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1、磷酸二酯酶(PDE)及其抑制剂概述氨茶碱 抑制PDE,使环磷酸腺苷(cAMP)的水解速度减慢,升高组织中cAMP/cGMP比值，松弛气道平滑肌。双嘧达莫 可逆性地抑制PDE,使血小板中的的cAMP增多，从而抗血小板聚集。 同样抑制PDE,药理作用却有很大差异?药理药理书上写道：书上写道：内容提要内容提要PDE 同工酶结构，种类和分布PDE3分布，特点及其抑制剂PDE4分布，特点及其抑制剂PDE5分布，特点及其抑制剂PDE抑制剂在特应性疾病中的作用联合用药问题展望一 PDE同工酶结构，种类和分布磷酸二酯酶（phosphodies-terase，PDE）全酶是多聚体，由若干亚单位组成，包括催化区催
2、化区，调节区调节区和未知功未知功能区能区。 催化区是高度保守同源的区域，有20 %25 %的序列是一致的,也是PDE 非选择性抑制剂的作用靶点。 各种PDE同工酶的调节区与未知功能区在氨基酸链长度与顺序上有很大差异。ACcAMPcGMPPDE1-4,8,10GC5pAMP5pGMPATPGTP 作为神经递质、激素、光和气味等物作为神经递质、激素、光和气味等物质的第二信使，广泛作用于靶器官。质的第二信使，广泛作用于靶器官。PDE5,7种类种类 最适底物最适底物主要分布主要分布部分抑制剂部分抑制剂抑制剂作用抑制剂作用PDE1Ca2 + / CaM 依赖型心,脑,肺，肾上腺组织，淋巴细胞长春西汀治疗
3、心血管疾病PDE2cGMP 刺激型心,血管，气管平滑肌，血小板等治疗心绞痛，心率失常，心衰，高血压PDE3cGMP 抑制型心,血管和气管平滑肌,T淋巴细胞氨力农，米力农治疗高血压，心衰，心率失常，抗炎PDE4cAMP免疫炎症细胞,气管平滑肌抗炎，扩张支气管，免疫调节，神经调节PDE5cGMP肺,血小板等,哺乳动物阴茎海绵体主要的PDE西地那非，扎普司特,双嘧达莫治疗ED，高血压，抗血小板活性种类种类最适底物最适底物主要分布主要分布部分抑制剂部分抑制剂抑制剂作用抑制剂作用PDE6cGMP视网膜视杆和视椎细胞扎普司特,双嘧达莫治疗视网膜色素变性PDE7cGMP 为特异底物心,脑,T淋巴细胞等诱导T
4、淋巴细胞增殖，治疗某些免疫功能紊乱PDE8cAMP 是其特异性底物眼，肝，肾，肌肉，胚胎调节生殖细胞的生长，还可能影响蛋白的亚细胞分布PDE9以cAMP 为其特异性底物脑组织，胸腺，脾PDE10cAMP, cGMP 均为此酶的底物纹状体所有已知PDE选择性抑制剂对该酶均无明显抑制作用可能家族管理基因PDE11cAMP, cGMP睾丸和前列腺调节生殖细胞的成长二 PDE3分布，特点及其抑制剂主要分布在心肌、血管平滑肌内，该酶可被咪唑类、双吡啶类化合物所抑制，如氨力农、米力农等。PDE3被抑制时，细胞内cAMP的分解代谢受阻，cAMP可激活多种蛋白激酶，肌浆网上大量Ca2+大量释放，进而使心肌收缩
5、增强和周围血管扩张。氨力农作用机制抑制细胞因子的产生抑制NO的过度产生对神经激素的影响药理作用研究可改善血管疾病患者的微循环有较强的抗血栓形成作用通过改善血流动力学，增加呼吸肌收缩力，改善肺顺应性对冠状动脉血流动力学有改善作用增加出血性休克的生存率米力农氨力农长期治疗的效果不佳，口服反而使心力衰竭加重的病例数增加，并引起消化道反应，血小板减少等不良反应。口服制剂早已被各国撤消，仅作为一种短期应用的药物而投放市场。米力农较氨力农作用强20-30倍，起效迅速，半衰期1.5-2h。可明显改善血流动力学异常情况。三 PDE4分布，特点及其抑制剂PDE 4 主要分布于各种炎性细胞内,包括肥大细胞、巨噬细
6、胞(M) 、嗜酸粒细胞( EOS) 、淋巴细胞和上皮细胞等。研究发现PDE 有2 种同工酶,即HPDE 和LPDE ,对于HPDE 的抑制会引起严重的胃肠道副作用,而抑制LPDE 则有较好的疗效。在此基础上进行第二代PDE 抑制剂的开发研究。PDE 4 抑制剂具有明显抗炎、抗过敏、抗血小板活化作用。甚至有人认为PDE 4 抑制剂的抗炎作用仅次于肾上腺皮质激素。主要药物：第一代 洛利普兰（ rolipram）美国葛兰素-史克公司的西洛司特（cilomilast）,德国Byk-Gulden 公司的罗氟司特（roflumilast）洛利普兰(rolipram)商品名为Adeo，约十年前由Scheri
7、ng AG开发研制，后由日本明治精工株式会社生产，目前正处于上市申请阶段。Rolipram 起初被用于精神抑郁症的治疗，后来发现其抑制PDE4的作用可用于哮喘和COPD的治疗。有强烈的头晕、头痛和恶心、呕吐等不良反应，从而限制了该药的临床应用。研究表明这是由于高亲和力Rolipram结合位点（PDEH）与PDE4结合所致。西洛司特（cilomilast）是葛兰素史克公司正在开发的新一代PDE4抑制剂，国外多项临床试验显示长期口服西洛司特可以缓解COPD患者临床症状，提高生活质量，阻止患者肺功能下降的趋势；由于选择性地与PDEL相结合，其胃肠道不良反应较第一代的洛利普兰明显减轻；目前该药在我国治
8、疗COPD正在做/期临床试验。罗氟司特( roflumilast)临床研究对于治疗COPD，哮喘等呼吸道炎症性疾病，口服罗氟司特疗效、安全性和耐受性均良好；目前还处于临床研究阶段。四 PDE5分布，特点及其抑制剂PDE 5 主要分布在海绵体组织及血小板中,以cGMP 为特异性底物。主要药物：西地那非，伐地那非，塔达拉非双嘧达莫扎普司特(zaprinast)三种三种PDE5抑制剂比较抑制剂比较药物名称药物名称西地那非Sildenafil伐地那非Vardenafil塔达拉非Tadalafil商品名称商品名称万艾可Viagra艾力达Levitra西力士Cialis上市公司上市公司美国Pfizer公司
9、德国Bayer公司美国Elily公司上市年代上市年代1998年3月2003年9月2003年10月片形颜色片形颜色菱形 蓝色橘红色 片剂杏仁状 黄色规格（规格（mgmg）50，10040，80生物利用度（生物利用度（% %）406065达峰时间（达峰时间（h h）空腹0.5-2，非禁食1.5-30.7-0.9（15min）0.75-2，前12h服用半衰期，持续时间（半衰期，持续时间（h h）4-63.9-4.212，可持续24h排泄途径排泄途径80%粪便95%粪便Sildenafilsildenafil通过内皮依赖性海绵体组织NO 释放,继之利用NO/cGMP 通路达到舒张效果。PDE5抑制剂的
10、副作用全身症状： 头痛，面颊部潮红，焦虑，消化不良，腹部不适，肌肉疼痛，骨骼疼痛，血尿；循环系统： 心率失常，心肌梗死，脑血管出血，高血压；视觉系统： 对光敏感，视力模糊，复视，眼部肿胀，眼内压升高；PDE5抑制剂的药物相互作用PDE5抑制剂可扩张血管，增加硝酸酯类药的降压作用，正在使用硝酸甘油、硝酸山梨酯、硝普钠或其他有机硝酸盐药、降压药者禁用禁用。与CYP450 3A4抑制剂克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑等药联合应用，可增加血浆浓度和药-时曲线下面积，宜酌减剂量。双嘧达莫(dipyriamole) 一、心血管方面AB抑制心肌对其摄取兴奋AC抑制抑制PDEPDE腺苷cAMP冠脉扩张冠脉扩张减少腺
11、苷的分解和再摄取腺苷激活AC抑制血小板的聚集作用抑制血小板的聚集作用血小板中cAMP抑制抑制PDEPDE二、抗病毒作用与应用 广谱的对DNA病毒和RNA病毒均有明显的抑制作用，并能增强某些抗病毒药作用。 临床报道治疗有效的病毒感染性疾病。包括急性病毒性肝炎、流行性乙型脑炎、水痘、流行性腮腺炎、婴幼儿秋冬季腹泻、普通感冒等，均取得了不同程度的疗效；三、皮肤病：寻麻疹，冻疮；四、肾病综合征；扎普斯特（敏喘宁，Zaprinast）阻止细胞内cAMP分解，提高cAMP水平；稳定支气管黏膜上肥大细胞，阻止组胺、慢反应物质的释放；主要用于预防和治疗支气管哮喘、喘息型支气管炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎等；片剂
12、：10mg,20mg口服：10-20mg,tid五 PDE抑制剂在特应性疾病中的作用茶碱： 具有多种可能的作用机制，如拮抗腺苷受体，刺激儿茶酚胺的释放以及弱的PDE抑制作用。 由于是非选择性抑制剂，因此，既可以通过抑制PDE3使支气管舒张，也可以通过PDE3和PDE4抑制炎症细胞的活性，其起效浓度比舒张支气管所需的浓度低得多。 用于轻中度哮喘的预防和治疗中重度COPD 的支气管扩张治疗。但是,氨茶碱对中枢神经系统、胃肠道及心血管系统的PDE 的抑制作用,导致很多副作用,如 头痛、头昏、恶心、心悸、腹泻和心律失常。这些副作用限制了它的应用。长春西汀（百瑞得，润坦） 脑血管扩张药，能抑制PDE活性
13、，增加血管平滑肌松弛，选择性地增加脑血流量。此外，还能抑制血小板聚集，降低人体血液黏度，增加红细胞变形力，改善血液流动性和微循环。六 某些抗生素与PDE抑制剂联合应用中的问题病例1：患者，女性，50岁，因感冒、发热38.5度引起咳嗽，服用先锋霉素号胶囊，3d后，病情加重，X线诊断为间质性肺炎；用药处方：克拉仙0.25g,bid；葆乐辉（茶碱缓释片）0.4g,qd；安普索（盐酸溴环己胺醇）30mg,tid。患者于晚饭后同时服用这3种药物，服药约2h后，出现头晕、心悸、血压下降等症状。病例2：患者，女性，45岁，因感冒、发热引起咳嗽。听诊闻肺部罗音，诊断为支气管炎；用药处方：悉复欢（环丙沙星）50
14、0mg,bid；氨茶碱片，0.2g,tid。饭后同时口服上述药物，服药后约1.5-2h，患者出现心悸、心率失常、血压下降，口吐白沫，随后抢救。 讨论： 当茶碱及其衍生物与大环内酯类或喹诺酮类药物联合应用时，后二者会严重抑制茶碱正常代谢，可致使茶碱浓度异常升高而致中毒、甚至死亡。七 展望PDEs 同工酶分布在不同组织中,具有不同的生理功能。选择性PDEs 抑制剂可特异性作用于不同的同工酶而发挥不同的作用。所以PDEs 成为药物开发很有吸引力的作用靶点。在心血管、生殖、抗炎、免疫等诸多领域均涉及到PDE 同工酶家族。对于选择性PDEs 抑制剂的研究,目前大多尚处于基础试验阶段,临床试验刚刚起步。而且,新的家族成员不断被发现,家族成员之间的差异也逐步达到能够精细的定位。这预示药理工作者在此领域将拥有一个艰辛而又前景无限的未来。Thank you!
