范范洁 2011年年5月月25日日抗菌药物系列讲座（一）抗菌药物系列讲座（一） 第一代头孢菌素第一代头孢菌素 头孢菌素的历史头孢菌素的历史1948年意大利的Bronyzn发现头孢菌素，1956年Abraham等从头孢菌素的培养液中分离出头孢菌素C和头孢菌素N，并于1961年确定了头孢菌素C的结构美国礼来公司于1962年成功地采用化学裂解头孢菌素C制造出头孢菌素母核7-ACA后，其发展相当迅速，到目前为止已开发了50多个品种头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸、耐碱、低致敏、耐β-内酰胺酶、副作用小等特点，品种数量居各类抗生素首位 头孢菌素头孢菌素C C结构式结构式 头孢烯结构式头孢烯结构式 头孢菌素的分代头孢菌素的分代 一代一代 头孢唑啉、头孢拉定等头孢唑啉、头孢拉定等 二代二代 头孢呋辛、头孢克洛等头孢呋辛、头孢克洛等 三代三代 头孢他啶、头孢哌酮头孢他啶、头孢哌酮 、、 头孢曲松等头孢曲松等 四代四代 头孢吡肟、头孢匹罗等头孢吡肟、头孢匹罗等 头头孢孢菌菌素素类类 第一代头孢菌素特点第一代头孢菌素特点Ø对革兰阳性菌作用强于第二、三代，对革兰阴性菌作用弱。
Øβ－内酰胺酶的稳定性较差Ø具有不同程度肾毒性Ø不易透过血脑屏障Ø主要用于轻、中度感染 作用机制作用机制Ø抑制细菌细胞壁粘肽合成酶，从而阻断细胞壁粘肽的合成，使细胞壁缺损，菌体膨胀破裂Ø促进细菌自发溶酶系统,导致细菌自发溶解死亡 耐药性耐药性Ø头孢菌素为速效杀菌药,与青霉素类、氨基甙类之间有协同抗菌功效,细菌对头孢菌素类与青霉素类之间有部分交叉耐药现象 第一代抗菌药物品种第一代抗菌药物品种口服口服头孢来星、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、pivcefalexinausocef、头孢沙定 第一代抗菌药物品种第一代抗菌药物品种注射注射头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林、头孢拉定、头孢匹林、头孢乙腈、头孢替唑、头孢西酮、头孢硫脒 头孢噻吩头孢噻吩Ø抗菌谱广，对葡萄球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌等抗菌作用较强，对G+菌作用强于G-菌Ø对葡萄球菌产生的青霉素酶的稳定性为头孢菌素之最Ø主要适用于产酶葡萄球菌和敏感G-菌所致呼吸道、皮肤软组织、尿路感染Ø本品及其代谢产物有一定肾毒性Ø肌肉注射疼痛明显，宜与利多卡因混合注射 头孢头孢噻啶噻啶Ø抗菌谱同头孢噻吩，抗菌作用最强Ø临床适应症与头孢噻吩相同。
Ø肾毒性大，剂量超过6g/日易引起肾衰，目前已不用 头孢唑林头孢唑林Ø抗G-杆菌活性为第一代最强Ø对金葡菌的抗菌活性较头孢噻吩差Ø对葡萄球菌产生的青霉素酶的稳定性亦逊于头孢噻吩Ø适用于呼吸道、皮肤软组织、尿路感染Ø常用作手术预防用药Ø与其他肾毒性抗菌药或速尿等联用，可出现肾毒性 头孢唑林常用剂量头孢唑林常用剂量Ø成人：一次，一日2-4次，严重感染可增至一日6g，分2-4次静脉给药Ø儿童：一日50-100mg/kg，分2-3次给药早产儿及1个月以下的新生儿不推荐使用Ø手术预防用药：术前小时肌注或静脉给药1g，术后每6-8小时 头孢唑林常见不良反应头孢唑林常见不良反应Ø过敏反应：过敏性休克、药疹等Ø泌尿系统：血尿、急性肾功能衰竭等Ø血液系统：血小板减少Ø心血管系统：哮喘样发作伴快速房颤Ø其他：肝功能衰竭、低血钾症、表皮大疱松懈症 头孢拉定头孢拉定Ø抗菌活性与头孢氨苄相仿，低于头孢噻吩和头孢唑林Ø适用于急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等感染及手术预防用药Ø不含钠盐，适用于老年人、新生儿、浮肿、心功能不全、高血压等病人Ø注射用头孢拉定中含有碳酸钠，与含钙溶液（林格氏液、平衡液）有配伍禁忌。
头孢拉定常用剂量头孢拉定常用剂量注射注射成人：一次，每6小时1次，一日最高剂量为8g儿童：一次，每6小时1次口服口服成人：一次，每6小时1次，一日最高剂量为4g儿童：一次，每6小时1次 头孢拉定常见不良反应头孢拉定常见不良反应说明明书恶心、呕吐、腹泻、药疹、伪膜性肠炎、尿素氮升高、静脉炎等 头孢拉定不容忽视的不良反应头孢拉定不容忽视的不良反应2005年9月国家药品不良反应监测中心发布的第9期《药品不良反应信息通报》对注射用头孢拉定致血尿的情况进行了通报1988年至2005年,国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关头孢拉定的病例报告共1450余份,不良反应表现为血尿的病例报告达210余份,其中使用注射用头孢拉定为200余份(占97.63%) 头孢拉定不容忽视的不良反应头孢拉定不容忽视的不良反应2005年7月～2008年8月期间,头孢拉定的不良反应事件报告8620余份,其中有关血尿的不良反应事件报告914份,注射用头孢拉定845份(占92.50%)时隔3年，监测中心于2008年12月发布了头孢拉定安全性问题专刊—第18期《药品不良反应信息通报》，通报了头孢拉定致血尿的情况，分析了其临床特点及发病原因，再次提示应警惕头孢拉定可能导致血尿不良反应。
头孢拉定引起血尿的临床特点头孢拉定引起血尿的临床特点Ø大多数患者既往无药物过敏史，既往体健，肝、肾功能正常Ø儿童患者发病率高Ø用药至发生血尿的时间短，多数为数分钟、数小时或数天，最长不超过2周，以速发型为主Ø静脉给药导致血尿的可能性更大Ø发生血尿的同时，伴有部分肾外表现，如：皮疹、发热、腹痛等Ø停药后经积极治疗大多预后良好 头孢拉定导致血尿的因素头孢拉定导致血尿的因素1 1、、药物本身的化学物本身的化学结构特点构特点有报道认为，在7位C原子的取代基中有-COOH基的头孢菌素有阻抑血小板凝聚的功能，而头孢拉定即属此类血尿原因是否与其化学结构有关，有待进一步证实 头孢拉定导致血尿的因素头孢拉定导致血尿的因素2 2、、药物本身的生物学特点物本身的生物学特点 Ø头孢拉定在体内基本不被代谢，90%以上都是以原形药由尿排泄静脉给药时，肾脏更易积聚高浓度的头孢拉定从而改变肾小球通透性或析出结晶损伤肾毛细血管导致血尿另外，本品进入体内后主要集中分布于近曲小管上皮细胞和肾间质组织，大剂量应用时尿液浓度过高，可引起近曲小管坏死和急性肾衰其肾损害于停药后一般可以逆转 头孢拉定导致血尿的因素头孢拉定导致血尿的因素Ø头孢拉定与所有头孢类抗生素一样有抑制肠道菌群产生维生素K的作用，具有抑制血小板凝集功能，一旦肾损害可加重出血和血尿。
头孢拉定导致血尿的因素头孢拉定导致血尿的因素3、不合理用药情况加重血尿的发生Ø超适应证使用、缺乏依据用药、不适宜的预防用药等Ø儿童在病例中占绝大多数，是发病的特定易感人群Ø90％以上的血尿为静脉给药所致，且与药物剂量过高、浓度过大、给药速度过快有关Ø合并使用非甾体抗炎药、氨基糖苷类等肾毒性药物，导致血尿的发生率增加 头孢氨苄头孢氨苄Ø抗菌谱与头孢噻吩相似，但活性较后者差，与头孢拉定相仿Ø适用于敏感菌所致的上呼吸道感染、尿路感染等轻症感染Ø常用剂量成人：一日1-2g，分3-4次口服儿童：一日25-50mg/kg，分3-4次口服 头孢羟氨苄头孢羟氨苄Ø抗菌谱、抗菌作用、适应症与头孢氨苄相似，半衰期略长Ø常用剂量成人：一日，一日2次，口服儿童：每12小时15-20mg/kg，口服 头孢沙定头孢沙定Ø抗菌作用较头孢氨苄强Ø适用于敏感菌所致的上呼吸道感染、膀胱炎、疖、猩红热等 头孢匹林头孢匹林Ø抗菌活性及临床适应症与头孢噻吩相似Ø肌肉注射疼痛明显 头孢乙头孢乙腈腈Ø抗菌谱及活性与头孢噻吩相似Ø有较好的组织穿透性，能透入脑脊液Ø临床适应证与头孢噻吩相似，以大剂量（每6小时3g）静脉治疗肺炎球菌和脑膜炎球菌脑膜炎的疗效优于头孢噻吩。
头孢头孢硫脒硫脒Ø头孢硫脒(cefathiamidine)是由上海医药工业研究院于1974年研制并应用于临床的第一代头孢菌素Ø对肠球菌属有较好作用，在所有头孢菌素中最为突出Ø对金葡菌作用与头孢噻吩相似Ø抗菌谱和临床适应证与头孢噻吩相似 头孢头孢硫脒常用剂量硫脒常用剂量Ø成人：一日2-4g，重症患者剂量可增加至一日6-8gØ儿童：一日25-50mg/kg，分3-4次肌肉注射或静脉给药 头孢头孢替唑替唑Ø适用于肺炎、支气管炎、膀胱炎、尿道炎、胆囊炎、附件炎、皮肤软组织感染等Ø孕妇慎用、哺乳期妇女应用本品应暂停授乳Ø静脉注射易引起血管炎、血栓性静脉炎注射速度要尽量缓慢Ø肌肉注射易发生注射部位疼痛、硬结，不可在同一部位反复注射 头孢头孢替唑常用剂量替唑常用剂量Ø成人：一日2-4g，分2次给药，严重感染剂量可增加至一日4-8gØ儿童：一日20-80mg/kg，分2次给药 第一代头孢菌素品种比较第一代头孢菌素品种比较品 种 抗阳性菌 抗阴性菌 耐酶 血药浓度 蛋白结合率 肾毒性 头孢噻吩 ++++中中中单用低头孢噻啶 ++++++不耐高低明显头孢氨苄+~++ +较耐低低头孢唑林++++++较耐高高单用低头孢拉定+~++ +较耐高低低 。