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1、地中海贫血地中海贫血地中海贫血地中海贫血(pnxu)(pnxu)第一页，共四十一页。背景(bijng) 地中海贫血：于1925年由Cooley和Lee首先描述，最早发现(fxin)于地中海区域，当时称为地中海贫血，国外亦称海洋性贫血.实际上，本病遍布世界各地，以地中海地区、中非洲、亚洲、南太平洋地区发病较多.在我国以广东、广西、云南、贵州、四川为多。第二页，共四十一页。中国中国(zhn u)(zhn u)南方南方和和地贫的人群携带率地贫的人群携带率地区携带率（）地贫地贫广州8.532.54广西14.956.78四川1.922.18贵州-5.40台湾4.201.10香港5.023.41第三页，共
2、四十一页。v全球最大的单全球最大的单基因遗传病之基因遗传病之一；一；v地中海沿岸、地中海沿岸、东南亚为高发东南亚为高发地区；地区；v据统计世界据统计世界(shji)(shji)上有上有3.53.5亿亿人人携带地贫基因，携带地贫基因，全球每年有全球每年有1010万万重型地贫患重型地贫患儿出生儿出生 ；v中国地中海贫中国地中海贫血基因携带率血基因携带率为为1%-23%1%-23%，贵，贵州（州（ 地贫）地贫）基基因携带率为因携带率为5.4%5.4%11v发病主要集中发病主要集中在在长江以南省长江以南省份，广东、广份，广东、广西、四川和贵西、四川和贵州发病率较高。州发病率较高。流行病学流行病学(li
3、 xn bn xu)第四页，共四十一页。贵州贵州（ 地贫）地贫）基因基因(jyn)携带携带率为率为5.4%11贵州少数民族(shoshmnz)地区p地中海贫血的分子流行病学研究 喻芳， 钟春捌， 周强等 中华医学遗传学杂志2010年12月第27卷第6期Chin J Med Genet，December 2010V0127No6第五页，共四十一页。目录目录(ml)(ml)1 1、概述、概述(i sh)(i sh)2 2、地贫检测及意义、地贫检测及意义 报告单解读报告单解读第六页，共四十一页。定义定义(dngy) 地中海贫血（海洋性贫血）：地中海贫血（海洋性贫血）：是由于珠蛋白基因的缺陷使珠蛋白肽
4、是由于珠蛋白基因的缺陷使珠蛋白肽链合成减少或不能合成，导致红细胞内血红蛋白的组成成分改变，引起链合成减少或不能合成，导致红细胞内血红蛋白的组成成分改变，引起慢性溶血性贫血。慢性溶血性贫血。 根据根据缺陷的珠蛋白基因缺陷的珠蛋白基因不同，主要不同，主要(zhyo)(zhyo)将地中海贫血分为：将地中海贫血分为： - -地贫和地贫和 - -地贫。地贫。第一部分第一部分(b fen)(b fen) 概述概述第七页，共四十一页。血红蛋白(xuhngdnbi)结构珠蛋白链血红素（含铁原子(yunz)）（、 ）HbA(22）：出生后至6个月逐渐(zhjin)升高至96-98%；HbA2(22）：出生后至6
5、个月逐渐升高至2.5-3.5%HbF(22）：主要存在于胎儿血液中，出生后至6个月慢慢降低至0-2%第八页，共四十一页。发病发病(fbng)机制机制珠蛋白基因缺陷（缺失、突变）珠蛋白基因缺陷（缺失、突变）珠蛋白肽链合成障碍珠蛋白肽链合成障碍异常血红蛋白（异常血红蛋白（ - -链链/ /非非 - -链链 ）慢性溶血慢性溶血地中海贫血地中海贫血第九页，共四十一页。地贫与地贫与地贫地贫正常人自父母双方各继承2个珠蛋白基因（/）合成足够的珠蛋白链。自父母双方各继承1个珠蛋白基因合成足够的珠蛋白链。由于(yuy)珠蛋白基因的缺失或点突变，肽链合成障碍导致发病。第十页，共四十一页。地中海贫血的致病原理(y
6、unl)链和非链的比例失衡-地中海贫血：主要(zhyo)由于珠蛋白基因缺失、少数点突变-珠蛋白基因(jyn)-珠蛋白基因缺陷-珠蛋白基因/珠蛋白表达比例失衡珠蛋白表达过剩（4，HbBartS）胎儿缺氧贫血胎儿胎盘水肿宫内死胎或出生前后死亡母体并发症胎儿期（胎儿水肿综合征）胎儿期（胎儿水肿综合征）/珠蛋白比例失衡珠蛋白表达过剩（4，HbH）出生后（出生后（HbH病）病）无效红细胞生成溶血贫血黄疸、肝脾肿大促红细胞生成素升高骨髓增生骨骼变形与骨质稀少输血铁吸收增加铁超载与铁沉寂器官损伤第十一页，共四十一页。地中海贫血的致病原理(yunl)链和非链的比例失衡人体总共有4个基因（1和2各两个(lin)
7、），按照珠蛋白基因缺失程度，-地贫可分为以下基因型：l静止(jngzh)型a-地中海贫血（-a/aa）（aa/aaT）：病变非常轻微，与普通人无异，易被忽略l标准型a-地中海贫血（-/aa）（-a/-a）：病变较轻微，与普通人无异，易被忽略lHbH病（-/-a）（-/aaT）：红细胞细胞易被溶破，而发生慢性溶血性贫血lHbBarts胎儿水肿病（-/-）：胎儿严重缺氧，溶血，全身水肿，死胎或出生后死亡第十二页，共四十一页。地中海贫血(pnxu)的致病原理链和非链的比例失衡-地中海贫血(pnxu)：主要由于主要由于珠蛋白基因点突变、少数缺失。由于链合成不足，多余的-链沉积形成包涵体，包涵体破坏红细
8、胞造成溶血与无效造血。-珠蛋白基因(jyn)缺陷/珠蛋白比例失衡珠蛋白表达过剩（包涵体）无效红细胞生成溶血贫血黄疸、肝脾肿大促红细胞生成素升高骨髓增生骨骼变形与骨质稀少输血铁吸收增加铁超载与铁沉寂器官损伤-珠蛋白基因前红细胞破坏增长第十三页，共四十一页。人体总共有2个基因，地贫的临床(lnchun)症状与基因突变的关系:地中海贫血的致病原理(yunl)链和非链的比例失衡l静止(jngzh)型-地中海贫血：病变非常轻微，与普通人无异，易被忽略l轻型-地中海贫血：病变非常轻微，与普通人无异，易被忽略l中间型-地中海贫血：轻度与重度之间l重型-地中海贫血：生后几个月后开始贫血，逐渐加重，表情呆滞，发
9、育不良，肝脾肿大，要靠不断输血维持生命，未经治疗一般3-5岁死亡。第十四页，共四十一页。 重型重型(zhngxng)(zhngxng) - -地贫（地贫（CooleyCooley） n n 自幼起病（自幼起病（1 1岁内）；岁内）；n 进行性加重贫血，面色苍白，黄疸；进行性加重贫血，面色苍白，黄疸；n 肝脾肿大，腹部肝脾肿大，腹部 膨隆；膨隆；n 面容：颧骨隆起，眼距增宽，鼻梁低平；面容：颧骨隆起，眼距增宽，鼻梁低平；n 体格发育落后，智力发育迟滞。体格发育落后，智力发育迟滞。第十五页，共四十一页。重型(zhngxng)-地贫第十六页，共四十一页。贫血骨骼畸形多脏器损伤thalassemia组
10、织供氧不足，功能衰退，危机生命促进机体(jt)造血组织缺氧损伤(snshng)消化系统过度吸收铁铁过度沉淀引起这些器官功能衰竭而死亡骨髓过度造血骨板变薄，骨质疏松骨骼畸形，特殊(tsh)面容地中海贫血危害第十七页，共四十一页。地中海贫血(pnxu)的治疗仅能依靠输血(shxu)维持生命，即使进行骨髓移植，不但花费巨大，目前成功率也仅在70%左右。医疗费用昂贵。通过产前筛查，对筛查高风险的胎儿进行产前诊断，以期淘汰(toti)重型地贫患儿是目前国际上公认的预防地贫的最有效的途径。摘自实用产前诊断学 国内外尚无有效的治疗方法 重在预防第十八页，共四十一页。第二部分第二部分 地贫检测地贫检测(jin
11、 c)及意义及意义 第十九页，共四十一页。地中海贫血的遗传(ychun)规律常染色体隐性遗传(ychun)夫妻双方均不带地贫基因，则下一代不会出现(chxin)地贫情况。若夫妻其中一方为地贫携带者，则下一代有1/2的机会为地贫携带者。若夫妻双方均有地贫基因携带者，其下一代则有1/2携带地贫基因，1/4完全正常，1/4为重型地贫。第二十页，共四十一页。要预防(yfng)地贫，就要：找出同型地贫携带(xidi)的夫妻目标筛查人群：l曾生育过重型(zhngxng)或中间型-或-地中海贫血患儿的夫妇。l夫妇双方均有-地贫基因携带者或地贫基因携带者。l夫妇一方为地贫基因携带者或地贫基因携带者，配偶为地贫
12、复合地贫基因携带者。第二十一页，共四十一页。阳性新生儿检查产前检查与诊断学龄群体筛查婚前及孕前检查一级预防二级预防地中海贫血(pnxu)的三级预防三级预防第二十二页，共四十一页。血细胞分析（血常规）红细胞脆性试验碱性血红蛋白电泳地贫基因分型地贫基因测序筛查项目诊断项目地中海贫血检测(jinc)项目第二十三页，共四十一页。原理小细胞低色素贫血，通过检测红细胞的体积与血红蛋白量可初步筛选出异常患者优点价格便宜、容易开展、灵敏度较高缺点仅对中重度地贫提示有意义特异性差，无法提示何种型别的地贫，且需要和缺铁性贫血鉴别。定位地贫初筛手段血细胞分析(fnx)血常规第二十四页，共四十一页。血常规地贫指标(z
13、hbio)指标指标阳性结果阳性结果意义意义平均红细胞体积（MCV)82fl提示小细胞低色素贫血平均红细胞血红蛋白含量（MCH）27pg提示小细胞低色素贫血l血常规对于(duy)小细胞低色素贫血的灵敏度较高，但特异性不高，缺铁性贫血也是小细胞低色素贫血。l血常规中有30%存在缺铁性贫血。l存在患者是地中海贫血合并缺铁性贫血。第二十五页，共四十一页。第二十六页，共四十一页。碱性(jinxn)电泳地贫指标指标指标阳性结果阳性结果意义意义HBA22.5%（降低）提示标准-地贫3.5%（升高） 提示-地贫HBF升高提示-地贫或HPFH注：遗传性持续性胎儿血红蛋白(xuhng dnbi)增高症(Hered
14、itary persistence of fetal hemoglobin,HPFH)。第二十七页，共四十一页。血红蛋白成分分析(fnx)综合分析结合血常规、脆性(cuxng)试验、血红蛋白电泳、镜检血红蛋白H包涵体HPLC（高效液相色谱法）对异常血红蛋白带进行分析，给出综合报告.原理(yunl)优点缺点定位l对各型地贫检出率都较高（大于96%）l可初步区分地贫型别，同时还可检出异常血红蛋白病，有详细的建议与解释，并提示下一步处理。不可确诊且不确定基因型经济、便捷、最接近诊断的筛查项目第二十八页，共四十一页。血常规碱性(jinxn)电泳第二十九页，共四十一页。通过PCR技术(jsh)检测出我国
15、常见的17种地贫基因突变和3种常见的地贫基因缺失原理(yunl)优点(yudin)缺点定位地贫基因分型地中海贫血的最终确诊方法l最终确诊的方法（100%）l确定基因型l物价较高l价格比较贵l对少见的基因型不能确诊，需要结合电泳、血常规综合分析地中海贫血诊断的“金标准”第三十页，共四十一页。地中海贫血(pnxu)基因分型指标地贫类型检测基因基因型意义-地贫-地中海贫血1基因-SEA缺失两个基因-地中海贫血2基因3.7（右侧缺失）4.2（左侧缺失）缺失一个基因-地贫17个基因位点XXX位点基因突变纯合子、杂合子第三十一页，共四十一页。结果为：未检测到缺失(qu sh)或突变提示患者没有常见的提示患
16、者没有常见的17种种 - -地贫基因突变、地贫基因突变、3种最常见的种最常见的 - -地贫基因缺失以及地贫基因缺失以及3个最常见的个最常见的 - -地贫基因突变位点。单并不排除地贫基因突变位点。单并不排除(pich)存在其他类型的缺失和突变。存在其他类型的缺失和突变。第三十二页，共四十一页。提示提示(tsh)为中、重度为中、重度 - -地地贫贫结果提示：基因突变结果提示：基因突变(tbin)，高度怀疑，高度怀疑*位点突变位点突变(tbin)基因基因纯合子纯合子第三十三页，共四十一页。结果结果(ji gu)(ji gu)为：基因缺失，为：基因缺失， - -地贫地贫1 1基因杂合子基因杂合子 -
17、- -/-/ 建议配偶建议配偶(pi u)进行地贫检测，若携带基因相同，则进行地贫的进行地贫检测，若携带基因相同，则进行地贫的产前检测。产前检测。提示提示(tsh)标准型标准型 - -地贫携带者地贫携带者第三十四页，共四十一页。提示提示(tsh)HbH病病结果为：结果为：1、基因、基因(jyn)缺失，缺失， - -地贫地贫1基因杂合子（基因杂合子（- -/ ）和基因）和基因 缺失（缺失（3.7型），型）， - -地贫地贫2基因杂合子（基因杂合子（- / / ）；）； 2、基因缺失、基因缺失, - -地贫地贫1基因杂合子（基因杂合子（- -/ ）和基因缺失）和基因缺失 （4.2型），型）， -
18、-地贫地贫2基因杂合子（基因杂合子（- / / ）。）。 第三十五页，共四十一页。 - -地贫携带地贫携带(xidi)结果为：基因结果为：基因(jyn)(jyn)突变，突变，*位点突变基因位点突变基因(jyn)(jyn)杂合杂合子。子。第三十六页，共四十一页。HbA23.5% 地贫表型 阳性缺失型地贫基因诊断；突变型地贫RDB确诊高风险夫妇 孕早期绒毛、中期羊水、晚期脐带血做胎儿基因诊断 DNA测序（）（）（）（）血红蛋白分析随访随访VARIANT-II MCV 80fl血细胞自动分析仪地贫表型 阳性17种 地贫基因突变RDB（）（）HbA22.5%（）（）地地贫贫筛筛查查流流程程(lichn
19、g)第三十七页，共四十一页。项目名称项目名称检测方法检测方法样本样本/ /样样本量本量 保存稳定性保存稳定性标准收标准收费费( (￥) )室温室温 冷藏冷藏冷冻冷冻血红蛋白成份分析（红细胞孵育脆性试验血红蛋白成份分析（红细胞孵育脆性试验MDSTMDST、MCVMCV、RDWRDW、RBCRBC、HGBHGB、HbAHbA、HbFHbF、HbA2HbA2、血红蛋白、血红蛋白H H包涵体、异常血红蛋白包涵体、异常血红蛋白带）带） 电泳法高效液相电泳法高效液相色谱（色谱（HPLCHPLC）抗凝全血抗凝全血 3-53-5ml ml （EDTAEDTA抗抗凝）凝）8h8h7 7天天禁止禁止134 134
20、 G-6-P-DG-6-P-D缺陷筛查缺陷筛查+ +红细胞孵育渗透脆性试红细胞孵育渗透脆性试验验（地贫初筛）（地贫初筛） 比色法比色法抗凝全血抗凝全血3.03.0ml ml (EDTA(EDTA抗抗凝凝) )8h8h 1 1天天禁止禁止35.535.5地贫基因分型全套地贫基因分型全套 基因诊断基因诊断抗凝全血抗凝全血 2.0ml2.0ml（1 1：9 9枸枸橼酸钠抗橼酸钠抗凝）凝）3 3天天7 7天天禁止禁止368368* *-地贫基因分型地贫基因分型 基因诊断基因诊断3 3天天7 7天天禁止禁止130130* * -地贫基因分型地贫基因分型( (十七种突变十七种突变) ) 基因诊断基因诊断3
21、 3天天7 7天天禁止禁止238238* *-地中海贫血点突变（地中海贫血点突变（CSCS、QSQS、WMWM）基因诊断基因诊断3 3天天7 7天天禁止禁止400400第三十八页，共四十一页。通过产前筛查，对筛查高风险的胎儿进行产前诊断，以期淘汰重型地贫患儿是目前国际上公认的预防地贫的最有效(yuxio)的途径。摘自实用产前诊断学第三十九页，共四十一页。第四十页，共四十一页。内容(nirng)总结地中海贫血。发病主要集中在长江以南省份，广东、广西、四川和贵州发病率较高。HbA(22）：出生后至6个月逐渐升高至96-98%。HbA2(22）：出生后至6个月逐渐升高至2.5-3.5%。HbF(22）：主要存在(cnzi)于胎儿血液中，出生后至6个月慢慢降低至0- 2%。珠蛋白表达过剩（4，HbBartS）。胎儿期（胎儿水肿综合征）。珠蛋白表达过剩（4，HbH）。血红蛋白成分分析综合分析。400第四十一页，共四十一页。
