+共同激活PKC，广泛磷酸化多种底物蛋白DAG也可单独激活一些PKC细胞生物学第四版至章 磷脂酰肌醇代谢途径（图9-21）细胞生物学第四版至章 IP3-Ca2+和DAG-PKC双信使信号通路（图9-22）配体→GPCR→Go/Gq蛋白（Goα/Gqα）→PLCβ→PIP2→（DAG）+IP3→IP3R→Ca2+→PKC转位到质膜上→DAG激活PKC→调节代谢或基因转录细胞生物学第四版至章 1.IP3-Ca2+信号通路与钙火花•IP3-Ca2+信号通路：配体→GPCR→Go/Gq蛋白（Goα/Gqα）→PLCβ→PIP2→IP3→IP3R→Ca2+→PKC转位到质膜→PKC被DAG激活→调节代谢或基因转录•IP3的主要功能：IP3结合于内质网上的IP3门控受体（IP3R）Ca2+通道，引发该通道释放贮存在内质网中的Ca2+到细胞质基质中，使胞质中游离Ca2+浓度瞬时提高。
•细胞质基质中Ca2+浓度的升降因素：①升的因素：内质网上的IP3受体（IP3R）通道和莱恩素受体（RyR）通道，质膜上的Ca2+通道；②降的因素：内质网上的Ca2+泵，质膜上的Ca2+泵和Ca2+-Na+通道Ca2+作为第二信使发挥作用•钙火花（Ca2+spark）：在短短的10ms内，细胞内某一微区Ca2+探针Fluo-3的荧光强度骤升1倍，随后又在20ms内消失，故称钙火花钙火花的发生是一个“扩散-反应”的过程，即Ca2+从一簇莱恩素受体构成的发放源放出，向周围扩散，并通过不同的分子机制回收或清除，以恢复细胞质中正常的Ca2+浓度钙火花是微区钙信号传导基本单元，显示出钙信号转导过程中，在时间、空间和幅度上形成多尺度、多层次上的精细结构钙火花在时空上的叠加形成了细胞水平的钙振荡细胞生物学第四版至章 细胞内Ca2+水平调控示意图与心肌细胞钙火花（图9-23）•A：细胞内Ca2+水平调控示意图•B：Fluo-3染色心肌细胞的共聚焦显微图像（示钙火花的空间特征）•C：钙振荡（上图）与钙火花（下图）的时间-空间特征细胞生物学第四版至章 受钙调蛋白调节的酶（表9-4）•钙调蛋白（calmodulin,CaM）：每个CaM分子由148氨基酸残基组成，含2个EF手结构域，每个结构域可结合2个Ca2+。
CaM是一种广泛分布的高度保守的小分子Ca2+结合（应答）蛋白，参与许多Ca2+依赖性的生理反应与信号转导•Ca2+通过形成Ca2+-CaM复合物将靶酶激活或抑制，这是一种受Ca2+浓度控制的可逆反应细胞生物学第四版至章 2.DAG-PKC信号通路•DAG-PKC信号通路：配体→GPCR→Go/Gq蛋白（Goα/Gqα）→PLCβ→PIP2→DAG→PKC→调节代谢或基因转录•DAG的主要功能：DAG结合在质膜上，可活化与质膜结合的PKCPKC有2个功能区：亲水的催化活性中心和疏水的膜结合区当细胞质基质中的PKC与Ca2+结合并转位到质膜内表面，才被DAG活化•PKC的功能：PKC是Ca2+和PS依赖性的Ser/Thr蛋白激酶，具有广泛的作用底物，参与众多生理过程，既涉及许多细胞“短期生理效应”如细胞分泌、肌肉收缩等，又涉及细胞增殖、分化等“长期生理效应”在许多细胞中，PKC的活化可增强特殊基因的转录已知至少有2条途径：一是PKC激活一条蛋白激酶的级联反应，导致特殊转录因子的磷酸化和激活，进而使特殊基因转录；二是PKC的活化，导致一种抑制蛋白的磷酸化，从而使细胞质中的转录因子摆脱抑制状态释放出来，进入细胞核激活特殊基因的转录。
细胞生物学第四版至章 活化的PKC激活基因转录的两条细胞内途径（图9-24）细胞生物学第四版至章 第四节酶联受体介导的信号转导酶联受体又称催化性受体，当胞外配体与受体的胞外部分结合时即激活受体胞内结构域的酶活性，这类受体至少包括5类：①受体酪氨酸激酶；②受体丝氨酸/苏氨酸激酶；③受体酪氨酸磷酸酯酶；④受体鸟苷酸环化酶；⑤酪氨酸蛋白激酶联受体一、RTK-Ras蛋白信号通路二、PI3K-PKB(Akt)信号通路三、TGF-β-Smad信号通路四、JKA-STAT信号通路细胞生物学第四版至章 一、RTK-Ras蛋白信号通路•受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK）：所有RTK的N端位于细胞外，是配体结合域，C端位于细胞内，具有酪氨酸激酶结构域，并具有自磷酸化位点，因此RTK是能将自身或胞质中底物上的酪氨酸残基磷酸化的细胞表面受体•RTK的胞外配体与主要功能：RTK的胞外配体通常是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，如多种生长因子、胰岛素和胰岛素样生长因子。
RTK主要功能是调节细胞的生长、发育、增殖、分化、存活和凋亡，以及细胞代谢的调节与校正作用；另有一个亚族（Eph）的主要功能是刺激血管发生和指导细胞及轴突迁移•RTK的二聚化和结合蛋白：二聚化是一次跨膜的酶联受体被激活的普遍机制活化的RTK通过磷酸酪氨酸残基可以结合多种细胞质中带有SH2结构域的蛋白：①接头蛋白：如GRB2（生长因子受体结合蛋白2）本身虽不具酶活性，也没有传递信号的性质，但其作用是偶联活化受体与其它信号蛋白，参与构成细胞内信号转导复合物；②在信号通路中有关的酶：如GAP（GTP酶活化蛋白）、PLCγ（磷脂酶Cγ）、PI3K（3-磷脂酰肌醇激酶）、SyP（蛋白磷酸酯酶）以及Src类的非RTK等这2类RTK结合蛋白都具有2个高度保守而无催化活性的结构域即SH2和SH3SH2选择性结合不同位点的磷酸酪氨酸残基，SH3选择性结合不同的富含Pro的基序细胞生物学第四版至章 受体酪氨酸激酶（RTK）的7个亚族（图9-25）EGF：表皮生长因子；IGF-1：胰岛素样生长因子；NGF：神经生长因子；PDGF：血小板衍生生长因子；M-CSF：巨噬细胞集落刺激因子；FGF：成纤维细胞生长因子；VEGF：血管内皮生长因子。
细胞生物学第四版至章 配体结合所诱导的RTK的二聚化与自磷酸化图解（图9-26）细胞生物学第四版至章 •Ras蛋白（Rasprotein）：小G蛋白家族成员，分布于质膜胞质一侧，属于分子开关蛋白，在信号从细胞表面受体传递到细胞核内的过程中发挥重要作用•Ras蛋白GTP-GDP转换机制：GEF（鸟苷酸交换因子）使Ras蛋白活化（开启）；GAP（GTP酶活化蛋白）使Ras蛋白失活（关闭）•活化的RTK激活Ras蛋白：即GRB2作为一种接头蛋白既与活化RTK上特异磷酸酪氨酸残基结合又与胞质蛋白鸟苷酸交换因子Sos结合，Sos与Ras结合导致Ras被活化细胞生物学第四版至章 Ras蛋白GTP-GDP转换机制（图9-27）细胞生物学第四版至章 活化的RTK激活Ras蛋白（图9-28）细胞生物学第四版至章 •Ras-MAPK磷酸化级联反应：（1）Raf（MAPKKK）：Raf又称促分裂原活化蛋白激酶激酶的激酶，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶2）Mek（MAPKK）：Mek又称促分裂原活化蛋白激酶的激酶，属于苏氨酸/酪氨酸蛋白激酶3）Erk（MAPK）：Erk又称促分裂原活化的蛋白激酶，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。
•RTK-Ras-MAPK信号通路：配体→RTK→GRB2→Sos→Ras→Raf（MAPKKK）→Mek（MAPKK）→Erk（MAPK）→进入细胞核→其它激酶或转录因子→改变靶蛋白活性或改变基因表达•通过PKC激活的靶酶可能是Raf，也可能是不同的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶细胞生物学第四版至章 活化的Ras蛋白激活的MAPK磷酸化级联反应（图9-29）细胞生物学第四版至章 二、PI3K-PKB(Akt)信号通路（一）PI3K-PKB(Akt)信号通路（二）PI3K-PKB信号通路的生物学作用细胞生物学第四版至章 （一）PI3K-PKB（Akt）信号通路•PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）：PI3K由2个亚基组成：一个p110催化亚基；一个p85调节亚基，具有SH2结构域，可结合活化的RTK和多种GF受体胞内段磷酸酪氨酸残基，被募集到质膜，使其催化亚基靠近质膜内小叶的PIPI3K既具有磷脂酰肌醇激酶活性〔PI-4-P（PIP）→PI-3,4-P2（PIP2）；PI-4,5-P2（PIP2）→PI-3,4,5-P3（PIP3）〕，又具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性。
•质膜上PI-3-P锚定位点：多种信号转导蛋白和许多蛋白激酶都是通过与质膜上PI-3-P锚定位点的结合而被激活的，进而介导多种下游信号通路•PKB（蛋白激酶B）：PKB是反转录病毒癌基因v-akt的编码产物（Akt），属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是重要的信号转导分子，除中间激酶结构域外，其N端还含有1个PH结构域，能紧密结合PI-3-P的3位磷酸基团•PKB的激活：PKB转位到质膜上仅部分活化，还需PKD1（也含有PH结构域）使其活性位点上的关键苏氨酸残基磷酸化和PKD2（mTOR）使其上丝氨酸磷酸化，这时PKB才完全活化完全活化的PKB从质膜上解离，进入细胞质基质和细胞核，进而磷酸化多种相应的靶蛋白，产生影响细胞行为的广泛效应：诸如促进细胞存活、改变细胞代谢和致使细胞骨架重组等细胞生物学第四版至章 PI3K-PKB（Akt）信号通路（图9-30）存活信号→RTK→PI3K→PI-3-P→PKB/PDK1转位（PDK1和PDK2分别使PKB的苏氨酸和丝氨酸磷酸化）→PKB活化游离→重新活化凋亡抑制蛋白→抑制细胞凋亡细胞生物学第四版至章 （二）PI3K-PKB信号通路的生物学作用PI3K-PKB信号通路参与多种生长因子、细胞因子和细胞外基质等的信号转导，具有广泛的生物学效应，特别是在防止细胞凋亡、促进细胞存活以及影响细胞糖代谢等方面具有重要作用。
（1）PI3K-PKB信号通路对细胞生存的促进作用是活化的PKB所诱发的诸多细胞反应中最值得关注的事件（2）PI3K-PKB信号通路促进胰岛素刺激的葡萄糖摄取与储存（糖原合成）（3）PI3K是细胞内蛋白质分选或内吞/内化过程中重要的调节因子细胞生物学第四版至章 三、TGF-β-Smad信号通路•TGF-β（（转化生化生长因子因子-β）：）：TGF-β是以非活性形式存在细胞外基质中结构相关的信号分子超家族，经蛋白酶作用形成以二硫键连接的同源或异源二聚体才成为成熟的活化形式TGF-β不仅会影响细胞的增殖、分化，而且在细胞外基质形成、创伤愈合、胚胎发育、组织分化、骨重建、免疫调节以及神经系统的发育中都有重要作用•TGF-β受体（受体（转化生化生长因子因子-β受体）：受体）：由RⅠ、RⅡ和RⅢ组成，其中最为丰富的RⅢ受体是质膜上的蛋白聚糖，负责结合并富集成熟的TGF-β，对信号传递起促进作用；RⅠ和RⅡ（磷酸化）受体是二聚体跨膜蛋白，直接参与信号传递，其胞质侧结构域具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，所以TGF-β受体在本质上是受体丝氨酸/苏氨酸激酶•Smad蛋白：Smad是Sma和Mad的缩写，现已知有3种Smad转录因子起调控作用，包括受体调节的R-Smad（Smad2和Smad3）、辅助性co-Smad（Smad4）和抑制性I-Smad（imp-β），3种Smad在信号通路中分别发挥不同作用。
细胞生物学第四版至章 TGF-β-Smad信号通路（图9-31）TGF-β→TGF-β·RⅢ/RⅡ→TGF-β·RⅢ/RⅡ·RⅠ→R-Smad→R-Smad·co-Smad·I-Smad→Ran-GTP使I-Smad与NLS解离→核內转录因子（TFE3）与R-Smad·co-Smad结合→激活或抑制特定靶基因→抑制细胞增殖细胞生物学第四版至章 四、JKA-STAT信号通路•细胞因子（cytokine）：细胞因子是影响和调控多种类型细胞（如造血细胞和免疫细胞）增殖、分化、迁移、成熟和凋亡的活性因子，包括干扰素（interferon,IFN）、白介素（IL）、集落刺激因子（colony-stimulatingfactor）、促红细胞生成素（erythropoietin,Epo）和某些激素（如生长激素和催乳素）等，它们都是小的信号分子•细胞因子受体：即细胞表面一类与酪氨酸蛋白激酶偶联的受体，其活性依赖于非受体酪氨酸蛋白激酶受体的活化机制与RTK非常相似，受体所介导的胞内信号通路也多与RTK介导的胞内信号通路重叠•与细胞因子受体相联的胞质酪氨酸蛋白激酶（JAK）：一类新近发现的Janus激酶（JAK）家族，其成员包括Jak1、Jak2、Jak3和Tyk2。
JAK的N端为受体结合结构域，C端为激酶结构域•信号转导子和转录激活子（STAT）：在JAK的直接底物中发现的一类新的衔接子蛋白是转录因子，即STAT具有信号转导和转录激活的双重功能STAT蛋白N端具有SH2结构域和核定位信号（NLS），中间为DNA结合域，C端有一个保守的对其活化至关重要的酪氨酸残基细胞生物学第四版至章 JAK-STAT信号通路（图9-32）细胞因子→细胞因子受体（二聚化）→JAK（JAK交叉磷酸化并将受体磷酸化）→STAT结合与活化（与受体结合并被JAK磷酸化）→STAT二聚化而游离（暴露NLS）→STAT转位到细胞核（转录因子）→激活基因表达细胞生物学第四版至章 促红细胞生成素（Epo）及其受体所介导的信号转导途径概观（图9-33）Epo除通过JAK-STAT通路调控基因转录外，还通过其它信号转导途径改变胞内蛋白质活性或调控基因转录细胞生物学第四版至章 第五节其他细胞表面受体介导的信号通路一、Wnt-β-catenin信号通路二、Hedgehog受体介导地信号通路三、NF-κB信号通路四、Notch信号通路五、细胞表面整联蛋白介导的信号转导细胞生物学第四版至章 •由细胞表面受体所介导的调控细胞基因表达的信号通路，根据其反应机制和特征可以区分为4类（图9-34）：（1）GPCR-cAMP/PKA和RTK-Ras-MAPK信号通路，它们是通过活化受体导致胞质蛋白激酶活化，然后转位到核内并磷酸化特异的核内转录因子，进而调控基因转录（图9-34）。
2）TGF-β-Smad和Jak-STAT信号通路，它们是通过配体与受体结合激活受体本身或偶联激酶的活性，然后直接或间接导致胞质内特殊转录因子的活化，进而影响核内基因的表达3）Wnt受体和Hedgehog受体介导的信号通路是通过配体与受体结合引发胞质内多蛋白复合物去装配，从而释放转录因子，然后转位到核内调控基因表达4）NF-κB和Notch两种信号通路涉及到抑制物或受体本身的蛋白切割，从而释放活化的转录因子，转位入核调控基因表达•上述4类信号通路的共同特点：一是所介导的细胞反应是长期反应，结果是改变核内基因的转录；二是细胞外信号所诱导的长期反应影响多方面的细胞功能，包括细胞增殖、细胞分化、细胞通讯，在影响发育方面起关键作用，并与许多人类疾病有关；三是信号转导过程是高度受控的，前三类信号调节通路往往是可逆的，而第四类通路却是不可逆的过程细胞生物学第四版至章 4类8种细胞表面受体所介导的调控细胞基因表达的信号通路（图9-34）细胞生物学第四版至章 一、Wnt-β-catenin信号通路•Wnt：一组富含Cys的分泌性糖蛋白，作为局域性信号分子，广泛存在于各种动物多种组织中Wnt是wingless和int的融合词，wingless是与果蝇翅发育缺陷相关的基因，int是小鼠中反转录病毒的整合位点。
Wnt信号可引发转录因子β-catenin从胞质蛋白复合物中释放出来，调控有关胚胎发育基因表达•Wnt受体（Fz）和辅助性受体（LRP5/6）：Fz为7次跨膜细胞表面受体，直接与Wnt结合；LRP为LDL受体相关蛋白，1次跨膜，以Wnt信号依赖的方式与Fz结合•β-catenin：为哺乳类中与果蝇Arm蛋白同源的膜骨架连接蛋白和转录因子，它在胞质中的稳定及其在核內的累积是Wnt信号通路中关键事件，起中心作用•DSH：散乱蛋白；Axin：支架蛋白；APC：抑癌蛋白；GSK3：糖原合酶激酶3〔可使β-catenin（缺乏Wnt信号时）、LRP或DSH磷酸化〕（可使β-catenin、LRP或DSH磷酸化）；TCF：T细胞因子细胞生物学第四版至章 Wnt-β-catenin信号通路（图9-35）Wnt→Fz→LRP/DSH→Axin/APC/GSK3/β-catenin→β-catenin→β-catenin/TCF→激活靶基因转录细胞生物学第四版至章 二、Hedgehog受体介导地信号通路•Hedgehog（Hh）：Hh信号分子是一种由信号细胞分泌的局域性蛋白质配体Hh的前体在细胞外先发生自我催化性降解，然后再在N端不同氨基酸残基位点发生胆固醇化和软脂酰化修饰，从而制约其扩散并增加其与质膜的亲和性。
Hh信号通路通过不同的Hh浓度控制细胞命运、增殖与分化•Hh受体：Ptc、Smo和iHog均为跨膜蛋白，介导细胞对Hh信号应答反应Ptc跨膜12次，Smo跨膜7次，iHog单次跨膜但胞外段具有Ig样和Ⅲ型FN样结构域Ptc和Smo具有接受和转导Hh信号的功能，iHog可能作为辅助性受体参与Ptc与Hh信号的结合•抑制性调节蛋白复合物：Fu：丝氨酸/苏氨酸激酶；Cos-2：驱动蛋白相关的马达蛋白；Ci：含锌指的转录因子；PKA；GSK3；CK1：酪蛋白激酶1该复合物与微管结合，其中Fu/Cos-2/Ci三者均已被磷酸化；磷酸化的Ci在泛素/蛋白酶体相关的F-box蛋白Slimb的作用下水解成Ci75片段，作为阻遏物抑制靶基因细胞生物学第四版至章 Hedgehog信号通路示意图（图9-36）Hh→Ptc/iHog→Ptc内化消化→Smo转位到质膜→Smo磷酸化→与Smo结合的Fu和Cos-2超磷酸化→Fu/Cos-2/Ci复合物脱离微管→Ci（TF）→Ci/CBP→靶基因转录细胞生物学第四版至章 三、NF-κB信号通路•NF-κB（nuclearfactorκB）核因子κB：一类在真核细胞中广泛存在的异二聚体（p65和p50）核转录因子，通常与抑制蛋白I-κB（inhibitorκB）结合在一起，以非活性的形式定位在细胞质中，被激活时进入细胞核内起始基因转录（如能特异性结合Ig的κ轻链基因的上游增强子序列并激活基因转录）。
NF-κB应答病毒感染、细菌和真菌感染、肿瘤坏死因子、白细胞介素等多种细胞因子，甚至离子辐射，产生免疫、炎症和应激反应，并影响细胞增殖、分化、发育和存活与凋亡•NF-κB信号的终止是负向调节的关键：因为NF-κB也能激活抑制蛋白I-κB基因的表达细胞生物学第四版至章 NF-κB信号通路图解（图9-37）•细胞因子→细胞因子受体→I-κB激酶→I-κB（N端Ser磷酸化后被泛素-蛋白酶体系统降解）·NF-κB→NF-κB（暴露NLS）→激活靶基因转录（包括I-κB基因）→产生免疫、炎症和应激等细胞反应细胞生物学第四版至章 四、Notch信号通路Notch信号通路是一种细胞间接触依赖性的通讯方式配体与受体均是膜整合蛋白信号转导的启动依赖于信号细胞的信号蛋白与相邻效应细胞的受体蛋白的相互作用，信号激活的受体发生2次切割，释放转录因子，调节效应细胞的分化方向，决定细胞的发育命运•Notch配体（DSL）：信号分子DSL其名源于果蝇Notch配体Delta，Serrate和线虫Lag-2的首字母缩写，为跨膜蛋白（特殊！），胞外部分含Notch结合域•Notch受体：胞外亚单位包含多个EGF样的重复序列和与DSL的结合位点；跨膜-胞内亚单位含多种功能序列，是Notch受体完成信号转导的关键区域。
•跨质膜的基质金属蛋白酶（ADAM）：首次切割Notch受体，释放Notch的胞外片段•跨质膜的四聚体γ-分泌酶：第二次切割Notch受体，释放Notch的胞内片段（作为转录因子的活性形式）细胞生物学第四版至章 Notch-Delta信号通路图解（图9-38）DSL→Notch受体→跨质膜的基质金属蛋白酶（ADAM）→Notch跨膜-胞内亚单位→跨质膜的四聚体γ-分泌酶→Notch胞内片段（TF）→含有Notch胞内片段的转录复合物→激活转录细胞生物学第四版至章 五、整联蛋白介导的信号转导•整联蛋白（integrin）：跨质膜的异二聚体蛋白，其胞外段具有多种细胞外基质组分的结合位点（胶原、蛋白聚糖和纤连蛋白），胞外段可传导信号整联蛋白的胞外结构域与胞外配体相互作用，可产生多种信号，如增加胞质Ca2+水平，刺激磷脂酰肌醇第二信使的合成，胞内蛋白酪氨酸残基磷酸化等，从而影响诸如细胞生长、分化、存活和运动等基本细胞工程•黏着斑（focaladhesion）的作用：黏着斑的装配既受信号控制又具有信号转导功能，其中黏着斑激酶（FAK）和酪氨酸激酶（Src）发挥重要作用。
•通过黏着斑由整联蛋白介导的信号通路有2条：（1）由细胞表面到细胞核的信号通路：胞外配体→黏着斑（整联蛋白簇集和酪氨酸激酶Src活化）→FAK→Grb2→Sos→Ras→MAPKKK→MAPKK→MAPK→改变靶酶活性或改变基因表达→细胞生长与增值；（2）由细胞表面到胞质核糖体的信号通路：胞外配体→黏着斑（整联蛋白簇集和酪氨酸激酶Src活化）→FAK→PI3K→PI-3-P（膜结合信使）→激酶p70s6k→核糖体S6蛋白→合成G1到S期所需的某些蛋白细胞生物学第四版至章 由整联蛋白介导的黏着斑复合体的信号转导示意图（图9-39）细胞生物学第四版至章 第六节细胞信号转导的整合与控制细胞的信号转导是多通路、多环节、多层次和高度复杂的可控的动态过程细胞对信号的适当反应依赖于靶细胞对多种信号整合以及对信号的有效控制一、细胞的应答反应特征二、蛋白激酶的网络整合信息三、信号的控制：受体的脱敏与下调细胞生物学第四版至章 一、细胞的应答反应特征细胞对信号的应答反应具有发散或收敛的特征，对特定胞外信号产生多样性细胞反应的机制通常有3种情况：（1）细胞外信号的强度或持续时间的不同控制反应的性质：如与NGF相比，EGF只有延长刺激时间才可激活RTK-Ras-MAPK信号通路；（2）在不同细胞中，相同受体因不同的胞内信号蛋白可引发不同的下游通路：如RTK受体介导的下游通路具有细胞类型特异性，有一种排卵作用依赖于该途径产生的IP3-Ca2+；（3）细胞通过整合不同通路的输入信号调节细胞对信号的反应（收敛与发散）：GPCR、RTK和整联蛋白都可收敛到Ras-MAPK信号通路；Epo受体激活Jak激酶也可引发多种发散的信号途径（图9-33）。
细胞生物学第四版至章 细胞表面受体介导的信号通路在细胞内的收敛性（图9-40）细胞生物学第四版至章 二、蛋白激酶的网络整合信息•“交叉对话（crosstalk）”：细胞是一个复杂的信号网络系统，各信号通路之间存在交互关系，称之为“交叉对话”根据已有事实发现：通过蛋白激酶的网络整合信息调控复杂的细胞行为是不同信号通路之间实现“交叉对话”的一种重要方式•比较从细胞表面到细胞内的5条平行主要信号通路不难发现：（1）PLC在GPCR和RTK两条信号途径中起中介作用；（2）尽管5条信号通路彼此不同，但由蛋白激酶形成的整合信息网络原则上可调节细胞任何特定的过程；（3）事实上，细胞信号网络的复杂性远比我们所了解的情况多得多：首先，还有许多信号途径被忽略；其次，对主要途径的相互作用还有其它“交叉对话”没有述及细胞生物学第四版至章 由两类受体介导的细胞内平行的信号通路与它们之间的网络关系（图9-41）细胞生物学第四版至章 三、信号的控制：受体的脱敏与下调在信号控制机制中，信号的解除与终止和信号的刺激与启动对于确保靶细胞对信号的适度反应来说同等重要•适应（adaptation）：适应即受体脱敏，指在信号浓度过高或细胞长时间暴露于某一种信号刺激下，细胞会以不同的机制使受体脱敏（适应）。
受体磷酸化引发靶细胞对信号刺激的脱敏机制是GPCR在高配体水平条件下引发脱敏反应的普遍机制，导致受体磷酸化的激酶包括PKA、PKC和GRK（GPCR激酶）•β-arrestin：不仅与磷酸化的受体结合，而且作为接头蛋白与网格蛋白和衔接蛋白结合，介导细胞内吞作用；另外还通过结合并激活几种胞质蛋白激酶参与信号转导功能•细胞可以校正对信号的敏感性，靶细胞对信号分子的脱敏机制有5中不同方式：（1）受体没收：细胞通过配体依赖性的受体介导的内吞作用暂时减少细胞表面可利用受体的数量，这是细胞对多种肽类或其它激素受体发生脱敏反应的一种基本途径；另外细胞通过批量膜流的慢内化也可达此目的；（2）受体下调：配体-受体复合物内吞后均被降解；（3）受体失活：受体磷酸化后被胞质抑制蛋白β-arrestin结合而失活；（4）信号蛋白失活：细胞对信号反应脱敏因细胞内信号蛋白发生改变；（5）抑制性蛋白产生：在下游反应中产生抑制性蛋白形成负反馈细胞生物学第四版至章 GPCR磷酸化（脱敏）示意图（图9-42）•GRK：GPCR激酶细胞生物学第四版至章 本章概要（一）•多细胞生物是一个有序而可控的细胞社会，这种社会性的维持不仅依赖于细胞的物质代谢与能量代谢，更有赖于细胞间通讯与信号调控，从而以不同的方式协调细胞的行为。
•细胞通讯可概括为三种方式：（1）细胞通过分泌化学信号进行细胞间通讯，这是多细胞生物普遍采用的通讯方式；（2）细胞间接触性依赖的通讯；（3）动物细胞间通过间隙连接、植物细胞间通过胞间连丝，通过交换小分子实现通讯•信号分子是细胞的信息载体，根据信号分子的化学性质，信号分子可分为三类：气体性信号分子、疏水性信号分子和亲水性信号分子•受体是一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子，多为糖蛋白根据靶细胞上受体存在的部位，可将受体区分为细胞内受体和细胞表面受体细胞内受体超家族（intracellularreceptorsuperfamily）的本质是依赖激素激活的基因调控蛋白细胞表面受体主要识别和结合亲水性信号分子，包括分泌型信号分子或膜结合型信号分子根据信号转导机制和受体蛋白类型的不同，细胞表面受体按其功能分属三大家族：（1）离子通道偶联受体；（2）G蛋白偶联受体；（3）酶连受体受体结合特异性配体后而被激活，通过信号转导途径将胞外信号转换为胞内化学或物理的信号，引发2种主要的细胞反应：一是细胞内存量蛋白活性或功能的改变，进而影响细胞功能和代谢（短期反应）；二是影响细胞内特殊蛋白的表达量，最常见的方式是通过转录因子的修饰激活或抑制基因表达（长期反应）。
细胞生物学第四版至章 本章概要（二）•细胞信号转导系统是由细胞内多种行使不同功能的信号蛋白所组成的信号传递链，具有可调控的动态特征，涉及细胞内信号蛋白复合物的装配细胞内信号蛋白的相互作用是靠蛋白质模式结合域（modularbindingdomains）所特异性介导的•在细胞信号转导过程中，有两类进化上保守的胞内蛋白在引发信号转导级联反应中起着分子开关（molecularswitches）的作用一类是GTPase开关蛋白构成细胞内GTPase超家族，另一类是通过蛋白激酶（proteinkinase）使靶蛋白磷酸化，通过蛋白磷酸水解酶（proteinphosphatase）使靶蛋白去磷酸化，从而调节靶蛋白的活性•G蛋白偶联受体（GPCR）是细胞表面非常重要的一类七次跨膜受体，与受体偶联的三聚体G蛋白作为“活化”与“失活”转换的分子开关而起作用，根据G蛋白偶联受体在质膜上的效应蛋白的不同又可分为3类：（1）调节离子通道的G蛋白偶联的受体（GPCR），如心肌细胞的乙酰胆碱受体，其效应蛋白是K+通道；（2）激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联的受体（GPCR），细胞内第二信使为cAMP；（3）激活磷酸脂酶C的G蛋白偶联的受体（GPCR），细胞内第二信使包括IP3、Ca2+、DAG。
第二信使（secondmessenger）是指在胞内产生的非蛋白类小分子，其浓度变化（增加或减少）应答胞外信号与细胞表面受体的结合，调节细胞内酶和非酶蛋白的活性，从而在细胞信号转导途径中行使携带和放大信号的功能细胞生物学第四版至章 本章概要（三）•由细胞表面受体所介导的调控细胞基因表达的信号通路，根据其反应机制和特征可以区分为四类：（1）GPCR-cAMP/PKA和RTK-Ras-MAPK信号通路，它们是通过活化受体导致胞质蛋白激酶活化，然后转位到核内并磷酸化特异的核内转录因子，进而调控基因转录；（2）TGF-β-Smad和Jak-STAT信号通路，它们是通过配体与受体结合激活受体本身或偶联激酶的活性，然后直接或间接导致胞质内特殊转录因子的活化，进而影响核内基因的表达；（3）Wnt受体和Hedgehog受体介导的信号通路是通过配体与受体结合引发胞质内多蛋白复合物去装配，从而释放转录因子，然后转位到核内调控基因表达；（4）NF-κB和Notch两种信号通路涉及到抑制物或受体本身的蛋白切割作用，从而释放活化的转录因子，转位入核调控基因表达上述四类信号通路其共同特点：一是所介导的细胞反应是长期反应（longertermresponses），结果是改变核内基因的转录；二是细胞外信号所诱导的长期反应影响多方面的细胞功能，包括细胞、细胞分化、细胞通讯，在影响发育方面起关键作用，并与许多人类疾病有关；三是信号转导过程是高度受控的，前三类信号调节通路往往是可逆的，而第四类通路却是不可逆的过程。
•细胞的信号传递是多通路、多环节、多层次和高度复杂的可控的动态过程细胞对信号的适当反应依赖于靶细胞对多种信号整合以及对信号的有效控制细胞信号转导具有发散或收敛的特征；细胞是一个复杂的信号网络系统，各信号通路之间存在“交叉对话”的相互关系在信号控制机制中，信号的解除与终止和信号的刺激与启动对于确保靶细胞对信号的适度反应来说同等重要细胞可以校正对信号的敏感性，靶细胞对信号分子的脱敏机制有不同方式细胞生物学第四版至章 第十章细胞骨架细胞骨架（cytoskeleton）是指存在于真核细胞中、由蛋白质亚基组装而成的纤维状网络体系，主要包括微丝（microfilament,MF）、微管（microtubule,MT）和中间丝（intermediatefilament,IF）等结构组分在细胞生命活动过程中，细胞骨架是细胞结构和功能的组织者，它们通过蛋白亚基的组装/去组装过程来调节细胞内骨架网络的分布和结构，通过与细胞骨架结合蛋白、马达蛋白等的相互作用来行使其生物学功能细胞骨架具有为细胞提供结构支架、维持细胞形态、负责细胞内生物大分子和细胞器转运和极性分布、细胞分化和细胞运动等功能。
第一节微丝与细胞运动第二节微管及其功能第三节中间丝细胞生物学第四版至章 细胞骨架的基本类型及其分布（图10-1）•A：微丝•B：微管•C：中间丝•D：三种细胞骨架结构的叠加细胞生物学第四版至章 第一节微丝与细胞运动微丝（microfilament,MF）又称肌动蛋白丝（actinfilament）或纤维状肌动蛋白（fibrous,F-actin），是真核细胞中由肌动蛋白单体组装而成的，直径为7nm的纤维状结构微丝网络的空间结构与功能取决于微丝的组装/去组装以及与之相结合的微丝结合蛋白（MFbindingprotein）微丝功能几乎与所有形式的细胞运动有关，诸如参与细胞变形运动、胞质分裂、吞噬作用、细胞迁移、肌肉收缩以及细胞内物质运输等活动一、微丝的组成及其组装二、微丝网络结构的调节与细胞运动三、肌球蛋白：依赖于微丝的分子马达四、肌细胞的收缩运动细胞生物学第四版至章 一、微丝的组成及其组装（一）微丝的结构与成分（二）微丝的组装及其动力学特性（三）影响微丝组装的特异性药物细胞生物学第四版至章 （一）微丝的结构与成分•微丝的主要结构成分：肌动蛋白（actin）。
•肌动蛋白在细胞内有2种存在形式：①球状肌动蛋白（G-actin）：肌动蛋白单体；②纤维状肌动蛋白（F-actin）：由多个单体组装而成•肌动蛋白单体：球状，但中间有一裂缝裂缝内部有1个核苷酸（ATP或ADP，但常为ATP）的结合位点和1个二价阳离子（Mg2+或Ca2+，但常为Mg2+）结合位点•微丝是一条直径约为7nm的扭链，由肌动蛋白单体组装而成：在电镜下观察，整根微丝在外观上是由2股纤维以右手螺旋同向盘绕而成，螺距为36nm在纤维内部，每个肌动蛋白单体周围都有4个单体，上、下各1个，另外2个位于一侧细胞生物学第四版至章 微丝在结构上具有极性：微丝在结构上具有极性：肌动蛋白分子上的裂缝使得该蛋白本身在结构上具有不对称性，在整根微丝上每一个单体上的裂缝都朝向微丝的同一端，从而使微丝在结构上具有极性具有裂缝的一端为负极，而相反一端为正极在哺乳动物和鸟类中至少已分离到在哺乳动物和鸟类中至少已分离到6种肌动蛋白：种肌动蛋白：4种为α-肌动蛋白，分别为横纹肌、心肌、血管平滑肌和肠道平滑肌所特有，它们均组成细胞的收缩性结构；另2种为β-肌动蛋白和γ-肌动蛋白，存在于所有肌细胞和非肌细胞中。
其中β-肌动蛋白通常位于细胞的边缘，而γ-肌动蛋白与张力纤维有关对于一个正在迁移的细胞，β-肌动蛋白在细胞的前缘组成微丝肌动蛋白在进化上高度保守但功能上差异大：肌动蛋白在进化上高度保守但功能上差异大：尽管来源于不同生物的肌动蛋白具有很高的同源性，但微小的差异可能会导致功能上的变化微丝与微丝结合蛋白互作：微丝与微丝结合蛋白互作：在细胞内，多种微丝结合蛋白与微丝的表面相互作用，调节微丝的结构和功能细胞生物学第四版至章 肌动蛋白和微丝的结构（图10-2）细胞生物学第四版至章 （二）微丝的组装及其动力学特性•微丝的功能依赖于肌动蛋白的组装与去组装的动态平衡•通常，只有结合ATP的G-肌动蛋白才能参与F-肌动蛋白的组装；微丝正极（＋）的组装速度比负极（－）快•肌动蛋白单体组装成微丝的过程：①缓慢成核期：肌动蛋白单体与起始复合物结合，缓慢形成一段可供肌动蛋白继续组装的寡聚体（至少2~3个单体）Arp2/3起始复合物包括2种肌动蛋白相关蛋白（Arp2/3）和5种其它蛋白②快速延长期：肌动蛋白单体具有ATP酶活性，可利用水解ATP释放的能量来快速组装单体当微丝的组装速度快于肌动蛋白水解ATP的速度时，在延长的微丝末端形成一个由肌动蛋白-ATP亚基组成的帽，使微丝比较稳定，利于继续组装；相反，当末端的肌动蛋白亚基所结合的是ADP时，则利于解聚。
③稳定期：即组装与去组装的肌动蛋白数目相当，微丝的长度保持不变细胞生物学第四版至章 临界浓度（临界浓度（Cc）：）：当纤维正极组装的速度与负极解聚的速度相同即纤维的长度保持不变时，组装体系中肌动蛋白单体的浓度称为临界浓度踏车行为（踏车行为（treadmilling）：）：在体外组装过程中有时可以见到微丝正极由于肌动蛋白亚基的不断组装（添加）而延长，负极则由于肌动蛋白亚基去组装（解聚）而缩短，这种现象称为踏车行为细胞生物学第四版至章 肌动蛋白组装过程中发生的踏车行为（图10-3）细胞生物学第四版至章 （三）影响微丝组装的特异性药物（三）影响微丝组装的特异性药物细胞松弛素细胞松弛素（cytochalasin）：一组真菌的代谢产物，切断微丝，结合末端，阻抑聚合，对解聚无明显影响，用于是破坏微丝网络，阻止细胞运动鬼笔环肽鬼笔环肽（phalloidin）：一种毒蘑菇产生的双环杆肽，只与F-肌动蛋白结合，阻止微丝解聚，保持微丝稳定，用于显示微丝分布，阻止细胞运动细胞生物学第四版至章 二、微丝网络结构的调节与细胞运动（一）非肌肉细胞内微丝的结合蛋白（二）细胞皮层（三）应力纤维（四）细胞伪足的形成与细胞迁移（五）微绒毛（六）胞质分裂环细胞生物学第四版至章 （一）非肌肉细胞内微丝的结合蛋白•大多数非肌细胞的微丝是一种动态结构，它们持续地进行组装和去组装，这与细胞形态的持续变化和细胞运动有密切的关系。
•肌动蛋白结合蛋白（actinbindingprotein）：与肌动蛋白单体或肌动蛋白丝结合的蛋白，对微丝的组装、物理性质及其功能具有调控作用细胞生物学第四版至章 体内肌动蛋白的组装在体内肌动蛋白的组装在2个水平上受到个水平上受到微丝结合蛋白的调节：微丝结合蛋白的调节：①①可溶性肌动蛋白可溶性肌动蛋白的存在状态；的存在状态；②②微丝结合蛋白的种类及其微丝结合蛋白的种类及其存在状态存在状态 细胞内微丝网络的组织形式和功能通细胞内微丝网络的组织形式和功能通常取决于与其结合的微丝结合蛋白，而不常取决于与其结合的微丝结合蛋白，而不是微丝本身是微丝本身根据微丝结合蛋白作用方式的不同，可将根据微丝结合蛋白作用方式的不同，可将其分成如下几种类型：其分成如下几种类型：细胞生物学第四版至章 1.肌动蛋白单体结合蛋白：储存在细胞内的肌动蛋白单体常与单体结合蛋白结合在一起，只在存在需求信号时才加以利用胸腺素β4是由仅43个氨基酸残基组成的小肽，主要与（带ATP的）肌动蛋白单体结合并封闭其聚合位点，使单体隔离，阻断微丝的正、负极两端的组装。
前纤维蛋白（抑制蛋白）（profilin）主要与肌动蛋白单体底部（正极端）结合，阻断负极端的组装，相对促进正极端的组装细胞生物学第四版至章 2. 成核蛋白：成核蛋白：成核过程受Arp2/3复合物和形成蛋白等的催化 Arp（肌动蛋白相关蛋白）（肌动蛋白相关蛋白）2/3复合物：复合物：Arp2/3复合物中的Arp2/3类似于微丝正极端肌动蛋白2个亚基的结构，从而可启动肌动蛋白的成核过程，新的肌动蛋白亚基在正极端加入，而Arp2/3复合物则位于纤维的负极端； Arp2/3复合物可结合在微丝的中部启动分支的组装，促进微丝网络的形成 形成蛋白（形成蛋白（formin）：）：该蛋白家族启动肌动蛋白的成核和组装过程，结合于正极提高微丝的组装速度，保护正极端免受加帽蛋白的干扰细胞生物学第四版至章 肌动蛋白结合蛋白与微丝的组装（图10-4）细胞生物学第四版至章 微丝的成核与加帽（图10-5）细胞生物学第四版至章 3.加帽蛋白：与微丝的末端结合从而阻止微丝解聚或过度组装的蛋白在微丝的负极端常有Arp2/3复合物或原肌球调节蛋白（tropomodulin）结合而稳定；在微丝的正极端常有CapZ或凝溶胶蛋白（gelsolin）结合而加帽。
4.交联蛋白：决定微丝排列成束状还是网状成束蛋白将相邻的微丝交联成束状结构成束蛋白的2个肌动蛋白结合域之间的区域都是僵直的丝束蛋白（fimbrin）和绒毛蛋白（villin）等交联而成的微丝束为紧密包装型，肌球蛋白不能进入，因而没有收缩能力α-辅肌动蛋白交联形成的微丝束相邻的纤维之间比较宽松，肌球蛋白可以进入与微丝相互作用，这种类型的微丝束是可收缩的成网的蛋白将微丝交联成网状或凝胶样结构细丝蛋白（filamin）和血影蛋白（spectrin）的2个肌动蛋白结合域之间的区域都是柔软的，或者本身就是弯曲的细胞生物学第四版至章 交联蛋白与微丝的相互作用（图10-6）5.割断及解聚蛋白：凝溶胶蛋白（gelsolin）可能将较长微丝切成片段，使肌动蛋白由凝胶状态向溶胶状态转化微丝片段的形成或加速微丝的解聚或加速微丝的组装丝切蛋白/肌动蛋白解聚因子（cofilin/ADF）能与肌动蛋白单体或微丝结合，提高微丝的解聚速度细胞生物学第四版至章 （二）细胞皮层细胞内微丝主要集中在紧贴细胞质膜的细胞质区域，并由微丝交联蛋白交联成凝胶态三维网络结构，该区域通常称为细胞皮层（cellcortex）。
•细胞皮层有助于维持细胞形状•皮层内一些微丝与质膜蛋白连接，从而限制膜蛋白的流动性•细胞的多种运动，如胞质环流、阿米巴运动、变皱膜运动、吞噬以及膜蛋白的定位等都与皮层内肌动蛋白的凝胶态-溶胶态转化相关细胞生物学第四版至章 （三）应力纤维（三）应力纤维 应力纤维（应力纤维（stress fiber））指紧贴在黏着斑的细胞质膜内侧的大量成束状排列的微丝应力纤维中相邻的微丝呈反向平行排列并且呈现周期性带纹应力纤维通过黏着斑与细胞外基质相连，可能在细胞形态发生、细胞分化和组织建成等方面发挥作用细胞生物学第四版至章 星形胶质细胞内应力纤维和黏着斑的分布（图10-7）细胞生物学第四版至章 （四）细胞伪足的形成与细胞迁移•以成纤维细胞为例，细胞在基质表面或相邻细胞表面的迁移过程通常包含以下几个相继发生的事件：①细胞前端伸出突起；②突起附着在基质表面；③以附着点为支点前移；④细胞后部的附着点与基质脱离使细胞尾部前移•片状伪足（lamellipodium）：指迁移（运动）的成纤维细胞的前缘，因微丝组装形成的宽而扁平的凸起•丝状伪足（filopodium）：片状伪足常呈波形运动，在其前端还有一些比较纤细的突起，称为丝状伪足。
丝状伪足内的微丝是同向紧密排列的平行束•片状伪足和丝状伪足的形成依赖于肌动蛋白的聚合（组装），并由此产生推动细胞运动的力细胞生物学第四版至章 动物细胞边缘的伪足及其微丝的排列方式（图10-8）细胞生物学第四版至章 非肌细胞前缘肌动蛋白聚合和伪足形成（9）WASP（Wiskott-Aldrichsyndromeprotein）：即Wiskott-Aldrich综合症蛋白，能激活Arp2/3复合物1.信号转导；2.启动微丝的组装；3.微丝延伸；4.启动微丝侧支的组装；5.微丝不断延伸而形成伪足；6.微丝解聚细胞生物学第四版至章 （五）微绒毛在小肠上皮细胞的游离面存在大量的微绒毛（microvilli），其轴心是一束平行排列的微丝，微丝束正极指向微绒毛的顶端，其下端终止于中间丝形成的端网结构（terminalweb）六）胞质分裂环胞质分裂环（收缩环）是有丝分裂末期在2个即将分裂的子细胞之间的质膜内侧形成的一个起收缩作用的环形结构胞质分裂环是由大量平行排列的但极性相反的微丝组成胞质分裂的动力来源于收缩环上肌球蛋白所介导的极性相反的微丝之间的滑动。
随着收缩环的收缩，两个子细胞被缢缩分开胞质分裂完成后，收缩环即消失细胞生物学第四版至章 微绒毛的微丝和微丝交联蛋白（图10-10）•A：微绒毛结构模式图B：小肠上皮细胞表面微绒毛C：耳蜗毛细胞顶端的微绒毛（实心箭头示微丝断面，空心箭头示微绒毛膜）细胞生物学第四版至章 胞质分裂环（图10-11）A：胞质分裂环和细胞皮层（均为红色）B：胞质分裂环模式图细胞生物学第四版至章 三、肌球蛋白：依赖于微丝的分子马达在细胞内参与物质运输的马达蛋白（motorprotein），即能够利用水解ATP释放的能量驱动自身有规则地沿微丝或微管定向运动的蛋白，如沿微丝运动的肌球蛋白（myosin）、沿微管运动的驱动蛋白（kinesin）和动力蛋白（dynein）马达蛋白具有2种结构域：①与微丝或微管结合的马达结构域；②与大分子复合物或膜性细胞器特异结合的“货物”结构域（一）肌球蛋白的种类（二）肌球蛋白的结构细胞生物学第四版至章 （一）肌球蛋白的种类•Ⅱ型肌球蛋白（myosinⅡ）：由2条具有马达结构域和“货物”结构域的重链和4条起调节作用的轻链构成，形成一个高度不对称的结构（形似黄豆芽）。
肌球蛋白的头部和组成微丝的肌动蛋白亚基之间的相互作用导致粗丝与细丝之间的滑动•肌球蛋白分子的结构特征：所有的肌球蛋白分子都具有相似的马达结构域，但它们的C端和某些成员的N端扩展部分却是多种多样的•基于马达结构域多肽链一级结构的同源性进行分类：至少可以将肌球蛋白超家族的成员分成18种家族，一些类群还可以进一步分成多个呀家族细胞生物学第四版至章 Ⅱ型肌球蛋白分子（A）和粗肌丝的结构（B）示意图（图10-12）细胞生物学第四版至章 部分肌球蛋白超家族成员的结构示意图（图10-13）注意：Ⅵ型是唯一向微丝负极端移动的肌球蛋白成员细胞生物学第四版至章 •在进化过程中，不同类型肌球蛋白成员逐步适应于特殊的细胞功能：（1）Ⅰ型：将膜脂和微丝结构相连接，在一些细胞膜突起的形成过程中发挥作用；参与内吞作用以及吞噬泡的运输；某些成员对Ca2+通道的活性具有调控作用2）Ⅱ型：在骨骼肌、心肌和平滑肌中能产生强大的收缩力；也在收缩环和张力纤维等具有收缩能力的细胞结构中发挥作用3）Ⅲ型：与光感受器的信号分子相互作用4）Ⅴ型：在细胞内膜泡和其它细胞器的运输方面发挥作用细胞生物学第四版至章 （（5））Ⅵ型：参与内吞作用以及吞噬泡的运输；与耳朵感觉细胞中的微丝结构相关。
6））ⅦⅦ型：型：参与黏着斑的动态变化；与耳朵感觉细胞中的微丝结构相关7））ⅨⅨ和和ⅩⅩ型：型：参与内吞作用以及吞噬泡的运输8））XV型：型：一些成员与耳朵感觉细胞中的微丝结构相关，基因突变有可能造成听力障碍细胞生物学第四版至章 （二）肌球蛋白的结构肌球蛋白是沿微丝运动的分子马达，通常含有3个功能结构域：与运动相关的马达结构域（头部）和调控结构域（颈部）；与肌球蛋白复合体的组装相关或选择性地与所运输的“货物”结合的“货物”结构域（尾部）①头部的马达结构域：包含1个肌动蛋白亚基结合位点（有一个裂隙）和1个具有ATP酶活性的ATP结合位点，负责将ATP水解所释放的化学能转换成机械能当ATP与肌球蛋白结合时，头部的裂隙稍稍开启，马达结构域与微丝的亲和力下降②颈部的调控结构域：即连接马达结构域和尾部杆状区的一段α螺旋，这里正是轻链（钙调蛋白家族）的结合部位，它在肌球蛋白分子上发挥杠杆作用；③尾部的“货物”结构域：位于尾部杆状区的最末端区域，主要是携带要运输的“货物”细胞生物学第四版至章 除Ⅵ型肌球蛋白外，所有类型的肌球蛋白都是沿微丝向正极端移动的。
1.传统型肌球蛋白：Ⅱ型肌球蛋白由头、颈、尾三部组成的形似“黄豆芽”Ⅱ型肌球蛋白，①用胰蛋白酶处理后，可产生重酶解肌球蛋白（HMM）（包括头部、颈部和前杆部）和轻酶解肌球蛋白（LMM）（后杆部）；②重酶解肌球蛋白（HMM）经木瓜蛋白酶处理后，形成肌球蛋白头部（HMM-S1）和前杆部（HMM-S2）当反应体系中有ATP存在时，固定在盖玻片上的S1片段可以驱动肌动蛋白丝移位Ⅱ型肌球蛋白分子的尾部主要起结构支撑作用双极肌球蛋白纤维组装时其尾部位于纤维的中央，而头部则朝向两侧（如粗肌丝）细胞生物学第四版至章 肌球蛋白的体外运动实验模式图（图10-14）细胞生物学第四版至章 2.非传统型肌球蛋白Ⅰ型肌球蛋白：只有1个头部（马达结构域）和1个尾部（不能组装成纤维；其多样性与所运输“货物”的种类不同有关）参与膜泡运输和与质膜结合而牵引质膜和皮层微丝相对运动Ⅴ型肌球蛋白：结构似Ⅱ型肌球蛋白，但3倍颈长在运动过程中，Ⅴ型肌球蛋白的步幅正好是微丝上由13个肌动蛋白亚基所组成的重复结构的长度。
参与膜泡或细胞器的短距离运输细胞生物学第四版至章 四、肌细胞的收缩运动（一）肌纤维的结构（二）肌肉收缩的滑动模型细胞生物学第四版至章 （一）肌纤维的结构•肌纤维（musclefiber）：即一个骨骼肌细胞，内含由数百条更细的肌原纤维组成的集束，具有多个细胞核，外形呈纤维状•肌原纤维（myofibril）：每根肌原纤维由呈线性重复排列的肌节组成•肌节（sarcomere）：肌原纤维的收缩单元，主要由粗肌丝和细肌丝组成由于它们具有带状与条纹状图案，从而使得骨骼肌细胞呈现出横纹状外观•粗肌丝（thickfilament）：组成肌节的两种特征性纤维之一，主要由肌球蛋白构成在横切面上粗肌丝被呈六角形排列的6根细肌丝所包围•细肌丝（thinfilament）：组成肌节的两种特征性纤维之一，主要由肌动蛋白，辅以原肌球蛋白和肌钙蛋白构成在横切面上细肌丝按六角形排列包围在粗肌丝周围•粗肌丝与细肌丝之间有横桥：肌球蛋白的头部突出于粗肌丝的表面，并与细肌丝上肌动蛋白亚基结合，构成粗肌丝与细肌丝之间的横桥细胞生物学第四版至章 肌原纤维的结构（图10-15）细胞生物学第四版至章 骨骼肌细胞中肌球蛋白（粗肌丝）与肌动蛋白（细肌丝）间的横桥（图10-16）细胞生物学第四版至章 •原肌球蛋白（tropomyosin,Tm）：由2条平行的长度40nm的多肽链绕成α螺旋构型。
Tm镶嵌于肌动蛋白丝的螺旋状沟槽内，覆盖相当于7个肌动蛋白单体的长度，对肌动蛋白与肌球蛋白头部的结合行使调节功能•肌钙蛋白（troponin,Tn）：含3种亚基，其中Tn-C能与Ca2+结合，Tn-T与原肌球蛋白有高度亲和力，Tn-I能抑制肌球蛋白马达结构域的ATP酶活性细肌丝中每隔40nm有一个肌钙蛋白复合体结合到原肌球蛋白上•将细肌丝锚定于Z盘或质膜上的蛋白质有：①CapZ：异二聚体，定位于Z盘，与肌动蛋白丝正极端结合，起稳定作用；②α-辅肌动蛋白：Z盘主要成分之一，可将微丝横向连接成束；③纽蛋白：存在于非骨骼肌中，介导微丝与细胞质膜结合•在肌节中起结构作用的蛋白质还有：①肌联蛋白（titin）：质量约百万，长度达1μm，具有弹性，连接粗肌丝与Z盘，使粗肌丝定位于肌节中央；②伴肌动蛋白（nebulin）：从Z盘伸出，与肌动蛋白丝伴行，并调节其组装；③肌营养不良蛋白（dystrophin）：可能参与微丝与质膜的锚定作用，对防止肌纤维退化也很重要细胞生物学第四版至章 细肌丝的分子结构示意图（图10-17）细胞生物学第四版至章 （二）肌肉收缩的滑动模型•肌肉收缩的滑动学说（slidingtheory）：肌肉收缩时肌节缩短，不是肌节内的粗/细肌丝长度的缩短，而只是由神经冲动引发的粗/细肌丝之间的滑动所致。
•肌肉收缩的分子机制：1.动作电位的产生：神经冲动通过神经-肌肉接点传到肌细胞，经T小管再传至肌质网神经-肌肉接点（neuromuscularjunction）：神经元轴突末与肌纤维之间的连接位点，同时也是神经冲动从轴突经突触间隙向肌纤维传递的位点2.Ca2+的释放：神经冲动触发肌质网释放Ca2+至肌浆中3.原肌球蛋白移位：Ca2+通过Tn复合体使原肌球蛋白移位到肌动蛋白螺旋沟槽的深处，暴露出细肌丝肌动蛋白与横桥结合活化位点4.细肌丝与粗肌丝之间的相对滑动：在肌丝的滑动过程中，肌球蛋白将ATP中储存的化学能转换成肌丝滑动的机械能详见滑动模型（下一张片）到达肌质网的神经冲动一旦停止，肌质网就通过Ca2+泵将Ca2+回收，收缩周期停止细胞生物学第四版至章 肌肉收缩过程图解（图10-18）滑动模型1.ATP结合（1和2步）：肌球蛋白头部与肌动蛋白分开2.ATP水解（3和4步）：肌球蛋白头部向前抬升并结合到靠近细肌丝正极端方向的一个肌动蛋白亚基上3.Pi释放（5步）：肌球蛋白颈部扭转并拉动细肌丝相对粗肌丝的滑动4.ADP释放（6步）：肌球蛋白头部与细肌丝之间又回到僵直状态细胞生物学第四版至章 第二节微管及其功能一、微管的结构组成与极性二、微管的组装和去组装三、微管组织中心四、微管的动力学性质五、微管结合蛋白对微管网络结构的调节六、微管对细胞结构的组织作用七、细胞内依赖于微管的物质运输八、纤毛和鞭毛的结构与功能九、纺锤体与染色体运动细胞生物学第四版至章 一、微管的结构组成与极性•微管（microtubule,MT）：一种内/外径分别为15/24 nm的中空的管状细胞骨架纤维，由α/β微管蛋白形成的异二聚体组装而成。
大部分微管在细胞质内形成暂时性的结构•微管的主要功能：微管参与细胞形态的发生和维持、细胞内物质运输、细胞分裂和细胞运动等过程细胞生物学第四版至章 微管蛋白微管蛋白（（tubulin）：）：一个能聚合形成微管的一个能聚合形成微管的球状细胞骨架蛋白家族球状细胞骨架蛋白家族 α/β-微管蛋白异二聚体是微微管蛋白异二聚体是微管组装的基本单位，它们相互作用的界面上呈互补关系管组装的基本单位，它们相互作用的界面上呈互补关系α/β-微管蛋白上都有一个微管蛋白上都有一个GTP结合位点，但结合位点，但α-微管蛋白微管蛋白上结合的上结合的GTP不能被水解，称为不可交换位点（不能被水解，称为不可交换位点（N位点）位点），而，而β-微管蛋白上结合的微管蛋白上结合的GTP可水解，直接参与微管组可水解，直接参与微管组装，称为可交换位点（装，称为可交换位点（E位点）此外，微管蛋白上还位点）此外，微管蛋白上还有二价阳离子结合位点，一个秋水仙素结合位点，一个有二价阳离子结合位点，一个秋水仙素结合位点，一个长春花碱结合位点微管蛋白的长春花碱结合位点微管蛋白的C端均含有酸性氨基酸端均含有酸性氨基酸序列，因此微管表面带有较强的负电荷。
有些微管蛋白序列，因此微管表面带有较强的负电荷有些微管蛋白亚基上特定的氨基酸残基可被乙酰化修饰哺乳动物中亚基上特定的氨基酸残基可被乙酰化修饰哺乳动物中至少有至少有6个编码微管蛋白的基因；细菌和古细菌中的个编码微管蛋白的基因；细菌和古细菌中的FtsZ蛋白与微管蛋白同源蛋白与微管蛋白同源细胞生物学第四版至章 •原纤丝（protofilament）：微管的横截面是由13个球形蛋白亚基构成的环状结构微管的管壁是由α/β-微管蛋白异二聚体纵向排列而成的13根原纤丝合拢而成由于相邻的原纤丝之间在排列上存在1nm左右的交错，以至微管蛋白沿微管的圆周呈螺旋状排列，在微管合拢的位置微管蛋白构成的螺旋被终止，出现α-微管蛋白和β-微管蛋白之间的横向结合，并产生纵贯长轴的“接缝”每一根原纤丝的两端都是不对称的，它们在微管的某一端都是α-微管蛋白，而在另一端都是β-微管蛋白，从而使得整根微管在结构上呈极性状态人们通常将微管组装较快的一端称为正极（拥有β-微管蛋白），而另一端称为负极•细胞内微管通常以单管（细胞质微管和纺锤体微管）、二联体微管（纤毛和鞭毛中的轴丝微管）或三联体微管（中心体或基体的微管）形式存在•马达蛋白利用水解ATP产生的能量携带所运输的“货物”沿微管运动。
细胞生物学第四版至章 微管和微管蛋白（图10-19）•请你仔细找一下微管的“接缝”！细胞生物学第四版至章 二、微管的组装和去组装（一）微管的体外组装与踏车行为（二）作用于微管的特异性药物细胞生物学第四版至章 （一）微管的体外组装与踏车行为•微管的体外组装的过程：①原纤丝装配：α/β-微管蛋白首先装配成原纤丝；②侧面层装配：原纤丝侧向相互作用形成片层；③微管延伸：由13根原纤丝合拢形成微管，α/β-微管蛋白从两端聚合（或解聚）使微管延长（或缩短）当达到临界浓度时，微管的长度将保持不变•微管的动态不稳定性依赖于微管末端β-微管蛋白上GTP的有无：当体系中α/β-微管蛋白浓度大于临界浓度时，微管末端新的微管蛋白加入的速度大于GTP水解的速度，末端的β-微管蛋白上带有GTP，组装快于解聚；反之，则发生原纤丝弯曲，微管末端倾向于解聚细胞生物学第四版至章 •踏车行为：当微管一端组装的速度与另一端解聚（去组装）的速度相等时，微管的长度保持稳定，即所谓的“踏车行为”•微管去稳定蛋白（stathmin）：去磷酸化的stathmin结合一对α/β-微管蛋白，降低α/β-微管蛋白的有效浓度，促进解聚；磷酸化的stathmin则失去与微管蛋白结合的活性，提高α/β-微管蛋白的有效浓度，促进组装。
细胞可以通过调节局部stathmin的磷酸化状态来调控微管的组装与分布•实际上，微管的快速组装与去组装行为对于微管行使其功能极为重要；但有些微管与某些蛋白质或细胞结构结合而保持相对稳定细胞生物学第四版至章 微管组装的过程与踏车行为（图10-20）细胞生物学第四版至章 微管的动态不稳定性依赖于微管末端-微管蛋白上GTP的有无（图10-21）细胞生物学第四版至章 （二）作用于微管的特异性药物•秋水仙素（colchicine）：低浓度的秋水仙素处理细胞，可立即破坏细胞内的微管或纺锤体的结构秋水仙素在微管末端的结合影响该处的组装，但并不影响该处的去组装•紫杉醇（taxol）：作用于秋水仙素相反，即不影响微管的组装，但阻止微管的去组装•一些影响细胞内微管组装与去组装的药物用于肿瘤的治疗•微管组装与去组装的动态还与温度有关通常以20℃为限，但有些微管在低温下仍保持稳定（冷稳定性微管）细胞生物学第四版至章 三、微管组织中心•微管组织中心（microtubuleorganizingcenters,MTOC）：在活细胞中，能够起始微管成核组装并使之延伸的细胞结构，称为微管组织中心，如中心体、轴突、基体和其它特殊的部位（核膜外表面、细胞的两极、高尔基体的反面膜囊区和新断的微管）等。
•中心体（centrosome）：由一对相互垂直的圆柱状（桶状）中心粒及周围无定形的电子致密的基质（PCM）组成，是微管组织中心中心粒（centriole）由9组平行排列的等间距的三联体（A、B和C）微管组成，A管为完全微管，B管和C管为不完全微管细胞生物学第四版至章 •γ-微管蛋白对微管的起始组装有重要作用：微管直接起源于中心粒外围无定形致密周质区（PCM）成核模型认为：由13个γ-微管蛋白在中心体的PCM中呈螺旋状排列形成的开放的环状复合物，决定着微管原纤丝的数目和极性当微管组装时，γ-微管蛋白只与微管蛋白二聚体中的α-微管蛋白结合，这样，朝外的一端就一定是β-微管蛋白（即正极端）•鞭毛和纤毛内部的微管起源于其基部的基体基体在结构上与中心粒基本一致，但C管止于中途细胞生物学第四版至章 中心体的微管成核作用（图10-22）细胞生物学第四版至章 中心体的结构及微管的成核（图10-23）细胞生物学第四版至章 四、微管的动力学性质•微管的稳定性与其所结合的细胞结构组分以及细胞的生理状态相关•当细胞处于正常的生长状态时，微管的组装和去组装并不是同步进行的•微管所表现的组装和去组装这种动力学不稳定性通常都发生在正极或中心体的远端。
当微管的游离端与某些细胞结构结合后整根微管就会变得相对稳定细胞生物学第四版至章 •不同状态的微管其稳定性差异很大如微管被乙酰化修饰而相对稳定，鞭毛或纤毛内部源于基体的微管；又如与微管结合蛋白结合的微管稳定性增强•生长中的轴突和树突内部的微管呈束状排列微管束在生长锥部位稍显发散并伸展至片状伪足的中央区，外围区则是微丝细胞生物学第四版至章 五、微管结合蛋白对微管网络结构的调节•微管结合蛋白（microtubuleassociatedprotein，MAP）：一类结合在微管表面的蛋白质，始终伴随微管的组装和去组装而存在，对微管的组织结构和功能具有调控作用包括MAP1、MAP2、MAP3、MAP4和tau蛋白•MAP通常都是单基因编码，具有一个或数个带正电荷的微管结合域，MAP通过其一端带正电荷的微管结合域与带负电荷的微管表面结合，而另一端（常为N端）的结构域突出于微管表面与相邻的微管或其它细胞结构相连，对微管网络的结构和功能进行调控•突出于微管表面的N端结构域的长短决定微管束相邻微管间横桥的距离细胞生物学第四版至章 MAP2和tau蛋白诱导产生的微管束的结构（图10-24）•A：箭头所指为tau蛋白横桥•B：示MAP2•C：示tau蛋白•D：示MAP2诱导微管间距（大）•E：示tau蛋白诱导微管间距（小）细胞生物学第四版至章 六、微管对细胞结构的组织作用•包括蛋白质和mRNA在内的各种生物大分子、内质网和高尔基体等细胞器在细胞内通常都有特定的空间分布，而线粒体总是被运往细胞内能量需求较大的部位发挥作用。
•微管的极性与细胞内的物质运输密切相关物质沿着微管定向转移为细胞内各种细胞器和生物大分子的不对称分布以及细胞的形态发生与维持都提供了可能细胞生物学第四版至章 七、细胞内依赖于微管的物质运输•真核细胞内一些生物大分子的合成部位与行使功能的部位往往是不同的，因此，必然存在精细的物质转运系统和分选机制在微管和一些模性细胞器之间常常会出现一些横桥样结构许多细胞器或膜状小泡在细胞内沿着微管作定向运动这种依赖于微管的膜泡运输是个需能的靶向过程•依赖于微管的马达蛋白主要有驱动蛋白和胞质动力蛋白，它们能将储存于ATP中的化学能转化成机械能，沿着微管运输“货物”（一）驱动蛋白及其功能（二）细胞质动力蛋白及其功能细胞生物学第四版至章 在轴突内部的微管和膜性细胞器之间有马达蛋白构成的横桥（箭头所指）相连（图10-25）细胞生物学第四版至章 （一）驱动蛋白及其功能1.驱动蛋白的分子结构与功能•驱动蛋白（kinesin）：指能利用ATP水解所释放的能量驱动自身及所携带的“货物”（如膜性细胞器）沿微管运动的一类马达蛋白，与细胞内物质运输相关•驱动蛋白的分子结构：在结构上与Ⅱ型肌球蛋白相似（如驱动蛋白-1），由2条具有马达结构域的重链（KHC）和2条与重链的尾部结合的具有“货物”结合结构域的轻链（KLC）组成。
驱动蛋白分子是一条长80nm的杆状结构，由头部（即重链的N端，具有2个球状的马达结构域）、颈部（重链）、杆状区（重链）和扇形尾端（即重链的C端和轻链构成，具有“货物”结合结构域）组成细胞生物学第四版至章 驱动蛋白分子重链和轻链结构模式图（图10-26）细胞生物学第四版至章 •驱动蛋白超家族蛋白（KIFs）成员：已经确定的有14个家族（1~14阿拉伯数字表示，其中的亚族用英文字母表示）和一个暂时未成组的“orphankinesin”•大部分驱动蛋白可通过多肽链上一段卷曲螺旋相互作用而形成同源二聚体，有的可形成异三聚体或同源四聚体•驱动蛋白的行为与其马达结构域在多肽链中的位置有关：①N-驱动蛋白：（KIF1~12家族）马达结构域在N端，向正极端移动；②M-驱动蛋白：（KIF13家族）马达结构域在中部，结合在微管的正极端或负极端，使得微管处于不稳定状态（动粒微管两端的解聚）；③C-驱动蛋白：（KIF14家族）马达结构域在C端，向负极移动•驱动蛋白的功能：驱动蛋白1~3家族成员主要与大分子复合物和膜性细胞器的运输相关；其它驱动蛋白家族成员主要在于调节微管的动态不稳定性和微管网络的结构。
细胞生物学第四版至章 驱动蛋白家族成员的结构与功能（表10-1）细胞生物学第四版至章 细胞内依赖于微管的物质运输系统（图10-27）细胞生物学第四版至章 2.驱动蛋白沿着微管运动的机制•驱动蛋白的马达结构域具有2个重要的功能位点：ATP结合位点和微管结合位点•驱动蛋白沿着微管运动的分子模型有2种：①步行（handoverhand）模型：驱动蛋白的2个头部交替向前，每水解1个ATP分子，落在后面的那个马达结构域将向前移动2倍的步距，即16nm而原来领先的那个头部则在下一个循环时再向前移动②“尺蠖”（inchworm）模型：驱动蛋白2个头部中的一个始终向前，另一个永远在后，每步移动8nm（一个微管蛋白长度8nm）细胞生物学第四版至章 驱动蛋白沿微管的步行模型（图10-28）•L：“前”马达结构域T：“后”马达结构域•L＋T·ADP→L·ATP＋T·ADP前移16nm→T＋L·ADP细胞生物学第四版至章 •引发驱动蛋白分子沿着微管持续向前移动的原因有2个：①每个驱动蛋白分子的2个马达结构域的化学-机械循环是互相协调的（始终保证有1个马达结构域与微管结合着），即在一个马达结构域还没有与微管结合之前，另一个马达结构域不会脱离微管，从而保证了步行的连续性，即马达分子和所运的“货物”不会脱离微管；②驱动蛋白的马达结构域在ATP酶循环的大部分时间里都与微管紧密结合。
•肌球蛋白不具备沿着微丝持续向前运动的能力，但却能提高其整体移动的速度，因为粗肌丝上大量规则排列的肌球蛋白头部与相同的微丝协同相互作用细胞生物学第四版至章 （二）细胞质动力蛋白及其功能•动力蛋白（dynein）超家族由2个家族组成：细胞质动力蛋白（cytoplasmicdynein）和轴丝动力蛋白（axonemaldynein）（鞭毛或纤毛动力蛋白）动力蛋白的重链同样含有马达结构域（ATP结合部位和微管结合部位），通过水解ATP沿着微管运动动力蛋白是马达蛋白中最大的移动速度最快的成员•胞质动力蛋白（cytoplasmicdynein,CyDn）：由多条肽链组成的巨型马达蛋白，利用ATP水解释放的能量将“货物”沿微管向负极端转运CyDn与动力蛋白激活蛋白（dynactin）复合物密切相关Dynactin调节动力蛋白活性和动力蛋白与其“货物”的结合能力细胞生物学第四版至章 •胞质动力蛋白只有2个重链家族成员：Dync1h1和Dync1h2①Dync1h1主要担负向微管负极端的胞质转运Dync1h1可通过直接结合或动力蛋白亚基的选择性组装（包括多条中间链、中间轻链和轻链）来与多种“货物”相连，以弥补成员“不足”。
②Dync1h2主要在鞭毛内的反向转运中起作用•胞质动力蛋白的功能：CyDn与高尔基体、胞内体/溶酶体和其它一些膜泡的运输，动粒和有丝分裂纺锤体的定位，及细胞分裂后染色体的分离等事件密切相关•轴丝动力蛋白：轴丝动力蛋白的种类比较多，结构和组成也相当复杂常分为内侧动力蛋白臂和外侧动力蛋白臂不同类型的轴丝动力蛋白所含的重链（马达结构域）数量不同（1~3个马达结构域）细胞生物学第四版至章 细胞质动力蛋白结构示意图（图10-29）细胞生物学第四版至章 细胞质动力蛋白（A）和轴丝动力蛋白（B）分子的马达结构域（图10-30）细胞生物学第四版至章 八、纤毛和鞭毛的结构与功能纤毛（cilia）和鞭毛（flagellae）是外由质膜包围内由微管和动力蛋白等构成的突出于细胞表面的高度特化的细胞结构纤毛与鞭毛的结构相似，但比鞭毛短除了作为运动装置外，纤毛还与细胞信号转导、细胞增殖与分化和组织与个体发育等过程密切相关（一）纤毛的结构与组装（二）纤毛或鞭毛的运动机制（三）纤毛的功能细胞生物学第四版至章 （一）纤毛的结构与组装1.纤毛和鞭毛的结构•轴丝（axoneme）：指纤毛内部由微管及其附属蛋白组装而成的高度有序的结构。
轴丝从位于细胞皮层（膜内侧）的基体发出，直达纤毛顶端•轴丝微管的主要有3种排列模式：①9＋2型：轴丝的外围是9组二联体微管，中间是2根由中央鞘所包围的中央微管；②9＋0型：轴丝中央缺乏中央微管；③9＋4型（极少）：轴丝中央有4根单体微管9＋0型纤毛一般是不动纤毛，9＋2型纤毛则大多为动纤毛（kinocilia）原生纤毛（缺乏运动能力的9＋0型纤毛）是构成各种感受器的基础（如化学感受器和本体感受器）细胞生物学第四版至章 •轴丝的结构：外围的9组二联管中A管为完全微管，B管为不完全微管（与A管共用3个亚基）；2个中央微管均为完全单体微管；中央鞘和A管之间由放射辐条（radialspoke）相连；相邻的二联体之间通过连接蛋白（nexin）相连；有2个动力蛋白臂（dyeninarm）从二联体的A管伸出，分别位于轴丝的内侧和外侧，它们沿着相邻二联体的B管滑动，使纤毛或鞭毛产生局部弯曲•基体的结构：基体（basalbody）在结构上与中心粒类似，为9＋0型排列，即基体外围含有9组三联体微管（A、B和C管中只有A管为完全微管），没有中央微管轴丝中的9组二联体微管是由基体中的A管和B管向外延伸而成的。
轴丝微管的正极端都指向纤毛或鞭毛的顶端细胞生物学第四版至章 基体及轴丝的结构（图10-31）•A：四膜虫纤毛的横切面照片•B：轴丝（1）和基体（2）的结构示意图细胞生物学第四版至章 •纤毛的组装（发生）：纤毛是来自于细胞膜内侧的基体的极性细胞结构基体的结构类似于中心粒原生纤毛的形成和细胞周期是紧密相关的，即纤毛在G1或G0期开始形成，M期则解体原生纤毛的形成分为4个阶段（见图10-32）纤毛或鞭毛的延伸和维持依赖于鞭毛内运输（IFT）•鞭毛内运输（IFT）：IFT是位于二联体微管和纤毛膜之间的双向运输系统IFT颗粒包含2部分，分别为复合物A（包含6种纤毛组分）和复合物B（包含10种纤毛组分），它们都是纤毛和鞭毛组装必需的IFT颗粒由驱动蛋白2将纤毛组装所需的轴丝前体组分（复合物B）从基部运送到顶部进行组装，再由动力蛋白将回收物（复合物A和复合物B上的一些已经完成使命的蛋白质）带回胞体细胞生物学第四版至章 原生纤毛的形成过程（图10-32）细胞生物学第四版至章 膜泡运输和鞭毛内运输（图10-33）细胞生物学第四版至章 （二）纤毛或鞭毛的运动机制•纤毛或鞭毛的弯曲运动：纤毛或鞭毛的运动本质是由轴丝动力蛋白所介导的相邻二联体微管之间的相互滑动。
其原因是从一个二联体微管的A管伸出的动力蛋白的马达结构域在相邻二联体的B管上“行走”，导致二联体之间会产生滑动然而，在完整的纤毛或鞭毛内部分布的许多辅助蛋白，将微管横向连成整体，相邻二联体微管之间的滑动受到“整体性”的阻碍，于是纤毛动力蛋白的行走所产生的动力便转化成纤毛的局部弯曲运动纤毛或鞭毛的弯曲首先发生在其基部，因为这里的动力蛋白首先被活化随着轴丝上的动力蛋白依次被特异性地活化或者失活，这种弯曲有规律地沿着轴丝向顶部传播细胞生物学第四版至章 •内侧和外侧动力蛋白臂的作用：在纤毛或鞭毛的拍打过程中，内侧的动力蛋白臂主要与弯曲相关，决定弯曲波形的大小和形态，外侧的动力蛋白臂则增加拍力和拍频动力蛋白的活化受中央微管和放射辐条的调控细胞生物学第四版至章 纤毛或鞭毛的运动过程中相邻二联体微管的滑动模型（图10-34）细胞生物学第四版至章 （三）纤毛的功能•原生动物纤毛的功能：原生动物定向运动，以便觅食或应答环境变化•动物细胞纤毛的功能：推动组织表面的液体定向流动，从而传输某些信号分子，影响靶细胞的定向分化与发育；作为理化感受器，接收和传递外界物理（液体的流动）或化学（视觉和嗅觉）信号刺激，参与一系列细胞或机体内信号调控过程（Hh和Wnt信号通路），影响细胞的生理状态或组织器官的发育。
细胞生物学第四版至章 九、纺锤体与染色体运动•纺锤体微管：纺锤体微管包括动粒微管、极微管和星体微管动粒微管连接染色体动粒与位于两极的中心体；极微管从两极发出，在纺锤体中部赤道区相互交错重叠；星体微管从中心体向周围呈辐射状分布•动粒（kinetochore）：位于着丝粒外表面、由蛋白质形成的结构，是纺锤体微管的附着位点•有丝分裂过程中染色体的运动有赖于纺锤体微管的组装和去组装：动粒与动粒微管之间的滑动主要是靠结合在动粒部位的驱动蛋白13（作用于动粒微管的正极端并使其解聚）和细胞质动力蛋白（向动粒微管的负极端运动）沿微管的运动来完成分布在极微管重叠区的驱动蛋白5为双极四聚体马达蛋白，当其各用2个马达结构域沿着极性相反的2条极微管向正极运动时，纺锤体两极间的距离便延长细胞生物学第四版至章 马达蛋白介导的纺锤体的行为（图10-35）•A：有丝分裂中期 B：中期纺锤体结构 C：动粒结微管与染色体之间的连接 D：极微管之间的驱动蛋白相互作用细胞生物学第四版至章 第三节中间丝中间丝又称中间纤维（IF），是相对稳定的直径为10nm的绳索状结构，因其粗细介于肌细胞的粗肌丝和细肌丝之间而得此名。
细胞质中间丝通常是围绕细胞核开始组装，并伸展到细胞边缘与细胞质膜上的细胞连接相连通过细胞连接，中间丝将相邻的细胞连成一体核膜内侧的特殊中间丝即核纤层以正交网络形式分布，通过位于内层核膜上的laminB受体与核膜相连中间丝并不是所有真核细胞都必需的结构组分一、中间丝的主要类型和组成成分二、中间丝的组装与表达三、中间丝与其他细胞结构的联系细胞生物学第四版至章 HeLa细胞中间丝（图10-36）细胞生物学第四版至章 一、中间丝的主要类型和组成成分•中间丝（intermediatefilament,IF）：直径约10nm的致密绳索状的细胞骨架纤维中间丝为细胞和组织提供了机械稳定性•中间丝蛋白的主要类型：中间丝是由中间丝蛋白组装而成的直径约为10 nm的绳索状结构主要类型有Ⅰ~Ⅵ（见表10-2）中间丝蛋白的种类具有组织特异性中间丝蛋白被认为是区分细胞类型的身份证•中间丝蛋白的二级结构特征：不同种类的中间丝蛋白有非常相似的二级结构细胞生物学第四版至章 中间丝蛋白的类型和组织分布（表10-2）细胞生物学第四版至章 •中间丝蛋白分子结构：中间丝蛋白的中部是由大约310个氨基酸组成的杆状区，两侧是高度多变的N端头部和C端尾部。
由α螺旋组成的疏水性杆状区（48nm）是中间丝蛋白最保守的区域，该区域被一段β折叠片层结构（L12）分隔成螺旋1和螺旋2（各约22nm），螺旋1和螺旋2又分别被两段β折叠片层结构（L1和L2）分隔成A和B两个亚区两个中间丝蛋白分子平行排列形成双股螺旋的二聚体细胞生物学第四版至章 •末端结构域参与中间丝的组装：中间丝的核心部分主要由中间丝蛋白的杆状区构成中间丝蛋白的头部和尾部结构域参与中间丝的组装，较长的尾部结构域大多突出于中间丝的核心之外，中间丝22nm或48nm的纵向周期与末端区域形成的突出有关由中间丝核心伸出的末端区可能和中间丝与细胞结构的相互作用及功能有关不同类型的中间丝的末端结构域序列变化较大，长度相差甚远，通常折叠成球状结构细胞生物学第四版至章 中间丝蛋白分子结构模式图（图10-37）细胞生物学第四版至章 二、中间丝的组装与表达•中间丝蛋白可自我组装成10nm的中间丝结构：中间丝蛋白单体→（同型/异型）二聚体（由2个单体的杆状区以平行排列的方式形成双股螺旋）→四聚体（由2个二聚体以反平行和半分子交错的形式组装成的无极性的组装单位）→原纤维（由四聚体首尾相连形成）→中间丝（8根原纤维构成圆柱状的10nm纤维）。
•中间丝的装配不表现踏车行为•新的中间丝蛋白可通过交换的方式掺入到原有的纤维中去•中间丝网络在细胞分裂前解体，分裂结束后又重新组装•中间丝的类型随着细胞分化过程而发生变化细胞生物学第四版至章 中间丝的组装模型（图10-38）细胞生物学第四版至章 三、中间丝与其他细胞结构的联系•细胞质中间丝：细胞质中间丝网络在结构上往往起源于核膜的周围，伸向细胞周缘，并通过细胞质膜上特殊的结构（如桥粒和半桥粒）等与相邻细胞的中间丝或细胞外基质间接连接•核纤层（nuclearlamina）：位于核膜内侧由核纤层蛋白组成的正交纤维状网络结构核纤层通过核纤层蛋白受体与内层核膜相连，参与核膜的支撑、组装和去组装等过程（尤其是核纤层蛋白B）；核纤层还是染色质的重要锚定位点细胞生物学第四版至章 核纤层的结构（图10-39）细胞生物学第四版至章 3种细胞骨架的主要特性比较微丝（MF） 微管（MT）中间丝（IF）纤维直径 7 nm24 nm10 nm单体球状肌动蛋白α/β球状微管蛋白杆状中间丝蛋白（6类）结构2条纤维状肌动蛋白组成的双股螺旋13根原纤丝组成的空心管状纤维8根原纤维（四聚体）组成非空心多级螺旋细胞内分布质膜内侧靠近细胞核整个细胞极性和踏车行为＋＋－细胞生物学第四版至章 3种细胞骨架的主要特性比较微丝（MF） 微管（MT）中间丝（IF）组织特异性 －－＋马达蛋白与运动方向肌球蛋白（向正）驱动蛋白（向正）动力蛋白（向负）－特异性药物细胞松驰素 鬼笔环肽秋水仙素 紫杉醇－主要功能肌肉收缩、变形运动、细胞爬行、胞质环流、胞质分裂保持细胞形态细胞形态的组织与保持、细胞器的分布与转移、染色体分离；细胞游动支持结构、保持细胞的形态、形成核纤层和核骨架、提高轴突的强度和保持肌纤维的稳定细胞生物学第四版至章 本章概要•细胞骨架是指存在于真核细胞中、由蛋白质亚基组装而成的纤维状网络体系，主要包括微丝、微管和中间丝等结构组分。
在细胞生命活动过程中，细胞骨架是细胞结构和功能的组织者，它们通过蛋白亚基的组装/去组装过程来调节细胞内骨架网络的分布和结构，通过与细胞骨架结合蛋白、马达蛋白等的相互作用来行使其生物学功能•微丝又称肌动蛋白丝或纤维状肌动蛋白，是真核细胞中由肌动蛋白单体组装而成的，直径为7 nm的纤维状结构其功能几乎与所有形式的细胞运动有关，诸如参与肌肉收缩、细胞变形运动、胞质分裂以及细胞内物质运输等活动细胞生物学第四版至章 本章概要•中间丝是由中间丝蛋白组装而成的，直径为10 nm的丝状结构中间丝的种类具有组织特异性，不同的组织细胞具有不同的中间丝蛋白细胞质中间丝在结构上往往起源于核膜的周围，伸向细胞周缘，并与细胞质膜上特殊的结构如桥粒等连接核纤层存在于细胞核膜的内侧，并通过核纤层蛋白受体与内层核膜相连，参与核膜的组装和去组装等过程•细胞骨架作为细胞结构和功能的组织者还与细胞内各种细胞器和生物大分子的极性分布、细胞分化等过程相关细胞生物学第四版至章 本章概要•细胞骨架作为细胞结构和功能的组织者还与细胞内各种细胞器和生物大分子的极性分布、细胞分化等过程相关细胞生物学第四版至章 第十一章细胞核与染色质第一节核被膜第二节染色质第三节染色质的复制与表达第四节染色体第五节核仁与核体第六节核基质细胞生物学第四版至章 细胞核截面图（图11-1）细胞生物学第四版至章 第一节核被膜一、核膜二、核孔复合体三、核纤层细胞生物学第四版至章 核孔复合体（NPC）（图11-2）细胞生物学第四版至章 核孔复合体（NPC）结构模型（图11-3）细胞生物学第四版至章 已知的脊椎动物核孔复合体的蛋白质成分简表（表11-1）细胞生物学第四版至章 通过核孔复合体物质运输的功能示意图（图11-4）细胞生物学第四版至章 亲核蛋白从细胞质向细胞核输入的过程示意图（图11-5）细胞生物学第四版至章 核纤层的纤维结构（图11-6）细胞生物学第四版至章 第二节染色质一、染色质DNA二、染色质蛋白三、核小体四、染色质组装五、染色质类型细胞生物学第四版至章 DNA复制、转录和重组都是在染色质水平上进行（图11-7）细胞生物学第四版至章 已测序的基因组比较（表11-2）细胞生物学第四版至章 人类基因组DNA类型及在基因组中含量（表11-3）细胞生物学第四版至章 5种组蛋白的某些特性（表11-4）细胞生物学第四版至章 串珠状11nm的核小体结构（图11-8）细胞生物学第四版至章 人类细胞核小体三维结构（图11-9）细胞生物学第四版至章 核小体结构要点示意图（图11-10）细胞生物学第四版至章 DNA组装成染色质的过程及各阶段的协助组装因子（图11-11）细胞生物学第四版至章 DNA袢环的一般性质（表11-5）细胞生物学第四版至章 基因组结构和染色质组装一览图（图11-12）细胞生物学第四版至章 常染色质与异染色质转变过程中伴随的组蛋白修饰的变化（图11-13）细胞生物学第四版至章 H3组蛋白修饰语染色质活性的关系（图11-14）细胞生物学第四版至章 第三节染色质的复制与表达一、染色质的复制与修复二、染色质的激活与失活三、染色质与基因表达控制四、染色质与表观遗传细胞生物学第四版至章 异染色质复制过程模式图（图11-15）细胞生物学第四版至章 核小体变构因子通过改变核小体的相位而调节染色质的活性（图11-16）细胞生物学第四版至章 乙酰化和去乙酰化对染色质活性的影响（图11-17）细胞生物学第四版至章 酵母组蛋白乙酰化与去乙酰化控制转录的作用机制（图11-18）细胞生物学第四版至章 哺乳动物X染色体失活模型（图11-19）细胞生物学第四版至章 果蝇的white转基因受位置效应影响呈现表达或被抑制状态（花斑眼）（图11-20）•果蝇的white转基因插入常染色质与异染色质交界处，在不同单眼中呈现随机表达（红眼）或被抑制（白眼）状态而形成花斑眼。
细胞生物学第四版至章 酵母激活因子及辅激活因子有顺序地相互作用于HO基因在染色质水平调节其表达（图11-21）细胞生物学第四版至章 基因表达的时空特异性（图11-22）•在果蝇的翅膀成虫盘中dpp-GAL4介导的Uif的表达在前后分界处（红色）•在同一个盘中的背腹分界处的Wg的表达（绿色）细胞生物学第四版至章 组蛋白表观遗传修饰的3种可能遗传机制示意图（图11-23）细胞生物学第四版至章 第四节染色体一、染色体的形态结构二、染色体的功能元件三、染色体带型四、特殊染色体细胞生物学第四版至章 不同生物的基因组大小和染色体数目（表11-6）细胞生物学第四版至章 根据着丝粒位置进行的染色体分类图示（图11-24）细胞生物学第四版至章 根据着丝粒位置进行的染色体分类（表11-7）细胞生物学第四版至章 着丝粒的结构域组织（图11-25）细胞生物学第四版至章 不同生物中端粒DNA序列比较（表11-8）细胞生物学第四版至章 真核细胞染色体的3种功能元件示意图（图11-26）细胞生物学第四版至章 端粒酶的作用示意图（图11-27）细胞生物学第四版至章 人类细胞中期染色体显带及染色体大小示意图（图11-28）细胞生物学第四版至章 果蝇唾腺细胞全套多线染色体（图11-29）•异染色质蛋白HP1在多线染色体上的分布（红色信号）•dCAF-1-p180蛋白的分布（绿色）细胞生物学第四版至章 第五节核仁与核体一、核仁的结构二、核仁的功能三、核仁的动态周期变化四、核体细胞生物学第四版至章 BHK-21细胞核仁的电镜照片（图11-30）•银粒：rRNA的转录部位细胞生物学第四版至章 第六节核基质细胞生物学第四版至章 本章概要（一）•细胞核是真核细胞内最大、最重要的细胞器，是细胞遗传与代谢的调控中心。
细胞核主要由核被膜（包括核孔复合体）、核纤层、染色质、核仁及核体组成核被膜与核孔复合体是真核细胞所特有的结构核被膜作为细胞核与细胞质之间的界膜，将细胞分成核与质两大结构与功能区域与核被膜相联系的核孔复合体是一种复杂的跨膜运输蛋白复合体核质之间的大分子主要通过核孔复合体实现频繁的物质交换与信息交流•染色质是间期细胞核内由DNA、组蛋白、非组蛋白及少量RNA组成的线性复合结构一个双倍体体细胞内所有DNA的总和的一半构成该生物基因组到目前为止，包括人类在内的许多生物（特别是诸多模式生物）的基因组序列已得到解析真核细胞染色质DNA序列的组成复杂，包括单一序列、中度重复序列和高度重复序列构成染色质的蛋白参与DNA遗传信息的组织、复制和阅读其中组蛋白是染色质的基本组成蛋白，与DNA的结合没有序列特异性；非组蛋白多数是序列特异性DNA结合蛋白，是重要的基因表达调控蛋白它们具有不同的结构模式，形成不同的DNA结合蛋白家族细胞生物学第四版至章 本章概要（二）•核小体是构成染色质的基本结构单位，每个核小体由组蛋白八聚体核心及200 bp左右的DNA和一分子组蛋白H1组成染色质组装是一个动态过程，它与DNA复制、修复和重组直接相关。
间期染色质可分为常染色质与异染色质两类按其功能状态染色质又被分为活性染色质和非活性染色质在真核细胞，染色质的结构与基因表达有密切关系引起染色质结构变化的事件和因子包括DNA局部结构与核小体相位的改变、组蛋白的修饰（甲基化、乙酰化和磷酸化等）、DNA甲基化、HMG结构域蛋白、特殊RNA分子以及染色质重构因子等可遗传的、与核酸序列没有直接关系的控制基因活性的调控方式称之为表观遗传调控•染色体是细胞有丝分裂时遗传物质存在的特殊形式，是间期染色质紧密组装的结果中期染色体具有比较稳定的形态要确保其正常复制和稳定遗传，染色体起码具备3种功能元件:一个DNA复制起始点、一个着丝粒和两个端粒细胞染色体组在有丝分裂中期的分布称为核型核型具有物种特异性此外，在某些生物的细胞中，特别是在发育的某些阶段，可以观察到特殊的巨大染色体，包括多线染色体和灯刷染色体细胞生物学第四版至章 本章概要（三）•核仁是真核细胞间期核中最显著的结构，其形态、大小随细胞类型和细胞代谢状态不同而变化核仁普遍存在三种基本组分：纤维中心（FC）、致密纤维组分（DFC）和颗粒组分（GC）核仁的主要功能涉及核糖体的生物发生核仁是一种高度动态的结构，在有丝分裂过程表现出周期性地解体与重建。
除核仁之外，细胞核中也存在其他一些亚核结构，最典型的例子就是核体•在真核细胞的核内除染色质、核膜、核仁及一些亚核结构外，还有一个以蛋白质成分为主的网架结构体系，即核基质这一结构体系可能与DNA复制、基因表达和染色体组装等有密切关系细胞生物学第四版至章 第十二章核糖体第一节核糖体的类型与结构第二节多核糖体与蛋白质合成细胞生物学第四版至章 第一节核糖体的类型与结构一、核糖体的基本类型与化学组成二、核糖体的结构三、核糖体蛋白质与rRNA的功能细胞生物学第四版至章 原核细胞核糖体结构模式图（图12-1）细胞生物学第四版至章 原核细胞与真核细胞核糖体成分比较（表12-1）细胞生物学第四版至章 大肠杆菌70S完整核糖体X射线晶体学结构（图12-2）细胞生物学第四版至章 核糖体主要活性部位示意图（图12-3）细胞生物学第四版至章 第二节多核糖体与蛋白质合成一、多核糖体二、蛋白质的合成三、核糖体与RNA世界细胞生物学第四版至章 多核糖体模式图（图12-4）细胞生物学第四版至章 蛋白质合成的3个阶段（图12-5）细胞生物学第四版至章 30S亚基与IF3（图12-6）细胞生物学第四版至章 多肽链延长过程示意图（图12-7）细胞生物学第四版至章 RNA在生命起源中的地位及演化过程的假说（图12-8）细胞生物学第四版至章 本章概要（一）•核糖体是合成蛋白质的细胞器，广泛存在于一切细胞内，其唯一功能是按照mRNA的指令将氨基酸高效且精确地合成多肽链。
核糖体是一种没有被膜包裹的颗粒状结构，其主要成分是RNA（称rRNA）和蛋白质（称r蛋白）r蛋白主要分布在核糖体的表面，而rRNA则位于核糖体的内部，二者靠非共价键结合在一起核糖体有两种基本类型：一种是70 S的核糖体，主要存在于原核细胞中；另一种是80 S的核糖体，存在于所有真核细胞中（线粒体和叶绿体除外）无论是70 S还是80 S核糖体，均由大小不同的两个亚基构成核糖体大小亚基常游离于细胞质基质中，只有当小亚基与mRNA结合后大亚基才与小亚基结合形成完整的核糖体肽链合成终止后，大小亚基解离，重新游离于胞质中•核糖体在细胞内不是单个独立地执行功能，而是由多个甚至几十个核糖体串连在一条mRNA分子上构成多核糖体，高效地进行肽链的合成每种多核糖体所含核糖体的数量是由mRNA的长度决定的蛋白质的合成以多核糖体的形式进行，可大大提高多肽合成效率细胞生物学第四版至章 本章概要（二）•核糖体的活性部位约占其结构成分的2/3，远高于一般酶的活性中心，其最主要的活性部位是A位点、P位点、E位点和肽酰转移酶的催化中心高分辨率核糖体大小亚基X射线衍射图谱和低温电镜研究结果证明A位点、P位点、E位点主要由核糖体RNA组成，肽酰转移酶的催化中心仅由23SrRNA组成，说明核糖体实际上是一种核酶。
•生命是自我复制的体系，由此推测最早出现的简单生命体中的生物大分子应是既具有信息载体功能又具有酶的催化功能，因此，生命很可能起源于RNA世界细胞生物学第四版至章 此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！309细胞生物学第四版至章 。