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1、乳腺癌治疗内分泌乳腺癌治疗内分泌耐药机制耐药机制乳腺癌治疗内分泌耐药机制临临床医床医师师面面临临的内分泌治的内分泌治疗疗耐耐药药的挑的挑战战乐观结局：局：约70% BC激素受体阳性，可从内分泌治激素受体阳性，可从内分泌治疗中中获益：益：Tamoxifen、Ais、Fulvestrant面面临挑挑战：大大约30%原原发内分泌治内分泌治疗耐耐药，有效者中，有效者中30% 0年年继发耐耐药内分泌治内分泌治疗耐耐药机理未完全明确机理未完全明确破解之道：破解之道：针对内分泌治内分泌治疗耐耐药的不同机理，新的不同机理，新药已已进入入临床床试验或或获批批进入入临床床识别适合适合选用用这些新些新药的的亚组人群
2、人群临床医师面临的内分泌治疗耐药的挑战乐观结局：一、内分泌一、内分泌“耐耐药”的患者比例的患者比例调查一、内分泌“耐药”的患者比例调查1、早期乳腺癌（、早期乳腺癌（M0）内分泌治）内分泌治疗后十年后十年进展率超展率超过三分之一三分之一随随访年限年限随随访满足随足随访年年限的患者限的患者总例数例数疾病疾病进展率展率死亡率死亡率内分泌治内分泌治疗后三年后三年25107.00%3.90%内分泌治内分泌治疗后五年后五年153612.60%9.10%内分泌治内分泌治疗后十年后十年53835.70%30.90%华西医院西医院 1989-今今 早期乳腺癌早期乳腺癌 接受内分泌治接受内分泌治疗共共4676例，
3、其中例，其中1、早期乳腺癌（M0）内分泌治疗后十年进展率超过三分之一随访随随访年限年限随随访满足随足随访年年限的患者限的患者总例数例数疾病疾病进展率展率死亡率死亡率内分泌治内分泌治疗后三年后三年3531.40%20.00%内分泌治内分泌治疗后五年后五年2365.20%39.10%内分泌治内分泌治疗后十年后十年1580.00%73.30%华西医院西医院 1989-今今 转移性乳腺癌移性乳腺癌 接受内分泌治接受内分泌治疗共共91例，其中例，其中2、转移性乳腺癌（、转移性乳腺癌（M1）内分泌治疗三年后进展率）内分泌治疗三年后进展率即超过三分之一即超过三分之一随访年限随访满足随访年限的患者总例数疾病进
4、展率死亡率内分泌治二、内分泌治二、内分泌治疗可能耐可能耐药机制机制二、内分泌治疗可能耐药机制内分泌治内分泌治疗疗可能耐可能耐药药机制机制一、一、ER的改的改变ER表达水平下降，突表达水平下降，突变或磷酸化或磷酸化二、二、RTKs（ receptor tyrosine kinases）及其下游通路的激活）及其下游通路的激活跨膜酪氨酸激跨膜酪氨酸激酶受体通路表皮生受体通路表皮生长因子受体因子受体 (EGFR)、胰、胰岛素素样生生长因子受体因子受体 (IGFR)、成、成纤维细胞生胞生长因子受体因子受体 (FGFR)、人表皮生人表皮生长因子受体因子受体2(HER2)第二信使第二信使(细胞内胞内)PI3
5、K/AKT/mTOR 通路、通路、Ras-Raf-MEK-MAPK通路通路三、三、细胞周期正胞周期正调控分子活化或上控分子活化或上调（cyclin D1, cyclin E, Myc） 细胞周期胞周期负调控分子失活或下控分子失活或下调（p21，p27）四、抗凋亡因子活化或上四、抗凋亡因子活化或上调（BCL-XL） 促凋亡因子失活或下促凋亡因子失活或下调（BCL2-interacting killer，caspase 9） The Breast 20 (2011) S3, S42S49内分泌治疗可能耐药机制一、ER的改变The Breast 2ER signaling and cross tal
6、k with RTKsCytoplasmanucleusEstrogenEREREREER target gene transcriptionRTKs: EGFR/HER2/ IGFR/FGFRGrowth factorP85P110PI3KAKTmTORPTENRASMAPKProliferationSurvivalInvasionProteinsythesisER signaling and cross talk wiAnti-Estrogen therapy leads to RTKs activationCytoplasmanucleusEstrogenEREREREER target
7、 gene transcriptionRTKs: EGFR/HER2/ IGFR/FGFRGrowth factorP85P110PI3KAKTmTORPTENRASMAPKProliferationSurvivalInvasionProteinsythesisAITAMAnti-Estrogen therapy leads t三、内分泌治三、内分泌治疗 耐耐药的主要的主要临床床对策策三、内分泌治疗 耐药的主要临床对策乳腺癌治疗内分泌耐药机制培训课件临临床床对对策概括（二）策概括（二）3、阻滞、阻滞细胞周期胞周期进程程Cyclin D1/cyclin E inhibitor （PD033299
8、1）4、加、加强对ER的抑制作用的抑制作用（1）抑制）抑制ER去乙去乙酰化活化化活化组蛋白去乙蛋白去乙酰化化酶HDAC inhibitors (vorinostat)（2）抑制）抑制ER的磷酸化的磷酸化 Src inhibitors (dasatinib）临床对策概括（二）3、阻滞细胞周期进程1、PI3K-Akt-mTOR （PAM）通路抑制）通路抑制剂临床研究床研究进展展1、PI3K-Akt-mTOR （PAM）通路抑制剂临床研（1）PI3K inhibitors Generic nameCompanyStage of developmentTargetPI3K inhibitorsPan-
9、PI3K inhibitorsXL-147/EXEL6147Exelixis/Sanofi-AventisBC II Class I PI3K/EGFR inhibitorPX866Oncot hyreonII PI3K inhibitorBKM120NovartisBC IIIPI3K inhibitorRG7321/GDC0941RocheBC I PI3K inhibitorBAY806946Bayer Schering PharmaI PI3K inhibitorGSK2126458GlaxoSmithklineI PI3K inhibitorCH5132799RocheI PI3K
10、inhibitorATU027Silence TherapeuticsI PKN3 inhibitor ( RNA interferen agent ) PI3K isoform-specific inhibitorsCAL101Calistoga PharmaceuticalsII PI3K delta inhibitor BYL719NovartisI PI3K alpha inhibitor GSK2636771GlaxoSmithklineI/II PI3K beta inhibitor Chin J Cancer; 2013; Vol. 32 Issue 5（1）PI3K inhib
11、itors Generic nam（2）AKT inhibitorsGeneric nameCompanyStage of developmentTargetAKT inhibitorsAllosteric AKT inhibitorsMK-2206Merck BC II AKT inhibitorsGSK690693GlaxoSmithkline I AKT inhibitor RX0201(Archexin) Rexahn PharmaceuticalsII AKT Ant i senseATP-competitive AKT inhibitorsTriciribine phosphate
12、 VioQuest Pharmaceuticals / Cahaba PharmaceuticalsBC II AKT inhibitor PBI-05204 (oleandrin ) Phoenix BiosciencesI AKT, FGF- 2 , NF-kappa BGSK2110183GlaxoSmithklineI AKT inhibitor GSK2141795GlaxoSmithklineI AKT inhibitor RG7440RocheI AKT inhibitor GDC0068Array BiopharmaI AKT inhibitor AKT inhibitor P
13、an-AKT inhibitor AZD5363Astra ZenecaI Pan-AKT inhibitor （2）AKT inhibitorsGeneric name（3）mTOR inhibitorsGeneric nameCompanyStage of developmentTargetmTOR inhibitorsRapalog mTOR inhibitorsEverolimus (Afinitor) NovartisBC,RCC LaunchedmTOR inhibitor Temsirolimus (TORISEL)PfizerRCC Launched/BC discontinu
14、edmTOR inhibitorridaforolimusARIAD Pharmaceuticals/MerckSarcoma III/BC I mTOR inhibitorsirolimusCelgeneI mTOR inhibitormTORC1/2 inhibitorsOSI027Astellas PharmaI mTORC1/2 inhibitorsAZD8055AstraZenecaII mTORC1/2 inhibitorsAZD2014AstraZenecaI mTORC1/2 inhibitorsINK128IntellikineI mTORC1/2 inhibitorsCC2
15、23CelgeneII mTORC1/2 inhibitorsMost advanced（3）mTOR inhibitorsGeneric nam（4）Dual PI3K-mTOR inhibitorsGeneric nameCompanyStage of developmentTargetDual PI3K-mTOR inhibitorsBEZ235NovartisBC IPI3K-mTOR inhibitorSAR245409/XL765Exelixis /Sanofi-AventisBC IIPI3K-mTOR inhibitorSF1126Semafore Pharmaceutical
16、sIPI3K-mTOR inhibitorRG7422Roche/PiramalIPI3K-mTOR inhibitorPF05212384PfizerIPI3K-mTOR inhibitorPF4691502PfizerIPI3K-mTOR inhibitorPP-242IPI3K-mTOR inhibitor（4）Dual PI3K-mTOR inhibitorsGe BOLERO-2依西美坦依西美坦 依依维莫司莫司 治治疗HR+HER2-晚期乳腺癌患者晚期乳腺癌患者 III期期临床床试验2013年研究年研究结果果 BOLERO-2TAMRAD他莫西芬他莫西芬依维莫司治疗依维莫司治疗HR+
17、 HER2-转移性乳腺癌患者转移性乳腺癌患者 II期临床试验期临床试验2012年研究结果年研究结果乳腺癌治疗内分泌耐药机制培训课件内分泌治内分泌治疗联合合细胞周期蛋白依胞周期蛋白依赖性激性激酶（CDK ）通路靶向治通路靶向治疗内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK ）CDKs逃避生逃避生长抑制抑制CDK抑制抑制剂PD 0332991 Phase IICDK4/6Dinaciclib Phase ICDK1/2/5/9Seliciclib Phase ICDK2/7/9进展期乳腺癌展期乳腺癌细胞周期蛋白依胞周期蛋白依赖性激性激酶（CDK ）通路靶向治）通路靶向治疗CDK, cyclin-d
18、ependent kinase.22OBU130607065CDKs逃避生长抑制CDK抑制剂PD 0332991 PhaaPAL + LET(n=84)LET(n=81)Number of events(%)41 (49)59 (73)Median PFS, months (95% CI)20.2 (13.8, 27.5)10.2 (5.7, 12.6)Hazard ratio (95% CI)0.488 (0.319, 0.748)p value0.000484PAL + LETNumber of patients at risk6760473628211385181LET483628191
19、4633104812162024Time (Month)Progression-Free Survival Probability (%)2832364010090807060504030201002014年年PALOMA-1结果果(PD 0332991 )PAL+LET组PFS（20.2月）月）显著高于著高于LET组（10.2月）月）CI, confidence interval.Finn RS, et al. AACR 2014; CT101.aPAL + LETLETNumber of events(总结1、M1乳腺癌患者初始内分泌治乳腺癌患者初始内分泌治疗三年后，三年后，M0乳腺癌患者
20、初始内分泌治乳腺癌患者初始内分泌治疗十年后，疾病十年后，疾病进展率超展率超过三分之一，三分之一，这仍是巨大的挑仍是巨大的挑战2、各种、各种临床床证据提供的耐据提供的耐药（原（原发或或继发）分子机制有所不同）分子机制有所不同ER表达缺失或表达缺失或ER相关相关转录因子及因子及协同活化因子的同活化因子的过表达表达代代偿通路通路RTKs及其下游生及其下游生长信号通路的激活信号通路的激活细胞周期和凋亡胞周期和凋亡调控分子的改控分子的改变上述通路及其靶点的上述通路及其靶点的转录或翻或翻译调控（控（microRNA，甲基化，乙，甲基化，乙酰化等）化等）24总结1、M1乳腺癌患者初始内分泌治疗三年后，M0乳
21、腺癌患者初3、合理的内分泌治、合理的内分泌治疗联合靶向治合靶向治疗，可能通，可能通过克服信号交克服信号交联或代或代偿途径，途径，成成为克服内分泌耐克服内分泌耐药的新希望。的新希望。 其中，其中，mTOR抑制抑制剂是是临床研究床研究进展最快的展最快的药物，已物，已获得不同瘤种的得不同瘤种的适适应症批准症批准4、根据、根据疗效效预判判标志物来志物来选择合适的合适的亚组人群接受内分泌治人群接受内分泌治疗联合靶向合靶向治治疗，可能提高，可能提高临床床获益率。益率。 目前基于目前基于mTOR抑制抑制剂临床床试验的的分子的的分子标志物研究已取得部分志物研究已取得部分结果，果，提示提示PAM通路中的上下游重要分子的突通路中的上下游重要分子的突变或表达改或表达改变（联合指合指标或或单个指个指标）可能）可能预判判mTOR抑制抑制剂的的疗效，但是尚需要大效，但是尚需要大样本前瞻性本前瞻性队列研究来列研究来验证结果。果。3、合理的内分泌治疗联合靶向治疗，可能通过克服信号交联或代偿
