头孢菌素类抗菌药的合理头孢菌素类抗菌药的合理(hélǐ)应应用用李光辉李光辉复旦大学复旦大学(fù dàn dà xué)附属华山医院抗生素附属华山医院抗生素研究所研究所第一页，共五十五页 第二页，共五十五页 历史历史(lìshǐ)n1945年年7月，意大利科学家月，意大利科学家Giuseppe Brotzu自撒丁海自撒丁海沿岸的污水中分离出产沿岸的污水中分离出产(chūchǎn)头孢菌素的真菌头孢菌素的真菌Cephalosporium acinoniumn1948年牛津大学年牛津大学Edward Abraham爵士自该真菌的爵士自该真菌的培养液中分离出几个抗菌成培养液中分离出几个抗菌成份份n1959年，终于分离到具有年，终于分离到具有抗菌谱广和耐青霉素酶等抗菌谱广和耐青霉素酶等特点的第一个头孢菌素特点的第一个头孢菌素—头孢菌素头孢菌素C第三页，共五十五页 历史历史(lìshǐ)n1960年代初期，头孢菌素母核合成工艺年代初期，头孢菌素母核合成工艺(gōngyì)的成熟为以后头孢菌素的大规模开发的成熟为以后头孢菌素的大规模开发奠定了基础奠定了基础n此后，通过对天然头孢菌素此后，通过对天然头孢菌素C化学修饰化学修饰（半合成）或利用全合成的方法，相继合（半合成）或利用全合成的方法，相继合成了许多新型头孢菌素成了许多新型头孢菌素n头孢菌素类于头孢菌素类于1960年代应用于临床，为目年代应用于临床，为目前应用最广的前应用最广的β内酰胺类内酰胺类n据统计其用量占住院患者抗生素处方量的据统计其用量占住院患者抗生素处方量的30%～～50% 第四页，共五十五页。
上海48家样本医院用药与世界药品销售(xiāoshòu)比较 （归成,等. 上海医药 2004; 25:498）第五页，共五十五页 Sites of Action of Antimicrobial Agents in Clinical UseNeu HC. Science 1992; 257:1064-73第六页，共五十五页 作用作用(zuòyòng)(zuòyòng)机制机制n头孢菌素的作用机制与青霉素相同，主要通过头孢菌素的作用机制与青霉素相同，主要通过干扰细菌细胞壁主要成分干扰细菌细胞壁主要成分(chéng fèn)(chéng fèn)- -肽聚糖的合成肽聚糖的合成发挥抗菌作用发挥抗菌作用n由于头孢菌素类化学结构中由于头孢菌素类化学结构中ββ内酰胺环的酰胺内酰胺环的酰胺基与肽聚糖五肽相似，头孢菌素类可与基与肽聚糖五肽相似，头孢菌素类可与PBPPBP共共价结合使其灭活，因此影响了肽聚糖的合成价结合使其灭活，因此影响了肽聚糖的合成n不同的头孢菌素品种与不同菌种的不同的头孢菌素品种与不同菌种的PBPPBP结合使结合使菌体形成丝状体、球状体，最终细菌溶解破裂菌体形成丝状体、球状体，最终细菌溶解破裂死亡死亡第七页，共五十五页。
头孢菌素头孢菌素(tóu bāo jūn sù)类分类类分类依据依据(yījù)抗菌谱、抗菌活性、肾毒性及对抗菌谱、抗菌活性、肾毒性及对β内内酰胺酶的稳定性进行分类酰胺酶的稳定性进行分类n第一代第一代n第二代第二代n第三代第三代n第四代第四代n第五代（四代后）第五代（四代后）第八页，共五十五页 头孢菌素头孢菌素(tóu bāo jūn sù)类分类类分类依据抗菌谱、抗菌活性、肾毒性及对依据抗菌谱、抗菌活性、肾毒性及对β内内酰胺酶的稳定性进行酰胺酶的稳定性进行(jìnxíng)分类分类n第一代第一代n第二代第二代n第三代第三代n第四代第四代n第五代（四代后）第五代（四代后）第九页，共五十五页 第一代头孢菌素第一代头孢菌素(tóu bāo jūn sù)n常用常用(chánɡ yònɡ)品种品种n注射剂：头孢唑啉、头孢噻吩、头孢拉定、头孢注射剂：头孢唑啉、头孢噻吩、头孢拉定、头孢硫咪、头孢替唑硫咪、头孢替唑n口服剂：头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄口服剂：头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄n抗菌活性抗菌活性n对对GPC具良好抗菌作用具良好抗菌作用n对需氧对需氧GNB如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等具有一定活性异变形杆菌等具有一定活性n对对对对GPC具良好抗菌作用具良好抗菌作用GNB产生的产生的β内酰内酰胺酶稳定性差胺酶稳定性差n血脑屏障穿透性较差血脑屏障穿透性较差n具不同程度肾毒性具不同程度肾毒性第十页，共五十五页。
第一代头孢菌素第一代头孢菌素(tóu bāo jūn sù)n适应症适应症nMSS、链球菌和肺炎链球菌所致的、链球菌和肺炎链球菌所致的URTI、、LRTI、、SSTI、、UTI、、BSI、、SIE、骨关节感染、骨关节感染n流感嗜血杆菌、奇变变形杆菌、大肠埃希菌敏感流感嗜血杆菌、奇变变形杆菌、大肠埃希菌敏感株所致的株所致的UTI及肺炎等及肺炎等n头孢唑林常用于预防头孢唑林常用于预防SSIn头孢拉定、头孢氨苄等口服剂的抗菌作用较头孢头孢拉定、头孢氨苄等口服剂的抗菌作用较头孢唑林为差唑林为差，主要适用于治疗主要适用于治疗(zhìliáo)敏感菌所致的轻敏感菌所致的轻症病例症病例第十一页，共五十五页 第二代头孢菌素第二代头孢菌素(tóu bāo jūn sù)n常用品种常用品种n注射剂：头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多、头注射剂：头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多、头孢尼西孢尼西n口服剂：头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢丙烯口服剂：头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢丙烯n抗菌活性抗菌活性n对对GPC活性与活性与1st头孢相仿头孢相仿(xiāngfǎng)或略差或略差n对对GNB如如E.coli、肺克、奇变等作用加强、肺克、奇变等作用加强n对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脑膜炎奈瑟菌、对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌均具活性淋病奈瑟菌均具活性n对对GNB产生的产生的β内酰胺酶稳定性增高内酰胺酶稳定性增高n对肾脏毒性较轻或无肾毒性对肾脏毒性较轻或无肾毒性n部分品种可透过炎性脑膜至部分品种可透过炎性脑膜至CSF中中第十二页，共五十五页。
第二代头孢菌素第二代头孢菌素(tóu bāo jūn sù)n适应症适应症nMSS、链球菌、肺炎链球菌等，以及流感嗜血、链球菌、肺炎链球菌等，以及流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等中的敏感杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等中的敏感株所致的株所致的LRTI、、UTI、、SSTI、、BSI、骨关节感染、骨关节感染和腹腔、盆腔感染（联合抗厌氧菌药）和腹腔、盆腔感染（联合抗厌氧菌药）n头孢呋辛尚可用于对磺胺头孢呋辛尚可用于对磺胺(huánɡ àn)药、青霉素或氨药、青霉素或氨苄西林耐药的脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌所苄西林耐药的脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌所致脑膜炎的治疗致脑膜炎的治疗n手术前预防用药手术前预防用药n口服剂主要适用于上述感染中的轻症病例，头口服剂主要适用于上述感染中的轻症病例，头孢呋辛酯口服尚可用于淋病奈瑟菌感染孢呋辛酯口服尚可用于淋病奈瑟菌感染第十三页，共五十五页 第三代头孢菌素第三代头孢菌素(tóu bāo jūn sù)-1n注射用品种：头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑肟等注射用品种：头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑肟等n口服品种：头孢克肟、头孢特仑酯、头孢他美酯、头孢布烯、口服品种：头孢克肟、头孢特仑酯、头孢他美酯、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟酯、头孢托仑酯头孢地尼、头孢泊肟酯、头孢托仑酯n抗菌活性抗菌活性n对对GPC作用不如第一、二代头孢，但对肺链、作用不如第一、二代头孢，但对肺链、GAS及其他链球菌属的作用显著；及其他链球菌属的作用显著；n对需氧对需氧GNB如如E.coli、肺克、奇变等作用极强；、肺克、奇变等作用极强；n对流感、卡他、脑膜炎球菌、淋球菌作用优异对流感、卡他、脑膜炎球菌、淋球菌作用优异n对沙雷菌、肠杆菌对沙雷菌、肠杆菌(gǎnjūn)属、不动杆菌属、不动杆菌(gǎnjūn)及假单及假单胞菌的作用不同品种之间差异较大胞菌的作用不同品种之间差异较大第十四页，共五十五页。
第三代头孢菌素第三代头孢菌素(tóu bāo jūn sù)-1n抗假单胞菌品种抗假单胞菌品种n头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺n抗菌活性抗菌活性n对对GPC作用最差作用最差n对对GNB作用与其他作用与其他3rd头孢相仿头孢相仿(xiāngfǎng)n对铜绿假单胞菌具高度活性对铜绿假单胞菌具高度活性第十五页，共五十五页 第三代头孢菌素第三代头孢菌素(tóu bāo jūn sù)-2n对对GNB产生的产生的β内酰胺酶高度稳定，但对内酰胺酶高度稳定，但对ESBLs及及AmpC酶不稳定酶不稳定n无明显肾毒性无明显肾毒性n脑膜炎症时，可透过脑膜炎症时，可透过(tòu ɡuò)血脑屏障进入脑脊液血脑屏障进入脑脊液第十六页，共五十五页 第三代头孢菌素第三代头孢菌素(tóu bāo jūn sù)-3n适应症适应症n敏感肠杆菌科细菌等敏感肠杆菌科细菌等GNB所致严重感染，如所致严重感染，如LRTI、、BSI、、IAI、、PID（联合抗厌氧菌药）、上尿路及（联合抗厌氧菌药）、上尿路及cUTI、骨关节感染、、骨关节感染、cSSTI、、CNS感染等感染等n对对A组链球菌、肺链、组链球菌、肺链、MSS所致的各种感染亦有所致的各种感染亦有效，但并非首选效，但并非首选n头孢他啶、头孢哌酮用于铜绿假单胞菌所致的各头孢他啶、头孢哌酮用于铜绿假单胞菌所致的各种感染种感染n口服剂主要口服剂主要(zhǔyào)用于治疗敏感菌所致轻、中度感用于治疗敏感菌所致轻、中度感染，也可用于序贯疗法染，也可用于序贯疗法 第十七页，共五十五页。
第四代头孢菌素第四代头孢菌素(tóu bāo jūn sù)n常用品种：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定常用品种：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定n抗菌活性抗菌活性n对金葡菌等对金葡菌等GPC的作用较的作用较3GC为强，对为强，对PRSP具抗菌活性具抗菌活性n对对AmpC酶稳定性优于酶稳定性优于3GC，因此肠杆菌属、，因此肠杆菌属、柠檬酸菌、摩根菌、普罗威登菌、沙雷菌仍对柠檬酸菌、摩根菌、普罗威登菌、沙雷菌仍对4GC敏感敏感n对铜绿的活性与头孢他啶相仿或略差对铜绿的活性与头孢他啶相仿或略差n可被可被ESBLs及及KPC水解水解(shuǐjiě)n无明显肾毒性无明显肾毒性n脑膜炎症时，可透过血脑屏障进入脑膜炎症时，可透过血脑屏障进入CSF第十八页，共五十五页 第四代头孢菌素第四代头孢菌素(tóu bāo jūn sù)n适应症适应症n与第三代头孢菌素同与第三代头孢菌素同n对第三代头孢菌素耐药而对其敏感的产对第三代头孢菌素耐药而对其敏感的产AmpC酶细菌，如肠杆菌属、沙雷菌属、柠檬酸菌酶细菌，如肠杆菌属、沙雷菌属、柠檬酸菌属、摩根菌属等细菌感染属、摩根菌属等细菌感染n中性粒细胞缺乏中性粒细胞缺乏(quēfá)伴发热患者的经验治疗伴发热患者的经验治疗第十九页，共五十五页。
头孢吡普头孢吡普Ceftobiprolen四代后头孢菌素四代后头孢菌素n对对 MRSA具有活性具有活性n对对GNB活性与活性与3/4 GCs 相仿相仿n适应适应(shìyìng)证：证：2008,3,19 FDA 批准批准n复杂性皮肤软组织感染复杂性皮肤软组织感染第二十页，共五十五页 ceftaroline fosamil (PPI-0903, TAK-599) n新一代头孢菌素新一代头孢菌素(tóu bāo jūn sù)n对对MRSA，，MDRSP和和GNB均具抗菌活性均具抗菌活性nII期临床试验与万古霉素比较治疗期临床试验与万古霉素比较治疗cSSSI 获满意疗效获满意疗效 nIII期临床试验中期临床试验中SAN FRANCISCO‚ Calif.‚ September 29‚ 2006, 46th ICAAC第二十一页，共五十五页 口服口服(kǒufú)头孢菌素头孢菌素n第一代：头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄第一代：头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄n第二代：头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢丙烯第二代：头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢丙烯n第三代：头孢克肟、头孢特仑酯、头孢他美酯、头孢第三代：头孢克肟、头孢特仑酯、头孢他美酯、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟酯、头孢托仑酯布烯、头孢地尼、头孢泊肟酯、头孢托仑酯n头孢地尼和头孢泊肟酯对大多数肠杆菌科细头孢地尼和头孢泊肟酯对大多数肠杆菌科细菌的活性逊于其它品种菌的活性逊于其它品种n头孢布烯对肺炎链球菌作用最差头孢布烯对肺炎链球菌作用最差n头孢地尼对头孢地尼对GPC活性最强，头孢泊肟酯、头活性最强，头孢泊肟酯、头孢托仑酯次之，其他抗菌作用均差孢托仑酯次之，其他抗菌作用均差n口服头孢菌素的适应证分别口服头孢菌素的适应证分别(fēnbié)同注射剂，但不同注射剂，但不宜用于重症感染宜用于重症感染第二十二页，共五十五页。
各代头孢菌素各代头孢菌素(tóu bāo jūn sù)抗菌活性比抗菌活性比较较1＝高度＝高度(gāodù)活性；活性；2＝中度活性；＝中度活性；3＝低度活性；＝低度活性；4＝无活性＝无活性第二十四页，共五十五页 各代头孢菌素各代头孢菌素(tóu bāo jūn sù)抗菌谱及活抗菌谱及活性性抗抗GPC抗抗GNB酶稳定性酶稳定性一代一代＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋二代二代＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋三代三代＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋四代四代＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋第二十五页，共五十五页 头孢菌素头孢菌素(tóu bāo jūn sù)(tóu bāo jūn sù)类不良反应类不良反应n头孢菌素类常见的不良反应头孢菌素类常见的不良反应n静脉炎；腹泻（头孢哌酮、头孢克肟尤为常静脉炎；腹泻（头孢哌酮、头孢克肟尤为常见）；肌注时臀部疼痛见）；肌注时臀部疼痛n头孢菌素类少见的不良反应头孢菌素类少见的不良反应n过敏反应；过敏反应； 5%～～7%应用应用(yìngyòng)头孢菌素类头孢菌素类与青霉素类有交叉过敏与青霉素类有交叉过敏n腹泻及艰难梭菌肠炎腹泻及艰难梭菌肠炎n低凝血酶原血症而致出血（头孢孟多、头孢低凝血酶原血症而致出血（头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢）哌酮、拉氧头孢）第二十六页，共五十五页。
头孢菌素头孢菌素(tóu bāo jūn sù)(tóu bāo jūn sù)类不良反应类不良反应第二十七页，共五十五页 ADVERSE REACTIONS TO CEPHALOSPORINSN Engl J Med, Vol. 345, No. 11: 801第二十八页，共五十五页 注意事项注意事项n禁禁用用于于对对任任何何一一种种头头孢孢菌菌素素类类抗抗生生素素有有过过敏敏史及有青霉素过敏性休克史的患者史及有青霉素过敏性休克史的患者n用用药药前前必必须须详详细细询询问问患患者者先先前前有有否否对对头头孢孢菌菌素类、青霉素类或其他药物的过敏史素类、青霉素类或其他药物的过敏史n有有青青霉霉素素类类、、其其他他β内内酰酰胺胺类类及及其其他他药药物物过过敏敏史史的的患患者者，，有有明明确确应应用用指指征征时时应应谨谨慎慎(jǐnshèn)使使用本类药物用本类药物n在在用用药药过过程程中中一一旦旦发发生生过过敏敏反反应应，，须须立立即即停停药药如如发发生生过过敏敏性性休休克克，，须须立立即即就就地地抢抢救救并并予以肾上腺素等相关治疗予以肾上腺素等相关治疗第二十九页，共五十五页 注意事项注意事项n本本类类药药物物多多数数(duōshù)主主要要经经肾肾脏脏排排泄泄，，中中度度以以上上肾肾功功能能不不全全患患者者应应根根据据肾肾功功能能适适当当调调整整剂剂量量。
中中度度以以上上肝肝功功能能减减退退时时，，头头孢孢哌哌酮酮、、头头孢曲松可能需要调整剂量孢曲松可能需要调整剂量nAG和和1GC注注射射剂剂合合用用可可能能加加重重前前者者的的肾肾毒毒性性，，应注意监测肾功能应注意监测肾功能n头头孢孢哌哌酮酮可可导导致致低低凝凝血血酶酶原原血血症症或或出出血血，，合合用用VitK可可预预防防出出血血；；本本药药亦亦可可引引起起戒戒酒酒硫硫样样反反应应用用药药期期间间及及治治疗疗结结束束后后72h内内应应避避免免摄摄入含酒精饮料入含酒精饮料第三十页，共五十五页 头孢菌素头孢菌素(tóu bāo jūn sù)类的过敏反应类的过敏反应 n荨麻疹荨麻疹n血管性水肿血管性水肿(shuǐzhǒng)n过敏性休克过敏性休克n皮肤斑丘疹皮肤斑丘疹n多形性红斑多形性红斑nSteven-Johnson综合综合征征n中毒性表皮坏死松解中毒性表皮坏死松解(sōnɡ jiě)症症n肾功能不全肾功能不全n中毒性肾病中毒性肾病n肝功能不全肝功能不全n再生障碍性贫血再生障碍性贫血n溶血性贫血溶血性贫血第三十一页，共五十五页 头孢菌素头孢菌素(tóu bāo jūn sù)类的过敏反应类的过敏反应n最常见的过敏反应为斑丘疹、荨麻疹和皮肤最常见的过敏反应为斑丘疹、荨麻疹和皮肤(pí fū)瘙痒瘙痒n这些反应通常在首剂暴露后数日至数周（为这些反应通常在首剂暴露后数日至数周（为致敏期）发生，但再次暴露时，发生反应通致敏期）发生，但再次暴露时，发生反应通常更快，可在数分钟至数小时内发生常更快，可在数分钟至数小时内发生n偶可发生以发热、嗜酸性粒细胞增多和其他偶可发生以发热、嗜酸性粒细胞增多和其他非皮肤表现为特征的过敏反应综合征非皮肤表现为特征的过敏反应综合征 第三十二页，共五十五页。
病例病例(bìnglì)(bìnglì)n1 1例例5555岁女性患者因蜂窝织炎就诊岁女性患者因蜂窝织炎就诊n患者患者3030年前使用青霉素治疗呼吸道感染时，曾出现年前使用青霉素治疗呼吸道感染时，曾出现荨麻疹 n该例患者是否应避免应用头孢菌素类抗生素该例患者是否应避免应用头孢菌素类抗生素? ?n从广义上讲，从广义上讲， 应当如何评价和治疗有抗生素变应当如何评价和治疗有抗生素变态反应态反应(biàn tài fǎn yìng)(biàn tài fǎn yìng)史的病人史的病人? ?n engl j med 354;6 www.nejm.org february 9, 2006第三十三页，共五十五页 Common Wisdom“About 10% of patients who are allergic to penicillin will have a cross-reactivity to cephalosporin.”Physician’s Desk Reference, 57thth ed. 2003 2003第三十四页，共五十五页 我国关于皮试问题现状我国关于皮试问题现状(xiànzhuàng)和困惑和困惑n各医疗单位管理层与执行者之间各医疗单位管理层与执行者之间“政政”出多门出多门,难以实施。
难以实施n医、药、护间责任不明医、药、护间责任不明,皮试液谁配、谁保存皮试液谁配、谁保存(bǎocún)?n医患间更是矛盾重重医患间更是矛盾重重,皮试结果判断是否准确皮试结果判断是否准确?n要不要做要不要做?全国各医疗单位极不统一全国各医疗单位极不统一,有的做有的做,有的不做有的不做,有的是部分要做有的是部分要做n有的用青霉素皮试液代替所有头孢菌素有的用青霉素皮试液代替所有头孢菌素,有的有的选用一种头孢菌素选用一种头孢菌素(如头孢唑啉如头孢唑啉)皮试液代替所皮试液代替所有头孢菌素有头孢菌素,也有的就用某种头孢菌素的原液也有的就用某种头孢菌素的原液做做,浪费极大浪费极大第三十五页，共五十五页 我国关于我国关于(guānyú)皮试问题现状和困惑皮试问题现状和困惑n皮试液的浓度多大皮试液的浓度多大?全国也不一致全国也不一致,低者每毫升低者每毫升含含200 μg,高者含高者含500 μg,每次皮内注射每次皮内注射0.1 ml(实际用量为实际用量为20~50 μg)而国外在需要做而国外在需要做时低者每毫升含时低者每毫升含1000 μg,高者含高者含3000 μg,每每次次0.05 ml(实际用量实际用量50~150 μg)。
国内外皮试国内外皮试液浓度相差液浓度相差3~5倍倍n此外此外,假阳性或假阴性有多少假阳性或假阴性有多少?皮试液如何保存皮试液如何保存?能保存多久能保存多久?患者再次用药患者再次用药,间隔间隔(jiàn gé)多久需多久需要重做或不做要重做或不做?换了批号怎么办换了批号怎么办?目前都存在目前都存在争议争议n总之总之,上述每个问题都缺乏循证依据那么上述每个问题都缺乏循证依据那么,皮皮试准确吗试准确吗?其结果有意义吗其结果有意义吗? 第三十六页，共五十五页 我国关于皮试问题我国关于皮试问题(wèntí)现状和困惑现状和困惑n在在2005年版中华人民共和国药典《临床用药年版中华人民共和国药典《临床用药须知》须知》n2004年卫生部、国家中医药管理局、总后卫年卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部联合发布的《抗菌药物临床应用指导原生部联合发布的《抗菌药物临床应用指导原则则(yuánzé)》》n明确指出应用头孢菌素类抗生素无需皮试明确指出应用头孢菌素类抗生素无需皮试,n但要求在但要求在“用本品前用本品前,须详细询问患者先前有须详细询问患者先前有否对头孢菌素类、青霉素类或其他药物过敏否对头孢菌素类、青霉素类或其他药物过敏史史”第三十七页，共五十五页。
我国关于我国关于(guānyú)皮试问题现状和困惑皮试问题现状和困惑n既然已有明确规定既然已有明确规定,为什么许多单位还坚持要为什么许多单位还坚持要做做?n答案很明显答案很明显(míngxiǎn),主要是怕万一出事要承担主要是怕万一出事要承担责任n面对当前医患间尚缺乏理解的大环境面对当前医患间尚缺乏理解的大环境,做总比做总比不做好n而不是对此问题深入细致科学地思考而不是对此问题深入细致科学地思考,并采取并采取其他有效措施来提高使用头孢菌素类抗生素其他有效措施来提高使用头孢菌素类抗生素的安全性的安全性 第三十八页，共五十五页 为什么青霉素类必须做皮试为什么青霉素类必须做皮试,而头孢菌素而头孢菌素(tóu bāo jūn sù)类不必做类不必做n青霉素的过敏反应较多且后果青霉素的过敏反应较多且后果(hòuguǒ)较严重较严重,而头孢菌素类而头孢菌素类过敏反应很少过敏反应很少,后果相对较轻后果相对较轻n据报告据报告,青霉素的全身性过敏反应发生率约为青霉素的全身性过敏反应发生率约为2%,荨麻疹荨麻疹4%,过敏性休克过敏性休克(ⅠⅠ型变态反应型变态反应)0.2%(《须《须知》知》0.004%~0.015%),死亡率死亡率0.02%。
在美国在美国,每每年至少有年至少有300人因此而死亡也有报告每年为人因此而死亡也有报告每年为500~1000人人n头孢菌素类的全身性一般过敏反应发生率为头孢菌素类的全身性一般过敏反应发生率为1.0%~2.8%,罕见过敏性休克罕见过敏性休克(0.0001%~0.1%),与与临床所用几千种药物临床所用几千种药物(尤其是抗菌药尤其是抗菌药)相近n青霉素皮试准确率为青霉素皮试准确率为60%,有一定参考价值头孢有一定参考价值头孢菌素皮试预报率菌素皮试预报率<30%,做与不做意义都不大做与不做意义都不大第三十九页，共五十五页 为什么青霉素类必须做皮试为什么青霉素类必须做皮试,而头孢菌素而头孢菌素(tóu bāo jūn sù)类不必做类不必做n参与青霉素抗原参与青霉素抗原-抗体反应的主要半抗原决定簇与次要决抗体反应的主要半抗原决定簇与次要决定簇早已明确定簇早已明确n而头孢菌素类则并不明确而头孢菌素类则并不明确,皮试预测价值也未肯定皮试预测价值也未肯定n头孢菌素的主要半抗原决定簇与次要半抗原决定簇至今尚未头孢菌素的主要半抗原决定簇与次要半抗原决定簇至今尚未完全明确完全明确n头孢菌素类最重要的头孢菌素类最重要的β-内酰胺环和二氢噻嗪环在降解时极内酰胺环和二氢噻嗪环在降解时极易分解易分解,其碎片不能与赖氨酸残余的其碎片不能与赖氨酸残余的ε氨基氨基(ānjī)以共价键结合以共价键结合而形成稳定、有效的抗原决定簇而形成稳定、有效的抗原决定簇n因此因此,头孢菌素的免疫反应更多依赖其侧链分子结构头孢菌素的免疫反应更多依赖其侧链分子结构(次要决次要决定簇定簇)。
第四十页，共五十五页 为什么青霉素类必须做皮试为什么青霉素类必须做皮试,而头孢菌素而头孢菌素(tóu bāo jūn sù)类不必做类不必做n头孢菌素类则并不明确头孢菌素类则并不明确,皮试预测价值也未肯定皮试预测价值也未肯定n澳大利亚学者分别以头孢菌素和青霉素的主要及次要决定澳大利亚学者分别以头孢菌素和青霉素的主要及次要决定簇对簇对1682例对青霉素或头孢菌素可能过敏者进行例对青霉素或头孢菌素可能过敏者进行(jìnxíng)研研究究n用放免法检测分别给予用放免法检测分别给予6种青霉素和种青霉素和6种头孢菌素后的相应种头孢菌素后的相应IgE水平n结果血清标本的反应率仅为结果血清标本的反应率仅为23.6%n此结果显然与头孢菌素尚未明确的、不稳定的主要半抗原决定此结果显然与头孢菌素尚未明确的、不稳定的主要半抗原决定簇和次要决定簇直接相关簇和次要决定簇直接相关第四十一页，共五十五页 为什么青霉素类必须为什么青霉素类必须(bìxū)做皮试做皮试,而头孢菌而头孢菌素类不必做素类不必做n青霉素皮试简单可行青霉素皮试简单可行,而头孢菌素皮试方法尚未定型而头孢菌素皮试方法尚未定型n头孢菌素变应原决定簇的异质性很大头孢菌素变应原决定簇的异质性很大,必然使皮试缺乏实必然使皮试缺乏实用性。
用性n虽然近期澳大利亚已采用抗头孢菌素抗体虽然近期澳大利亚已采用抗头孢菌素抗体IgE试剂盒试剂盒,但能否但能否在我国推广应用尚难定论在我国推广应用尚难定论n头孢菌素皮试液浓度究竟应多大头孢菌素皮试液浓度究竟应多大?n国外大多采用国外大多采用1~3 mg/ml,每次每次0.05 ml皮内注射皮内注射,我国则参差我国则参差不齐不齐n浓度高不仅危险增加浓度高不仅危险增加,且假阳性也增多且假阳性也增多n浓度低则假阴性增多浓度低则假阴性增多n不经过大样本不经过大样本(yàngběn)临床试验临床试验,无法确定国人的最佳皮试浓无法确定国人的最佳皮试浓度度 第四十二页，共五十五页 关于关于(guānyú)β-内酰胺类抗生素的交叉过敏反内酰胺类抗生素的交叉过敏反应应 n头孢菌素类彼此间的交叉过敏反应及其与青头孢菌素类彼此间的交叉过敏反应及其与青霉素类的交叉过敏反应问题是临床最为关注霉素类的交叉过敏反应问题是临床最为关注的问题n在《指导原则在《指导原则(yuánzé)》中》中,关于头孢菌素类抗生关于头孢菌素类抗生素注意事项的第素注意事项的第1条条,强调强调“禁用于对任何一禁用于对任何一种头孢菌素类抗生素有过敏史及有青霉素过种头孢菌素类抗生素有过敏史及有青霉素过敏性休克史的患者敏性休克史的患者”第四十三页，共五十五页。
头孢菌素在青霉素过敏头孢菌素在青霉素过敏(guòmǐn)患者中的应患者中的应用用n由于青霉素类与头孢菌素类分子结构中均含有由于青霉素类与头孢菌素类分子结构中均含有β内酰胺内酰胺环，因此存在交叉过敏可能环，因此存在交叉过敏可能n虽然已有报告称交叉反应发生率超过虽然已有报告称交叉反应发生率超过10％，但在解释该数％，但在解释该数据时须慎重，因系回顾性研究结果，青霉素过敏反应并非据时须慎重，因系回顾性研究结果，青霉素过敏反应并非由皮肤试验证实，而且至少部分由皮肤试验证实，而且至少部分(bù fen)反应可能系非免疫介反应可能系非免疫介导导n根据较少病例得到的数据提示，青霉素皮试阳性的患者发根据较少病例得到的数据提示，青霉素皮试阳性的患者发生头孢菌素过敏反应的危险性增加生头孢菌素过敏反应的危险性增加n某篇综述总结了某篇综述总结了11项在有青霉素过敏史的患者中使用项在有青霉素过敏史的患者中使用头孢菌素的资料，综合数据显示头孢菌素的资料，综合数据显示135例青霉素皮试阳例青霉素皮试阳性的患者中性的患者中6例（例（4.4％）对头孢菌素发生反应；而％）对头孢菌素发生反应；而351例青霉素皮试阴性患者中，仅例青霉素皮试阴性患者中，仅2例（例（0.6％）发生％）发生反应反应N Engl J Med 2006；；354：：601-9 第四十四页，共五十五页。
头孢菌素在青霉素过敏头孢菌素在青霉素过敏(guòmǐn)患者患者中的应用中的应用n尽管绝大多数有青霉素过敏史者可耐受头尽管绝大多数有青霉素过敏史者可耐受头孢菌素，但并不推荐不加区别地使用，曾孢菌素，但并不推荐不加区别地使用，曾发生危及生命反应者禁用发生危及生命反应者禁用n英国英国(yīnɡ ɡuó)1992-1997年间，年间，12例由抗菌药例由抗菌药引起的致命性过敏反应病例中，引起的致命性过敏反应病例中，6例发生例发生于首剂头孢菌素后，其中于首剂头孢菌素后，其中3例有青霉素过例有青霉素过敏史敏史N Engl J Med 2006；；354：：601-9 第四十五页，共五十五页 头孢菌素在青霉素过敏头孢菌素在青霉素过敏(guòmǐn)患者中的应患者中的应用用n对有青霉素过敏史而又需要对有青霉素过敏史而又需要(xūyào)应用头孢菌素的患者，应用头孢菌素的患者，治疗取决于既往的过敏反应是否由治疗取决于既往的过敏反应是否由IgE介导介导n如果既往反应符合如果既往反应符合IgE介导的机制或病史不祥者，则介导的机制或病史不祥者，则需要进行青霉素皮试需要进行青霉素皮试n在某项研究中，在某项研究中，1/3皮试阳性患者的青霉素过敏史不明确皮试阳性患者的青霉素过敏史不明确或模糊或模糊n如果皮试阳性而又必须使用头孢菌素，则对选用的头孢如果皮试阳性而又必须使用头孢菌素，则对选用的头孢菌素进行脱敏菌素进行脱敏n另一种可能的备选办法就是用头孢菌素进行分级激发，另一种可能的备选办法就是用头孢菌素进行分级激发，但必须认识到发生过敏反应的危险，尽管这种危险性低但必须认识到发生过敏反应的危险，尽管这种危险性低n如果病史不符合如果病史不符合IgE介导的机制，则开始分级激发是安介导的机制，则开始分级激发是安全的，不比先作皮肤试验全的，不比先作皮肤试验N Engl J Med 2006；；354：：601-9 第四十六页，共五十五页。
关于关于(guānyú)皮试的安全性皮试的安全性n对多数患者而言对多数患者而言,皮试是安全的皮试是安全的,但也有极少数高敏患者在但也有极少数高敏患者在皮试时即发生严重过敏反应皮试时即发生严重过敏反应,有的因抢救不及休克、窒有的因抢救不及休克、窒息而死亡可见皮试本身也不安全所以不要为了这息而死亡可见皮试本身也不安全所以不要为了这个个“结果不可靠的试验结果不可靠的试验”去冒生命危险去冒生命危险n对以下三类患者禁做皮试对以下三类患者禁做皮试n过去几年曾发生过强烈的过敏反应者过去几年曾发生过强烈的过敏反应者,建议改用建议改用其他类抗菌药其他类抗菌药n正在使用正在使用β受体阻滞剂的患者受体阻滞剂的患者,因这些药物可促发因这些药物可促发该患者发生非预期该患者发生非预期(yùqī)的过敏性休克反应的过敏性休克反应n患有广泛皮疹疾病的患者患有广泛皮疹疾病的患者,因可混淆皮试结果因可混淆皮试结果第四十七页，共五十五页 Tests for Cephalosporin AllergynAttempts to develop a skin test for allergy to cephalosporins have been unsuccessful, and skin testing with the native drug alone has little predictive value.nNo anti-cephalosporin IgE antibody assays are available clinically.Cephalosporin Allergy. N Engl J Med, Vol. 345, No. 11 · September 13, 2001第四十八页，共五十五页。
做好以下几项工作做好以下几项工作, 对患者对患者(huànzhě)对自己负对自己负责责 n使用前使用前,必须详细询问患者是否有头孢菌素类、青霉素必须详细询问患者是否有头孢菌素类、青霉素类或其他药物过敏史类或其他药物过敏史,根据具体情况分别处理根据具体情况分别处理,如近期曾如近期曾发生过敏性休克者发生过敏性休克者,应禁止使用应禁止使用,更换抗生素类别或脱敏更换抗生素类别或脱敏n如所用品种说明书注明如所用品种说明书注明“用前应做皮试或做皮试为宜用前应做皮试或做皮试为宜”者者,必须照做但是必须照做但是,除非临床必需除非临床必需,最好不用此品种最好不用此品种,因因为头孢菌素皮试也是不可靠的为头孢菌素皮试也是不可靠的n按常规按常规,如注射给药如注射给药,必须留驻观察必须留驻观察30分钟分钟,以防不测以防不测n如同如同(rútóng)所有药物一样所有药物一样,做好发生过敏性休克的急救准备做好发生过敏性休克的急救准备n加强宣传加强宣传,使所有医务人员和患者都明白为什么头孢菌素不使所有医务人员和患者都明白为什么头孢菌素不必做皮试必做皮试 第四十九页，共五十五页 REPORTED PROTOCOLS FOR INTRAVENOUS DESENSITIZATION TO CEPHALOSPORINS.第五十页，共五十五页。
REPORTED PROTOCOLS FOR INTRAVENOUS DESENSITIZATION TO CEPHALOSPORINS.第五十一页，共五十五页 REPORTED PROTOCOLS FOR INTRAVENOUS DESENSITIZATION TO CEPHALOSPORINS.第五十二页，共五十五页 第五十三页，共五十五页 54Thank you for your attention !第五十四页，共五十五页 内容(nèiróng)总结头孢菌素类抗菌药的合理应用头孢菌素类于1960年代应用于临床，为目前应用最广的β内酰胺类口服剂主要适用于上述感染中的轻症病例(bìnglì)，头孢呋辛酯口服尚可用于淋病奈瑟菌感染口服剂主要用于治疗敏感菌所致轻、中度感染，也可用于序贯疗法本类药物多数主要经肾脏排泄，中度以上肾功能不全患者应根据肾功能适当调整剂量此外,假阳性或假阴性有多少参与青霉素抗原-抗体反应的主要半抗原决定簇与次要决定簇早已明确54第五十五页，共五十五页。