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1、目录目录o细细胞胞通通讯讯（cell communication）是是体体内内一一部部分分细细胞胞发发出出信信号号，另另一一部部分分细细胞胞（target cell）接接收收信信号号并并将将其其转转变变为为细细胞胞功功能能变变化化的的过程。过程。 o细细胞胞针针对对外外源源信信息息所所发发生生的的细细胞胞内内生生物物化化学学变变化化及及效效应应的的全全过过程程称称为为信信号号转转导导（signal transduction）。 年度年度 重要重要发现 诺贝尔尔奖获得者得者1923年年胰胰岛素素Frederick Grant BantingJohn James Richard Macleod19
2、36年年神神经冲冲动的化学的化学传递Henry Hallett DaleOtto Loewi1950年年肾上腺皮上腺皮质激素激素Edward Calvin KendallPhilip Showalter HenchTadeus Reichstein1970年年神神经末梢的神末梢的神经递质的合成、的合成、释放及放及灭活活Sir Bernard KatzUlf von EulerJulius Axelrod1971年年激素作用的第二信使机制激素作用的第二信使机制Earl Wilber Sutherland1982年年前列腺素及相关的生物活性物前列腺素及相关的生物活性物质Sune K. Bergst
3、rmBengt I. SamuelssonJohn R. Vane1986年年生生长因子因子Stanley CohenRita Levi-Montalcini年度年度重要重要发现诺贝尔尔奖获得者得者1992年年蛋白蛋白质可逆磷酸化可逆磷酸化调节机制机制Edmond H. FischerEdwin G. Krebs1994年年G蛋白及其在信号蛋白及其在信号转导中的作用中的作用Alfred Gilman，Martin Rodbell1998年年一氧化氮是心血管系一氧化氮是心血管系统的信号分的信号分子子Robert F. Furchgott，Louis J. Ignarro，Ferid Murad2
4、000年年神神经系系统有关信号有关信号转导Arvid Carlsson，Paul Greengard，Eric R. Kandel2001年年细胞周期的关胞周期的关键调节分子分子Leland H. HartwellR. Timothy HuntPaul M. Nurse2003 细胞膜离子通道作用机制胞膜离子通道作用机制Peter AgreRoderick MacKinnon2004 嗅受体及其作用机制嗅受体及其作用机制Richard Axel，Linda B. Buck2004 泛素介泛素介导的蛋白的蛋白质降解降解Aaron Ciechanover，Avram Hershko，Irwin R
5、ose目录目录第一节第一节细胞信号转导概述细胞信号转导概述The General Information of Signal Transduction目录目录o信号转导信号转导 ：通常是指细通常是指细胞通过细胞表面胞通过细胞表面( (或细胞或细胞内内) )受体接受外界信号，受体接受外界信号，通过系统级联传递机制，通过系统级联传递机制，将细胞外信号转导为细胞将细胞外信号转导为细胞内信号，最终引起细胞生内信号，最终引起细胞生理反应或诱导特定基因的理反应或诱导特定基因的表达，引起细胞的应答反表达，引起细胞的应答反应。这种特定的反应系统应。这种特定的反应系统称之为细胞信号通路。称之为细胞信号通路。 目
6、录目录o信号（信号（signal）:是指在生物体生长发育过程中所受是指在生物体生长发育过程中所受到的各种刺激，又称为初级信使或第一信使到的各种刺激，又称为初级信使或第一信使o信号的分类信号的分类来来 源源胞胞外外信信号号胞胞内内信信号号分子性质分子性质 化化学学信信号号物物理理信信号号目录目录细胞应答反应细胞应答反应细胞外信号细胞外信号受体受体细胞内多种分子的浓度、活细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化性、位置变化n细胞信号转导的基本路线细胞信号转导的基本路线 目录目录一、细胞外化学信号有可溶性和一、细胞外化学信号有可溶性和膜结合型两种形式膜结合型两种形式o生物体可感受任何物理、化学和生物学生
7、物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但最终通过换能途径将各类刺激信号，但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的信号转换为细胞可直接感受的化学信号化学信号（chemical signaling）。o化学信号可以是化学信号可以是可溶性的可溶性的，也可以是，也可以是膜膜结合形式的结合形式的。 目录目录（一）化学信号通讯存在从简单到复杂的（一）化学信号通讯存在从简单到复杂的进化过程进化过程o化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化的结果。的结果。 单细胞生物与外环境直接交换信息。单细胞生物与外环境直接交换信息。多细胞生物中的单个细胞不仅需要适应环
8、多细胞生物中的单个细胞不仅需要适应环境变化，而且还需要细胞与细胞之间在功境变化，而且还需要细胞与细胞之间在功能上的协调统一。能上的协调统一。 目录目录n多细胞生物细胞间的联系多细胞生物细胞间的联系 细胞与细胞的直接联系细胞与细胞的直接联系：物质直接交换，或者：物质直接交换，或者是通过细胞表面分子相互作用实现信息交流。是通过细胞表面分子相互作用实现信息交流。 激素调节：激素调节：适应远距离细胞之间的功能协调的适应远距离细胞之间的功能协调的信号系统。信号系统。 目录目录（二）可溶性分子信号作用距离不等（二）可溶性分子信号作用距离不等o多细胞生物与邻近细胞或相对较远距离的细多细胞生物与邻近细胞或相对
9、较远距离的细胞之间的信息交流主要是由细胞分泌的可溶胞之间的信息交流主要是由细胞分泌的可溶性化学物质（蛋白质或小分子有机化合物）性化学物质（蛋白质或小分子有机化合物）完成的。它们作用于周围的或相距较远的同完成的。它们作用于周围的或相距较远的同类或他类细胞（靶细胞），调节其功能。这类或他类细胞（靶细胞），调节其功能。这种通讯方式称为种通讯方式称为化学通讯化学通讯。目录目录n根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三类：三类：作作用用距距离离最最远远的的内内分分泌泌（endocrine）系系统统化化学信号，称为学信号，称为激素。激素。 特特点点：由由内内分
10、分泌泌细细胞胞分分泌泌 ；通通过过血血液液循循环环到到达达靶细胞靶细胞 ；大多数；大多数作用时间较长作用时间较长。例如：胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等例如：胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等目录目录旁分泌（旁分泌（paracrine）化学信号，主要作用于周化学信号，主要作用于周围细胞；有些作用于自身，称为围细胞；有些作用于自身，称为自分泌自分泌（autocrine）。 特点：由体内某些特点：由体内某些普通细胞普通细胞分泌；不进入分泌；不进入 血循环，通过血循环，通过扩散作用扩散作用到达附近的靶细胞；到达附近的靶细胞；一般作用时间较短。一般作用时间较短。例如：生长因子、前列腺素等。例如：生长因子、前列腺
11、素等。目录目录作用距离最短的是神经元突触内的作用距离最短的是神经元突触内的神经递质。神经递质。特点特点 由由神经元细胞神经元细胞分泌；分泌； 通过通过突触间隙突触间隙到达下一个神经细胞；到达下一个神经细胞； 作用时间较短。作用时间较短。目录目录 气体信号气体信号 例如例如* NO合酶（合酶（NOS）通过氧化）通过氧化L-精氨酸的胍基精氨酸的胍基而产生而产生NO *血红素单加氧酶氧化血红素产生的血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO 目录目录神神经分泌分泌内分泌内分泌自分泌及旁分泌自分泌及旁分泌化学信号的名称化学信号的名称神神经递质激素激素细胞因子胞因子作用距离作用距离nmmm受体位置受体位置膜受体
12、膜受体膜或胞内受体膜或胞内受体膜受体膜受体举例例乙乙酰胆碱胆碱谷氨酸谷氨酸胰胰岛素素生生长激素激素表皮生表皮生长因子因子神神经生生长因子因子化学信号的分类化学信号的分类目录目录o无论是激素还是细胞因子，在高等动物体内的无论是激素还是细胞因子，在高等动物体内的作用方式都具有网络调节特点。作用方式都具有网络调节特点。一种细胞因子或激素的作用始终会受到其他一种细胞因子或激素的作用始终会受到其他细胞因子或激素的影响，或抑制，或促进。细胞因子或激素的影响，或抑制，或促进。发出信号的细胞随时又受到其他细胞信号的发出信号的细胞随时又受到其他细胞信号的调节。调节。o网络调节使得机体内的细胞因子或激素的作用网络
13、调节使得机体内的细胞因子或激素的作用都具有一定程度的冗余和代偿性，单一缺陷不都具有一定程度的冗余和代偿性，单一缺陷不会导致对机体的严重损害。会导致对机体的严重损害。 目录目录（三）细胞表面分子也是重要的细胞外信号（三）细胞表面分子也是重要的细胞外信号细胞通过细胞膜表面的蛋白质、糖蛋白、蛋细胞通过细胞膜表面的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖与相邻细胞的膜表面分子特异性地识白聚糖与相邻细胞的膜表面分子特异性地识别和相互作用，达到功能上的相互协调。这别和相互作用，达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方式称为种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯，也是一种细胞间直接通讯。也是一种细胞间直接通讯。
14、 o细胞与细胞直接相互作用也属于细胞外信号。细胞与细胞直接相互作用也属于细胞外信号。目录目录属于这一类通讯的有：属于这一类通讯的有：相邻细胞间粘附因子相邻细胞间粘附因子的相互作用、的相互作用、T淋巴细淋巴细胞与胞与B淋巴细胞表面分淋巴细胞表面分子的相互作用等。子的相互作用等。 目录目录二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号o受受体体（receptor）是是细细胞胞膜膜上上或或细细胞胞内内能能识识别别外外源源化化学学信信号号并并与与之之结结合合的的成成分分，其其化化学学本本质质是蛋白质，个别糖脂是蛋白质，个别糖脂 。o受体的作用：受体的作用：一是识别外源信号分子
15、，即一是识别外源信号分子，即配体（配体（ligand）；二二是是转转换换配配体体信信号号，使使之之成成为为细细胞胞内内分分子子可可识识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。 （一）化学信号通过受体在细胞内转换和传递（一）化学信号通过受体在细胞内转换和传递目录目录o受体与信号分子结合的特性：受体与信号分子结合的特性：配体配体- -受体结合曲线受体结合曲线高度专一性高度专一性高度亲和力高度亲和力可饱和性可饱和性特定的作用模式特定的作用模式可逆性可逆性目录目录（二）受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内（二）受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内o受体按照其在细
16、胞内的位置分为：受体按照其在细胞内的位置分为：l细胞表面受体细胞表面受体接收接收水溶性化学信号分子水溶性化学信号分子和其它细胞表面的信号分子，和其它细胞表面的信号分子，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。 受体在膜表面的分布可以是区域性的，也可以是散在的。受体在膜表面的分布可以是区域性的，也可以是散在的。 存在于细胞质膜上的受体，根据其结构和转换信号的方式存在于细胞质膜上的受体，根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：又分为三大类：离子通道受体，离子通道受体，G蛋白偶联受体和单跨膜蛋白偶联受体和单跨膜受体。受体。目录目录 受体的结
17、构受体的结构胞内受体胞内受体(intracellular receptor)位于位于细胞浆和细胞核细胞浆和细胞核中的受体，全部为中的受体，全部为DNA结合蛋白结合蛋白(或转录因子类或转录因子类)。高度可变区高度可变区位于位于N端，具有转录活性端，具有转录活性DNA结合区结合区含有锌指结构含有锌指结构激素结合区激素结合区位于位于C端，结合激素、热休克蛋端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录白，使受体二聚化，激活转录铰链区铰链区目录目录核受体结构示意图核受体结构示意图接收的信号是脂溶性化学信号分子，如类固醇激素、接收的信号是脂溶性化学信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。甲状腺素、
18、维甲酸等。 目录目录 相关配体相关配体类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等 功功 能能 多为反式作用因子，当与相应配体结合多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基的顺式作用元件结合，调节基因转录。因转录。目录目录三、信号分子结构、含量和分布变化是三、信号分子结构、含量和分布变化是信号转导网络工作的基础信号转导网络工作的基础o膜受体介导的信号向细胞内，尤其是细胞核的膜受体介导的信号向细胞内，尤其是细胞核的转导过程需要多种分子参与，形成复杂的信号转导过程需要多种分子参与，形成复杂的信号转导网络系统。转导网络系统。o构成这一网络系统的
19、是一些蛋白质分子构成这一网络系统的是一些蛋白质分子（信号信号转导分子，转导分子，signal transducer）和小分子活性和小分子活性物质物质（第二信使，（第二信使，second messenger）。目录目录o在在细细胞胞中中，各各种种信信号号转转导导分分子子相相互互识识别别、相相互互作作用用将将信信号号进进行行转转换换和和传传递递，构构成成信信号号转转导通路（导通路（signal transduction pathway）。）。o不不同同的的信信号号转转导导通通路路之之间间发发生生交交叉叉调调控控（crosstalking），形形成成复复杂杂的的信信号号转转导导网网络（络（signa
20、l transduction network）系统）系统 。转录因子转录因子染色质相关蛋白染色质相关蛋白RNARNA加工蛋白加工蛋白RNARNA转运蛋白转运蛋白细胞周期蛋白细胞周期蛋白细胞骨架细胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信号转导网络信号转导网络信号接收信号接收信号转导信号转导 应答反应应答反应 细胞信号转导的基本方式示意图细胞信号转导的基本方式示意图目录目录o细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：改变细胞内各种信号转导分子的构象改变细胞内各种信号转导分子的构象改变信号转导分子的细胞内定位改变信号转导分子的细胞内定位促进各种信
21、号转导分子复合物的形成或解聚促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布改变小分子信使的细胞内浓度或分布目录目录第二节细胞内信号转导相关分子Intracellular Signal Molecules目录目录一、第二信使的浓度和分布变化是一、第二信使的浓度和分布变化是重要的信号转导方式重要的信号转导方式1957年，年，E. Sutherland在研究肾上腺素促进肝在研究肾上腺素促进肝糖原分解的机制时发现，这些激素的作用依赖于细糖原分解的机制时发现，这些激素的作用依赖于细胞产生一种小分子化合物环腺苷酸（胞产生一种小分子化合物环腺苷酸（cyclic AMP，cAMP），从
22、而提出了），从而提出了cAMP是激素在细胞内的第二是激素在细胞内的第二信使这一著名的激素信号跨膜传递学说。信使这一著名的激素信号跨膜传递学说。 目录目录o小分子细胞内信使的特点：小分子细胞内信使的特点： 在完整细胞中，该分子的浓度或分布在细胞外信在完整细胞中，该分子的浓度或分布在细胞外信号的作用下发生迅速改变；号的作用下发生迅速改变；该分子类似物可模拟细胞外信号的作用；该分子类似物可模拟细胞外信号的作用；阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应。阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应。作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。 目录目录o细胞内的
23、第二信使在信号转导过程中的主要变细胞内的第二信使在信号转导过程中的主要变化是浓度的变化，催化它们生成的酶和催化它化是浓度的变化，催化它们生成的酶和催化它们水解的酶都会受到膜受体信号转导通路中的们水解的酶都会受到膜受体信号转导通路中的信号转导分子的调节。信号转导分子的调节。目录目录( (一）环核苷酸是重要的细胞内第二信使一）环核苷酸是重要的细胞内第二信使o目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和和cGMP两种。两种。 目录目录ocAMP和和cGMP的结构及其代谢的结构及其代谢目录目录1核苷酸环化酶催化核苷酸环化酶催化cAMP和和cGMP生成生成 （ade
24、nylate cyclase，AC） （guanylate cyclase，GC）目录目录2细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶o细胞内有水解细胞内有水解cAMP和和cGMP的磷酸二酯酶的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）；）；oPDE对对cAMP和和cGMP的水解具有相对特异性；的水解具有相对特异性；如，如，PDE2可水解可水解cGMP和和cAMP， ocAMP特异性特异性PDE有有PDE3和和PDE4。 目录目录3环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性o环核苷酸作为第二信使的作用机制：环核苷酸作
25、为第二信使的作用机制：cAMP和和cGMP在细胞可以作用于蛋白质分子，使后者在细胞可以作用于蛋白质分子，使后者发生构象变化，从而改变活性。发生构象变化，从而改变活性。o蛋白激酶是一类重要的信号转导分子，也是许蛋白激酶是一类重要的信号转导分子，也是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。多小分子第二信使直接作用的靶分子。 目录目录蛋白激酶蛋白激酶A是是cAMP的靶分子的靶分子ocAMP作用于作用于cAMP依赖性蛋白激酶（依赖性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激），即蛋白激酶酶A（protein kinase A，PKA）。）。 oPKA活化后，
26、可使多种蛋白质底物的丝氨酸或活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子通道和某些转录因子 。cAMP激活激活 PKA影响糖代谢示意图影响糖代谢示意图底物底物(酶酶或蛋白或蛋白质)名称名称受受调节的通路的通路糖原合糖原合酶酶糖原合成糖原合成磷酸化磷酸化酶酶 b 激激酶酶糖原分解糖原分解丙丙酮酸脱酸脱氢酶酶丙丙酮酸酸乙乙酰辅酶酶A激素敏感脂激素敏感脂酶酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸酪氨酸羟化化酶酶多巴胺
27、、多巴胺、肾上腺素和去甲上腺素和去甲肾上腺上腺素合成素合成组蛋白蛋白H1 、组蛋白蛋白 H2BDNA聚集聚集蛋白磷酸蛋白磷酸酶酶1抑制因子抑制因子1蛋白去磷酸化蛋白去磷酸化转录因子因子CREB转录调控控PKA底物举例底物举例 目录目录蛋白激酶蛋白激酶G是是cGMP的靶分子的靶分子 ocGMP作用于作用于cGMP依赖性蛋白激酶（依赖性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激），即蛋白激酶酶G（protein kinase G，PKG）。）。 cGMP激活激活PKG示意图示意图目录目录4蛋白激酶不是蛋白激酶不是cAMP和和cGMP的唯一靶分子的唯一
28、靶分子o一些离子通道也可以直接受一些离子通道也可以直接受cAMP或或cGMP的的别构调节。别构调节。 视杆细胞膜上富含视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道门控阳离子通道 嗅觉细胞核苷酸嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道门控钙通道 目录目录（二）脂类也可作为胞内第二信使（二）脂类也可作为胞内第二信使o具有第二信使特征的脂类衍生物具有第二信使特征的脂类衍生物:二脂酰甘油（二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）花生四烯酸（花生四烯酸（arachidonic acid，AA）磷脂酸（磷脂酸（phosphatidic acid， PA）溶血磷脂酸（溶血磷脂酸（lysophosphatidic a
29、cid，LPA）4-磷酸磷脂酰肌醇（磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP）磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-diphosphate，PIP2)肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸（三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3） o这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。 目录目录1.磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使生成磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使生成o催化这些信使生成的酶有两类：催化这些信使生成的酶有两类：一类是磷脂酶（一类是磷脂酶（phosp
30、holipase，PL），），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C（phospholipase C，PLC）；）；另一类是各种特异性激酶，即磷脂酰肌醇激另一类是各种特异性激酶，即磷脂酰肌醇激酶类（酶类（phosphatidylinositol kinases, PIKs），），催化磷脂酰肌醇（催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷酸化。）磷酸化。 目录目录磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使的生成磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使的生成目录目录磷脂酶磷脂酶C催化催化DAG和和IP3的生成的生成 o磷脂酰肌醇特异性磷脂酶磷脂酰肌
31、醇特异性磷脂酶C（PI-PLC，简称，简称PLC）可将）可将PIP2分解成为甘油二酯（分解成为甘油二酯（DAG）和肌醇三磷酸（和肌醇三磷酸（IP3）。）。PIP2甘油二酯（甘油二酯（DAG）+ 肌醇三磷酸（肌醇三磷酸（IP3） PLC目录目录oPI-PLC广泛分布于哺乳动物组织细胞内，主要广泛分布于哺乳动物组织细胞内，主要有有PLC 、PLC 、PLC 、PLC 和和PLC 等等5种亚型。种亚型。PLC 通过受体偶联的通过受体偶联的G蛋白而活化；蛋白而活化；PLC则通过受体型酪氨酸激酶活化。则通过受体型酪氨酸激酶活化。 目录目录磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶催化生成各种磷酸化磷脂酰肌醇激酶催化生
32、成各种磷酸化磷脂酰肌醇PIPIPPIP2 PI-3-PPI-3,4-P2PI-3,4,5-P3 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶激酶（PI-3K） 催化亚基（催化亚基（P110）调节亚基（调节亚基（P85） PI-3K目录目录o细胞中其他种类的细胞中其他种类的PLC和和PIK同样具有重要同样具有重要的信号转导作用，催化许多重要的小分子信的信号转导作用，催化许多重要的小分子信使生成。使生成。 o近年来，一些鞘磷脂衍生物的第二信使作用近年来，一些鞘磷脂衍生物的第二信使作用也受到关注。例如，由神经节苷酯衍生的神也受到关注。例如，由神经节苷酯衍生的神经酰胺（经酰胺（ceramide）对细胞凋亡信号转导）对
33、细胞凋亡信号转导具有调节作用。具有调节作用。 目录目录2脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子 o脂类第二信使作用于靶分子，引起靶分子的脂类第二信使作用于靶分子，引起靶分子的构象变化。构象变化。o第二信使种类、靶分子不同，构象改变后的第二信使种类、靶分子不同，构象改变后的效应也不同。效应也不同。 目录目录IP3的靶分子是钙离子通道的靶分子是钙离子通道oIP3为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合。受体结合。IP3 IP3受体受体钙离子通道开放，细胞内钙释放钙离子
34、通道开放，细胞内钙释放细胞内钙离子浓度迅速增加细胞内钙离子浓度迅速增加目录目录淋巴细胞和嗅觉细胞淋巴细胞和嗅觉细胞 IP3 IP3受体（细胞膜上）受体（细胞膜上）钙离子通道开放，细胞外钙内流钙离子通道开放，细胞外钙内流细胞内钙离子浓度迅速增加细胞内钙离子浓度迅速增加目录目录DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶和钙离子的靶分子是蛋白激酶Co蛋白激酶蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），属于丝），属于丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理活苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理活动。动。 oPKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录因
35、子等，参与多种生理功能的调节。和转录因子等，参与多种生理功能的调节。o目前发现的目前发现的PKC同工酶有同工酶有12种以上，不同的同工种以上，不同的同工酶有不同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞酶有不同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞定位，对辅助激活剂的依赖性亦不同。定位，对辅助激活剂的依赖性亦不同。目录目录催化结构域催化结构域Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调调节节结结 构构 域域催化结构域催化结构域底物底物Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调节结构域调节结构域假底物结合区假底物结合区DAC活化活化PKC的作用机制示意图的作用机制示意图目录目录PIP3的靶分子是蛋白激酶的靶分子是
36、蛋白激酶Bo蛋白激酶蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）也是一类）也是一类丝丝/苏氨酸蛋白激酶，其激酶活性区序列与苏氨酸蛋白激酶，其激酶活性区序列与PKA（68）和）和PKC（73）高度同源。）高度同源。o由于由于PKB分子又与分子又与T细胞淋巴瘤中的逆转录病细胞淋巴瘤中的逆转录病毒癌基因毒癌基因v-akt编码的蛋白编码的蛋白Akt同源，又被称为同源，又被称为Akt。 目录目录oPKB的底物有糖原合酶激酶的底物有糖原合酶激酶-3、核糖体蛋白、核糖体蛋白S6激酶、某些转录因子、翻译因子抑制剂激酶、某些转录因子、翻译因子抑制剂4E-BPI以及细胞凋亡相关蛋白以及细胞凋亡相关蛋白B
37、AD等。等。PKB被认为是重要的细胞存活信号分子。被认为是重要的细胞存活信号分子。 目录目录oPKB在体内参与许多重要生理过程：在体内参与许多重要生理过程：参与胰岛素促进糖类由血液转入细胞、糖原参与胰岛素促进糖类由血液转入细胞、糖原合成及蛋白质合成过程。合成及蛋白质合成过程。PKB还参与多种生长因子如还参与多种生长因子如PDGF、EGF、NGF等信号的转导。等信号的转导。在细胞外基质与细胞相互作用的信号转导过在细胞外基质与细胞相互作用的信号转导过程中，程中，PKB亦是关键信号分子。亦是关键信号分子。 目录目录（三）钙离子可以激活信号转导有关的酶类（三）钙离子可以激活信号转导有关的酶类1钙离子在
38、细胞中的分布具有明显的区域特征钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征 细胞外液游离钙浓度高（细胞外液游离钙浓度高（1.121.23mmol/L）；）；细胞内液的钙离子含量很低，且细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储存于细以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有的含量极少（基础浓度只有0.010.1mol/L）。）。 目录目录o导致胞液游离导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应有两种：浓度升高的反应有两种： 一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引
39、起钙释放。二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。 o胞液胞液Ca2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵（泵（Ca2+-ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，以酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。 目录目录2钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现o钙调蛋白钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细）可看作是细胞内胞内Ca2+的受体。的受体。乙酰胆碱、儿茶酚胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素加压素、血管紧张素和胰高血糖素等和胰高血糖素等 胞液胞液
40、Ca2+浓度升高浓度升高 CaMCaMCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ 目录目录oCaM发生构象变化后，作用于发生构象变化后，作用于Ca 2+/CaM-依赖依赖性激酶（性激酶（CaM-K） 。 专一功能专一功能CaM-K 多功能多功能CaM-K肌球蛋白轻链激酶肌球蛋白轻链激酶:调节肌肉收缩调节肌肉收缩磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶:调节糖原分解调节糖原分解延长因子延长因子2激酶激酶:调节蛋白合成调节蛋白合成Ca2+/CaM-依赖性激酶依赖性激酶 I Ca2+/CaM-依赖性激酶依赖性激酶 II 目录目录（四）（四）NO的信使功能与的信使功能与cGMP相关相关 oNO合酶介导合酶介导NO生成生成
41、 NO合酶合酶 胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO目录目录o三种形式的三种形式的 NO合酶（合酶（nitric oxide synthase，NOS） 组成型组成型NOS (cNOS) 可诱导型可诱导型NOS（iNOS）神经型神经型NOS（nNOS）内皮型内皮型NOS（eNOS）NOS NOS NOS 目录目录NOS主要分布于外周神经、中枢神经系统和肾主要分布于外周神经、中枢神经系统和肾（致密斑和髓质内集合管），其中外周神经主（致密斑和髓质内集合管），其中外周神经主要为非肾上腺能要为非肾上腺能/非胆碱能神经和肾上腺能神经非胆碱能神经和肾上
42、腺能神经末梢。末梢。NOS分布最广泛，包括肝细胞、心肌细胞、血分布最广泛，包括肝细胞、心肌细胞、血管平滑肌细胞、免疫细胞、成纤维细胞等。管平滑肌细胞、免疫细胞、成纤维细胞等。NOS的分布于内皮细胞、心肌细胞和脑。的分布于内皮细胞、心肌细胞和脑。 目录目录o钙调蛋白是钙调蛋白是NOS的主要调节分子，的主要调节分子，3种种NOS均含均含有钙调节蛋白结合位点。有钙调节蛋白结合位点。o凡是引起细胞内凡是引起细胞内Ca2+升高的信号均有可能作用升高的信号均有可能作用于于NOS。 目录目录NO在细胞内外可产生多种生理、病理效应在细胞内外可产生多种生理、病理效应oNO在很多组织、系统发挥生理或病理作用。在很
43、多组织、系统发挥生理或病理作用。 NONO作用作用酶酶和蛋白和蛋白质激活激活抑制抑制激活或抑制激活或抑制ADP-ADP-核糖核糖转移移酶酶，可溶性，可溶性鸟苷酸苷酸环化化酶酶, , 环氧化氧化酶酶细胞色素，胞色素，顺乌头酸酸酶酶，质子子ATPATP酶酶，运，运铁蛋白，蛋白，核糖核苷酸核糖核苷酸还原原酶酶，脂加氧，脂加氧酶酶氨基的氨基的亚硝基化，硝基化，巯基的基的亚硝基化硝基化受受NO激活和抑制的酶和蛋白质激活和抑制的酶和蛋白质目录目录oNO的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、ADP-核糖转移酶和环氧化酶完成。核糖转移酶和环氧化酶完成。 NO与可溶性鸟
44、苷酸环化酶分子中的血红素铁结合与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合生成的生成的cGMP引起鸟苷酸环化酶构象改变引起鸟苷酸环化酶构象改变.酶活性增高酶活性增高cGMP作为第二信使，产生生理效应作为第二信使，产生生理效应GTP目录目录o除了除了NO以外，一氧化碳（以外，一氧化碳（carbon monoxide，CO）、硫化氢（）、硫化氢（sulfureted hydrogen，H2S）的第二信使作用近年来也得到证实。的第二信使作用近年来也得到证实。 目录目录二、蛋白质作为细胞内信号转导分子二、蛋白质作为细胞内信号转导分子o蛋白质分子作为信号转导分子转换和传递信号的蛋白质分子作为信号转导分子转换
45、和传递信号的原理是发生构象变化。原理是发生构象变化。增强或抑制酶类信号转导分子的催化活性；增强或抑制酶类信号转导分子的催化活性；许多分子在构象变化后暴露出潜在的亚细胞定位区许多分子在构象变化后暴露出潜在的亚细胞定位区域，转位（域，转位（translocation）至细胞膜或细胞核；）至细胞膜或细胞核；募集新的相互作用的蛋白质分子，原有的相互作用募集新的相互作用的蛋白质分子，原有的相互作用分子解离。分子解离。 o构象变化主要引起构象变化主要引起3种效应：种效应：目录目录o引起信号转导分子发生构象变化的因素有引起信号转导分子发生构象变化的因素有3种：种：化学修饰改变蛋白质构象，如磷酸化与去化学修饰
46、改变蛋白质构象，如磷酸化与去磷酸化、乙酰化、甲基化等；磷酸化、乙酰化、甲基化等；小小分分子子信信使使作作为为别别位位效效应应剂剂引引起起靶靶分分子子构构象变化，如象变化，如cAMP激活激活PKA； 蛋白质相互作用可导致信号转导分子构象蛋白质相互作用可导致信号转导分子构象变化。变化。 目录目录o信号转导分子浓度的改变将影响信号传递和信号转导分子浓度的改变将影响信号传递和细胞应答。细胞应答。 o信号转导分子的细胞内定位改变也是信号转信号转导分子的细胞内定位改变也是信号转导调节的重要方式。导调节的重要方式。o定位变化既可以是位于细胞质的分子转位至定位变化既可以是位于细胞质的分子转位至细胞膜，也可以是
47、向细胞核或其它细胞器的细胞膜，也可以是向细胞核或其它细胞器的转位，从而将信号传递至相应的应答部位。转位，从而将信号传递至相应的应答部位。目录目录（一）蛋白激酶（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子蛋白磷酸酶是信号通路开关分子o蛋蛋白白激激酶酶（protein kinase）与与蛋蛋白白磷磷酸酸酶酶（protein phosphatase）催催化化蛋蛋白白质质的的可可逆逆性磷酸化修饰。性磷酸化修饰。o蛋蛋白白质质的的磷磷酸酸化化与与去去磷磷酸酸化化是是控控制制信信号号转转导导分子活性的最主要方式。分子活性的最主要方式。o磷磷酸酸化化修修饰饰可可能能提提高高酶酶分分子子的的活活性性，也也可可
48、能能降降低低其其活活性性，取取决决于于酶酶的的构构象象变变化化是是否否有有利利于酶的作用。于酶的作用。蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关酶的磷酸化与脱磷酸化酶的磷酸化与脱磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白目录目录2.蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶的蛋白激酶o蛋白激酶是催化蛋白激酶是催化ATP -ATP -磷酸基转移至靶蛋白的磷酸基转移至靶蛋白的
49、特定氨基酸残基上的一大类酶。特定氨基酸残基上的一大类酶。 激激酶酶磷酸基磷酸基团的受体的受体蛋白蛋白丝氨酸氨酸/ /苏氨酸激氨酸激酶酶蛋白酪氨酸激蛋白酪氨酸激酶酶蛋白蛋白组/ /赖/ /精氨酸激精氨酸激酶酶蛋白半胱氨酸激蛋白半胱氨酸激酶酶蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸/ /谷氨酸激谷氨酸激酶酶丝氨酸氨酸/ /苏氨酸氨酸羟基基酪氨酸的酚酪氨酸的酚羟基基咪咪唑环，胍基，胍基，-氨基氨基巯基基酰基基蛋白激酶的分类蛋白激酶的分类目录目录3.MAPK级联激活是多种信号通路的中心级联激活是多种信号通路的中心o丝裂原激活的蛋白激酶（丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）属于蛋白丝）属于蛋白丝/苏氨酸激酶类，是接收膜受体
50、转换与传递的信苏氨酸激酶类，是接收膜受体转换与传递的信号并将其带入细胞核内的一类重要分子，在多号并将其带入细胞核内的一类重要分子，在多种受体信号传递途径中均具有关键性作用。种受体信号传递途径中均具有关键性作用。 目录目录MAPK的磷酸化与活化示意图的磷酸化与活化示意图MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThr TyrPPphosphataseoffonMAPK目录目录oMAPK作用机制：被激活后转移至细胞核内，作用机制：被激活后转移至细胞核内，使一些转录因子发生磷酸化，改变细胞内基因使一些转录因子发生磷酸化，改变细胞内基因表达的状态。另外，它也可以使一些其它的酶表达的状态。另外，它也可以
51、使一些其它的酶发生磷酸化使之活性发生改变。发生磷酸化使之活性发生改变。oMAPK家族成员的底物大部分是转录因子、蛋家族成员的底物大部分是转录因子、蛋白激酶等。白激酶等。 oMAPK调控的生物学效应：参与多种细胞功能调控的生物学效应：参与多种细胞功能的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程中，是多种信号转导途径的共同作用部位。中，是多种信号转导途径的共同作用部位。目录目录o哺乳动物细胞重要的哺乳动物细胞重要的MAPK亚家族：亚家族：细胞外调节激酶（细胞外调节激酶（extracellular regulated kinase，ERK）c-Jun N -末端激
52、酶末端激酶/应激激活的蛋白激酶（应激激活的蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase，JNK/SAPK）p-38-MAPK 目录目录MAP种种类转录因子因子蛋白激蛋白激酶酶ERKElk-1、 c-Fos、c-JunRsk2、P70S6KJNKc-Jun 、SP-1、ATF-2P38c-Myc、CREB、SP-1、ATF-2PRAK、MSK部分部分MAPK底物举例：底物举例： 目录目录ERK途径包括途径包括Raf-MEK-MAPK级联反应级联反应o ERK亚家族包括亚家族包括ERK1、ERK2和和ERK3等。等。o E
53、RK的级联激活过程：的级联激活过程： Raf（MAPKKK）MEK（MAPKK）ERK（MAPK） 目录目录oERK广泛存在于各种组织细胞，参与细胞增殖广泛存在于各种组织细胞，参与细胞增殖与分化的调控。与分化的调控。o多种生长因子受体、营养相关因子受体等都需多种生长因子受体、营养相关因子受体等都需要要ERK的活化来完成信号转导过程。的活化来完成信号转导过程。 目录目录JNK/SAPK途径参与应激途径参与应激(反应反应) oJNK/SAPK的级联激活过程：的级联激活过程： MEKK（MAPKKK） JNKK（MAPKK） JNK/SAPK（MAPK） 目录目录oJNK至少又由至少又由JNK1、J
54、NK2和和JNK3三个亚类三个亚类组成。组成。oJNK家族是细胞对各种应激原诱导的信号转导家族是细胞对各种应激原诱导的信号转导的关键分子，参与细胞对射线辐射、渗透压、的关键分子，参与细胞对射线辐射、渗透压、温度变化等的应激反应。一些细胞因子，如温度变化等的应激反应。一些细胞因子，如TGF-也可通过也可通过JNK发挥作用。发挥作用。目录目录 P38-MAPK亚家族介导炎症、凋亡等应激（反应）亚家族介导炎症、凋亡等应激（反应） oP38-MAPK的级联激活过程：的级联激活过程： 凋亡信号调节激酶凋亡信号调节激酶（apoptosis signal regulating kinase 1，ASK1）（
55、MAPKKK） MKK3/MKK6（MAPKK） P38-MAPK 目录目录oP38-MAPK家族也是转导细胞应激反应的重要家族也是转导细胞应激反应的重要分子，主要参与紫外辐射、炎症细胞因子、凋分子，主要参与紫外辐射、炎症细胞因子、凋亡相关受体（亡相关受体（Fas）等信号转导。）等信号转导。目录目录4.蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号o蛋白质酪氨酸激酶（蛋白质酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。受体型受体型PTK：胞内部分含有胞内部分含有PTK的催化
56、结构域；的催化结构域； 非受体型非受体型PTK ：主要作用是作为受体和效应分子主要作用是作为受体和效应分子之间的信号转导分子之间的信号转导分子 ；核内核内PTK：细胞核内存在的细胞核内存在的PTK。 目录目录生长因子类受体属于生长因子类受体属于PTK 部分受体型部分受体型PTK结构示意图结构示意图目录目录Src家族家族/ZAP70家族家族/Tec家族家族/JAK家族属于非家族属于非受体型受体型PTK 非受体型非受体型PTK的结构的结构Src 家族家族SH3SH1SH2MyrPSH3SH1SH2SH3SH1SH2PHSH1 likeSH1ZAP70 家族家族Tec 家族家族JAK 家族家族基因家
57、族名称基因家族名称举例举例细胞内定位细胞内定位主要功能主要功能Src家族家族Src、Fyn、Lck、Lyn等等常与受体结合存常与受体结合存在于质膜内侧在于质膜内侧接受受体传递的信号发生磷酸化接受受体传递的信号发生磷酸化而激活，通过催化底物的酪氨酸而激活，通过催化底物的酪氨酸磷酸化向下游传递信号磷酸化向下游传递信号ZAP70家族家族ZAP70、Syk与受体结合存在与受体结合存在于质膜内侧于质膜内侧接受接受T淋巴细胞的抗原受体或淋巴细胞的抗原受体或B淋巴细胞的抗原受体的信号淋巴细胞的抗原受体的信号Tec家族家族Btk、Itk、Tec等等存在于细胞质存在于细胞质位于位于ZAP70和和Src家族下游接
58、受家族下游接受T淋巴细胞的抗原受体或淋巴细胞的抗原受体或B淋巴细淋巴细胞的抗原受体的信号胞的抗原受体的信号JAK家族家族JAK1、JAK2、JAK3等等与一些白细胞介与一些白细胞介素受体结合存在素受体结合存在于质膜内侧于质膜内侧介导白细胞介素受体活化信号介导白细胞介素受体活化信号核内核内PTK Abl、Wee细胞核细胞核参与转录过程和细胞周期的调节参与转录过程和细胞周期的调节非受体型非受体型PTK的主要作用的主要作用目录目录5.蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号o蛋白质磷酸（酯）酶蛋白质磷酸（酯）酶(phosphatidase)催化磷酸催化磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化，与蛋白
59、激酶共同化的蛋白分子发生去磷酸化，与蛋白激酶共同构成了蛋白质活性的开关系统。构成了蛋白质活性的开关系统。o无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调节无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调节还是负调节，蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引还是负调节，蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引起的变化产生衰减信号。起的变化产生衰减信号。目录目录白磷酸酶衰减蛋白激酶信号白磷酸酶衰减蛋白激酶信号PTKPTK无活性无活性活化活化P自自我我磷磷酸酸化化PTPPTPSSP无活性无活性活化活化Src family PTK无活性无活性Src family PTKPTPPPTK活化活化 活化活化信号信号抑制抑制信号信号目录目录o蛋白磷酸
60、酶的特性：蛋白磷酸酶的特性：底物特异性（催化作用的特异性）底物特异性（催化作用的特异性）细胞内的分布特异性细胞内的分布特异性决定了信号转导途径的精确性决定了信号转导途径的精确性 目录目录o根据蛋白磷酸酶所作用的氨基酸残基而分类：根据蛋白磷酸酶所作用的氨基酸残基而分类：蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/ /苏氨酸磷酸酶苏氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶个别的蛋白磷酸酶具有双重作用，即可同个别的蛋白磷酸酶具有双重作用，即可同时作用于酪氨酸和丝时作用于酪氨酸和丝/ /苏氨酸残基。苏氨酸残基。 目录目录（二）（二）G蛋白的蛋白的GTP/GDP结合状态决定信号通路结合状态决定信号通路的开关的开关 o鸟苷酸
61、结合蛋白鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）简称）简称G蛋白蛋白，亦称，亦称GTP结结合蛋白，是一类信号转导分子，在各种细胞信合蛋白，是一类信号转导分子，在各种细胞信号转导途径中转导信号给不同的效应蛋白。号转导途径中转导信号给不同的效应蛋白。oG蛋白结合的核苷酸为蛋白结合的核苷酸为GTP时为活化形式，作时为活化形式，作用于下游分子使相应信号途径开放；当结合的用于下游分子使相应信号途径开放；当结合的GTP水解为水解为GDP时则回到非活化状态，使信号时则回到非活化状态，使信号途径关闭。途径关闭。 目录目录oG蛋白主要有两大类：蛋
62、白主要有两大类：异源三聚体异源三聚体G蛋白：蛋白：与与7次跨膜受体结合，次跨膜受体结合，以以亚基（亚基（G）和）和、亚基亚基(G)三聚体三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。的形式存在于细胞质膜内侧。 低分子量低分子量G蛋白（蛋白（21kD） 目录目录1.介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体G蛋白蛋白亚基亚基（G）、亚基亚基(G) 具有多个具有多个功能位点功能位点亚基具有亚基具有GTP酶活性酶活性与受体结合并受其活化调节的部位与受体结合并受其活化调节的部位亚基结合部位亚基结合部位GDP/GTP结合部位结合部位与下游效应分子相互作用部位与下游效应分子相互作用部位主要作用
63、是与主要作用是与亚基形成复合体并定位于质膜内侧；亚基形成复合体并定位于质膜内侧；在哺乳细胞，在哺乳细胞，亚基也可直接调节某些效应蛋白。亚基也可直接调节某些效应蛋白。 目录目录oG蛋白通过蛋白通过G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）与各种下游效应分子，如）与各种下游效应分子，如离子通道、腺苷酸环化酶、离子通道、腺苷酸环化酶、PLC联系，调节各联系，调节各种细胞功能。种细胞功能。 目录目录2.重要的信号转导分子低分子质量重要的信号转导分子低分子质量G蛋白蛋白o低分子量低分子量G蛋白（蛋白（21kD），它们在多种细胞信），它们在多种细胞信
64、号转导途径中亦具有开关作用。号转导途径中亦具有开关作用。 oRas是第一个被发现的小是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白蛋白，因此这类蛋白质被称为质被称为Ras家族，因为它们均由一个家族，因为它们均由一个GTP酶结酶结构域构成，故又称构域构成，故又称Ras样样GTP酶。酶。 目录目录o在细胞中还存在一些调节因子，专门控制小在细胞中还存在一些调节因子，专门控制小G蛋白活性：蛋白活性：增增强强其其活活性性的的因因子子：如如鸟鸟嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸交交换换因因子子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）和和鸟鸟 苷苷 酸酸 释释 放放 蛋蛋 白白 （ gua
65、nine nucleotide release protein，GNRP）；）；降降低低其其活活性性的的因因子子：如如鸟鸟嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸解解离离抑抑制制因因子子（guanine nucleotide dissociation inhibitor，GDI）和）和GTP酶活化蛋白（酶活化蛋白（GAP）等。）等。 目录目录GTPGDPRasRasSOS GAPonoffRas的活化及其调控因子的活化及其调控因子目录目录（三）蛋白相互作用结构域介导信号通路中（三）蛋白相互作用结构域介导信号通路中蛋白质的相互作用蛋白质的相互作用信号转导分子在活细胞内接收和转导信号信号转导分子在活细胞内接收和转导信
66、号的过程是由多种分子聚集形成的的过程是由多种分子聚集形成的信号转导复合信号转导复合物（物（signaling complex）完成的。完成的。 o信号转导复合物作用：信号转导复合物作用：保证了信号转导的特异性和精确性，保证了信号转导的特异性和精确性，增加了调控的层次，从而增加了维持机体增加了调控的层次，从而增加了维持机体稳态平衡的机会。稳态平衡的机会。目录目录蛋白质相互作用结构域是形成复合物的基础蛋白质相互作用结构域是形成复合物的基础o信号转导通路形成要求信号转导分子之间可特信号转导通路形成要求信号转导分子之间可特异性地相互识别和结合，即蛋白质异性地相互识别和结合，即蛋白质-蛋白质相互蛋白质相
67、互作用，这是由信号转导分子中存在的一些特殊作用，这是由信号转导分子中存在的一些特殊结构域介导的。这些结构域被称为结构域介导的。这些结构域被称为蛋白相互作蛋白相互作用结构域（用结构域（protein interaction domain）。 目录目录o蛋白相互作用结构域有如下特点蛋白相互作用结构域有如下特点 ：一一个个信信号号分分子子可可以以含含有有两两种种以以上上的的蛋蛋白白质质相相互互作作用用结结构构域域，因因此此可可以以同同时时与与两两种种以以上上的的其其他他信号分子结合；信号分子结合；同同一一类类蛋蛋白白质质相相互互作作用用结结构构域域可可存存在在于于多多种种不不同同的的分分子子中中。这
68、这些些结结合合结结构构域域的的一一级级结结构构不不同同，因因此此对对所所结结合合的的信信号号分分子子具具有有选选择择性性，这这是是信信号分子相互作用特异性的基础；号分子相互作用特异性的基础；这些结构域本身均为非催化结构域。这些结构域本身均为非催化结构域。 信号转导分子中的蛋白相互作用结构域的分布和作用信号转导分子中的蛋白相互作用结构域的分布和作用蛋白激酶蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化区催化区衔接蛋白衔接蛋白 Grb2SH3SH2SH3转录因子转录因子 statDNA 结合区结合区SH2TA细胞骨架蛋白细胞骨架蛋白tensin/SH2PTB目录目录蛋白相互作用蛋白相互作用结构域构域缩写写
69、识别模体模体Src homology 2 SH2含磷酸化酪氨酸模体含磷酸化酪氨酸模体Src homology 3 SH3富含脯氨酸模体富含脯氨酸模体pleckstrin homologyPH磷脂衍生物磷脂衍生物Protein tyrosine binding PTB含磷酸化酪氨酸模体含磷酸化酪氨酸模体WW WW富含脯氨酸模体富含脯氨酸模体蛋白相互作用结构域及其识别模体蛋白相互作用结构域及其识别模体目录目录SH2结构域与蛋白激酶结构域与蛋白激酶Src的一个结构域同源的一个结构域同源oSrc同同 源源 序序 列列 2结结 构构 域域 （ Src homology 2 domain）简称为）简称为S
70、H2结构域结构域 。o功功能能：识识别别其其他他蛋蛋白白质质分分子子中中的的磷磷酸酸化化酪酪氨氨酸酸及及其其周周围围氨氨基基酸酸残残基基组组成成的的特特殊殊模模体体，并并与与磷磷酸酸化化酪氨酸的磷酸基团结合。酪氨酸的磷酸基团结合。 o不不同同的的蛋蛋白白质质分分子子含含有有结结构构相相似似但但并并不不相相同同的的SH2结结构构域域，因因此此对对于于含含有有磷磷酸酸化化酪酪氨氨酸酸的的不不同同模体具有选择性。模体具有选择性。 目录目录SH3结构域可识别富含脯氨酸的特异模体结构域可识别富含脯氨酸的特异模体oSrc同源序列同源序列3结构域的简称为结构域的简称为SH3结构域。结构域。oSH3结构域可识
71、别另一个信号转导分子中的富结构域可识别另一个信号转导分子中的富含脯氨酸的含脯氨酸的910个氨基酸残基构成的模体，亲个氨基酸残基构成的模体，亲合力与脯氨酸周围的氨基酸残基序列相关。合力与脯氨酸周围的氨基酸残基序列相关。目录目录PH结构域结合膜磷脂衍生物结构域结合膜磷脂衍生物oPH结结构构域域在在血血小小板板蛋蛋白白pleckstrin中中重重复复出出现现，故故 命命 名名 为为 pleckstrin同同 源源 序序 列列 （ pleckstrin homology）。）。o信信号号转转导导分分子子中中的的PH结结构构域域主主要要与与膜膜磷磷脂脂衍衍生生物物结结合合，使使分分子子定定位位于于细细胞
72、胞膜膜，有有利利酶酶活活性性的的发挥。发挥。oPH结结构构域域是是信信号号转转导导过过程程中中的的蛋蛋白白质质-蛋蛋白白质质、蛋白质蛋白质-脂类相互作用的结构基础。脂类相互作用的结构基础。目录目录（四）衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络（四）衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络o衔接蛋白（衔接蛋白（adaptor protein）是信号转导通路）是信号转导通路中不同信号转导分子的接头，连接上游信号转中不同信号转导分子的接头，连接上游信号转导分子与下游信号转导分子。导分子与下游信号转导分子。o发挥作用的结构基础：蛋白相互作用结构域。发挥作用的结构基础：蛋白相互作用结构域。o功能：募集和组织信号
73、转导复合物，即引导信功能：募集和组织信号转导复合物，即引导信号转导分子到达并形成相应的信号转导复合物。号转导分子到达并形成相应的信号转导复合物。o大部分衔接蛋白的结构中只有大部分衔接蛋白的结构中只有2个或个或2个以上的个以上的蛋白相互作用结构域，除此以外几乎不含有其蛋白相互作用结构域，除此以外几乎不含有其他的序列。他的序列。 1.衔接蛋白连接信号转导分子衔接蛋白连接信号转导分子衔衔接接蛋蛋白白Nck结结构构与与相相互互作作用用分分子子示示意意图图SH2CNSH3SH3SH3HGFR, VEGFR, BCR-AblPDGFR, EphB1 SLP-76, HPK1, p130casIRS-1,p
74、62doc CKIg2,WASP,IRS-1,DOCK180, NIKIRS-1,DOCK180, Sos,NIK,Pak1,Pak3,NAP4,WIP,dynamin, synaptojanin、 Abl,c-CblAbl,c-Cbl,NAP1,Sam68目录目录2.支架蛋白保证特异和高效的信号转导支架蛋白保证特异和高效的信号转导o支架蛋白（支架蛋白（scaffolding proteins）一般是分子）一般是分子质量较大的蛋白质，可同时结合很多位于同一质量较大的蛋白质，可同时结合很多位于同一信号转导通路中的转导分子。信号转导通路中的转导分子。 o信号转导分子组织在支架蛋白上的意义：信号转导
75、分子组织在支架蛋白上的意义： 保证相关信号转导分子容于一个隔离而稳定的信号转导保证相关信号转导分子容于一个隔离而稳定的信号转导通路内，避免与其他不需要的信号转导通路发生交叉反通路内，避免与其他不需要的信号转导通路发生交叉反应，以维持信号转导通路的特异性；应，以维持信号转导通路的特异性； 支架蛋白可以增强或抑制结合的信号转导分子的活性；支架蛋白可以增强或抑制结合的信号转导分子的活性； 增加调控复杂性和多样性。增加调控复杂性和多样性。 目录目录第三节第三节各种受体介导的基本信号各种受体介导的基本信号转导通路转导通路 Signal Pathways Mediated by Different Rec
76、eptors 目录目录离子通道受体离子通道受体G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体单次跨膜受体单次跨膜受体 细胞内受体细胞内受体细胞膜受体细胞膜受体受体受体特性特性离子通离子通道受体道受体G-蛋白偶蛋白偶联受体受体单次跨膜受体次跨膜受体内源性内源性配体配体神神经递质神神经递质、激素、激素、趋化因子、化因子、外源刺激（味，光）外源刺激（味，光）生生长因子因子细胞因子胞因子结构构寡聚体形寡聚体形成的孔道成的孔道单体体具有或不具有催化活具有或不具有催化活性的性的单体体跨膜区跨膜区段数目段数目4个个7个个1个个功能功能离子通道离子通道激活激活G蛋白蛋白激活蛋白酪氨酸激激活蛋白酪氨酸激酶酶细胞胞应答答去极化与去
77、极化与超极化超极化去极化与超极化去极化与超极化调节蛋白蛋白质功功能和表达水平能和表达水平调节蛋白蛋白质的功能和的功能和表达水平，表达水平，调节细胞胞分化和增殖分化和增殖三种膜受体的特点三种膜受体的特点目录目录一、一、 细胞内受体多属于转录因子细胞内受体多属于转录因子o位位于于细细胞胞内内的的受受体体多多为为转转录录因因子子，与与相相应应配配体体结结合合后后，能能与与DNA的的顺顺式式作作用用元元件件结结合合，在在转转录录水平调节基因表达。水平调节基因表达。 o该该型型受受体体结结合合的的信信息息物物质质有有类类固固醇醇激激素素、甲甲状状腺腺素素、维维甲甲酸酸、维维生生素素D等等，它它们们进进入
78、入细细胞胞后后，有有些些可可与与其其位位于于细细胞胞核核内内的的受受体体相相结结合合形形成成激激素素-受受体体复复合合物物，有有些些则则先先与与其其在在细细胞胞质质内内的的受受体体相相结结合合，然然后后以以激激素素-受受体体复复合合物物的的形形式式穿穿过过核核孔孔进入核内。进入核内。 核受体结构及作用机制示意图核受体结构及作用机制示意图目录目录激素反应元件举例激素反应元件举例激素举例激素举例受体所识别的受体所识别的DNA特征序列特征序列肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 5 AGAACAXXXTGTTCT 33 TCTTGTXXXACAAGA 5雌激素雌激素5 AGGTCAXXXTGACCT 33
79、TCCAGTXXXACTGGA 5甲状腺素甲状腺素5 AGGTCATGACCT 33 TCCAGTACTGGA 5目录目录二、二、离子通道型膜受体是化学信号离子通道型膜受体是化学信号与电信号转换器与电信号转换器o离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体称为配体-门控受体通道（门控受体通道（ligand-gated receptor channel）。）。o配体主要为配体主要为神经递质神经递质。目录目录乙酰胆碱受体的结构与其功能乙酰胆碱受体的结构与其功能目录目录乙酰
80、胆碱受体结构乙酰胆碱受体结构乙酰胆碱结合部位乙酰胆碱结合部位离子通道离子通道顶部观顶部观侧面观侧面观目录目录乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体功能模式图功能模式图目录目录o离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。信号而影响细胞功能的。o离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受体。氨基丁酸的受体。目
81、录目录三、三、G蛋白偶联受体通过蛋白偶联受体通过G蛋白蛋白-第二信使第二信使-靶分子发挥作用靶分子发挥作用oG蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCR）得名于这类受体的）得名于这类受体的细胞内部分总是与异源三聚体细胞内部分总是与异源三聚体G蛋白结合，受蛋白结合，受体信号转导的第一步反应都是活化体信号转导的第一步反应都是活化G蛋白。蛋白。目录目录oGPCR是七跨膜受体（是七跨膜受体（serpentine receptor）目录目录（一）（一）G蛋白的活化启动信号转导蛋白的活化启动信号转导o信号转导途径的基本模式信号转导途径的基本模式 ：配体配体+受体受体G蛋白蛋白效应分子效应分子第二信使第二信使靶分
82、子靶分子生物学效应生物学效应目录目录G蛋白循环蛋白循环目录目录（二）（二）G蛋白偶联受体通过蛋白偶联受体通过G蛋白蛋白-第二信使第二信使-靶分子发挥作用靶分子发挥作用 o活化的活化的G蛋白的蛋白的亚基主要作用于生成或水解细亚基主要作用于生成或水解细胞内第二信使的酶，如胞内第二信使的酶，如AC、PLC等效应分子等效应分子（effector），改变它们的活性，从而改变细胞），改变它们的活性，从而改变细胞内第二信使的浓度。内第二信使的浓度。 o可以激活可以激活AC的的G蛋白的蛋白的 亚基称为亚基称为 s（s 代表代表stimulate）；反之，称为）；反之，称为 i（i代表代表inhibit）。）。
83、 目录目录G 种种类 效效应分子分子细胞内信使胞内信使靶分子靶分子asAC活化活化cAMPPKA活性活性aiAC活化活化cAMPPKA活性活性aqPLC活化活化Ca2+、IP3、DAGPKC活化活化atcGMP-PDE活性活性cGMPNa+通道关通道关闭哺乳动物细胞中的哺乳动物细胞中的G 亚基种类及效应亚基种类及效应目录目录（三）胰高血糖素受体通过（三）胰高血糖素受体通过AC-cAMP-PKA通路转导信号通路转导信号 目录目录促促肾上腺皮上腺皮质激素激素促黑素促黑素 (MSH)促促肾上腺皮上腺皮质激素激素释放激素放激素 嗅嗅觉分子分子多巴胺多巴胺甲状旁腺素甲状旁腺素肾上腺素上腺素前列腺素前列腺
84、素E1,E2胰高血糖素胰高血糖素5-HT（1a）、）、5-HT（2）组织胺（胺（H2受体）受体）生生长激素抑制素激素抑制素促黄体激素促黄体激素味味觉分子分子利用利用AC-cAMP-PKA转导信号的部分化学信号转导信号的部分化学信号目录目录（四）血管紧张素（四）血管紧张素II 受体通过受体通过PLC-IP3/DAG-PKC通路介导信号转导通路介导信号转导o血管紧张素血管紧张素II（Angiotensin II）受体亦属于）受体亦属于G蛋蛋白偶联受体，但是偶联的白偶联受体，但是偶联的G蛋白的亚基蛋白的亚基 为为 q，通过通过PLC-IP3/DAG-PKC通路发挥效应。通路发挥效应。 目录目录乙乙酰
85、胆碱胆碱M1光光(果果蝇)5-HT（1c）ATP 促胃泌激素促胃泌激素释放放肽促甲状腺激素促甲状腺激素释放激素放激素(TRH)肾上腺能激上腺能激动剂谷氨酸谷氨酸后叶加后叶加压素素-抗利尿激素抗利尿激素血管血管紧张素素II促性腺激素促性腺激素释放激素放激素 (GRH)组织胺胺 H1受体受体 利用利用PLC-IP3/DG-PKC转导信号的部分化学信号转导信号的部分化学信号目录目录o此外，由于此外，由于G蛋白亚型的不同，形成多种其蛋白亚型的不同，形成多种其他通路和效应，如他通路和效应，如PDE-cGMP-Na+通道信号通道信号转导通路、转导通路、PLC-IP3-Ca2+/CaM-PK信号转导信号转导
86、通路等。通路等。 目录目录四、单跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号四、单跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号o酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。 o这些受体大多为只有这些受体大多为只有1个跨膜区段的糖蛋白，亦个跨膜区段的糖蛋白，亦称为单跨膜受体。称为单跨膜受体。o酶偶联受体种类繁多，但是以具有酶偶联受体种类繁多，但是以具有PTK活性和与活性和与PTK偶联的受体居多。偶联的受体居多。 英文名英文名中文名中文名举例举例receptors tyrosine kinase (RT
87、Ks)受体型蛋白酪氨酸激酶受体型蛋白酪氨酸激酶表皮生长因子受体、表皮生长因子受体、胰岛素受体等胰岛素受体等tyrosine kinase-coupled receptors (TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶联受体蛋白酪氨酸激酶偶联受体干扰素受体、白细胞干扰素受体、白细胞介素受体、介素受体、T细胞抗细胞抗原受体等原受体等receptors tyrosine phosphatase (RTPs)受体型蛋白酪氨酸磷酸酶受体型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptors serine/threonine kinase (RSTK)受体型蛋白丝受体型蛋白丝/苏氨酸激苏氨酸激酶酶转化生长因子转化生长因子受体、
88、受体、骨形成蛋白受体等骨形成蛋白受体等receptors guanylate cyclase (RGCs)受体型鸟苷酸环化酶受体型鸟苷酸环化酶心钠素受体等心钠素受体等具有各种催化活性的受体具有各种催化活性的受体目录目录o酶偶联受体大部分是生长因子和细胞因子的酶偶联受体大部分是生长因子和细胞因子的受体，它们所介导的信号转导通路主要是那受体，它们所介导的信号转导通路主要是那些调节蛋白质的功能和表达水平、调节细胞些调节蛋白质的功能和表达水平、调节细胞增殖和分化。增殖和分化。目录目录不同蛋白激酶组成的不同蛋白激酶组成的PTK偶联受体信号途径偶联受体信号途径基本模式相同基本模式相同oPTK偶联受体主要通
89、过蛋白质相互作用激活自偶联受体主要通过蛋白质相互作用激活自身或细胞内其他的身或细胞内其他的PTK或丝或丝/苏氨酸激酶来转苏氨酸激酶来转导信号。导信号。 oPTK偶联受体介导的信号转导途径的基本模式偶联受体介导的信号转导途径的基本模式 ：目录目录结合配体结合配体后受体形成二聚体或寡聚体；后受体形成二聚体或寡聚体；第第一一个个蛋蛋白白激激酶酶被被激激活活。对对于于具具有有蛋蛋白白激激酶酶活活性性的的受受体体来来说说，此此步步骤骤是是激激活活受受体体胞胞内内结结构构域域的的蛋蛋白白激激酶酶活活性性；对对于于没没有有蛋蛋白白激激酶酶活活性性的的受受体体来来说说，此此步步骤骤是是受受体体通通过过蛋白质蛋
90、白质-蛋白质相互作用激活与它紧密偶联的蛋白激酶；蛋白质相互作用激活与它紧密偶联的蛋白激酶；通通过过蛋蛋白白质质-蛋蛋白白质质相相互互作作用用或或蛋蛋白白激激酶酶的的磷磷酸酸化化修修饰饰激激活活下下游游信信号号转转导导分分子子，通通常常是是继继续续活活化化下下游游的的一一些些蛋蛋白白激酶；激酶；蛋蛋白白激激酶酶通通过过磷磷酸酸化化修修饰饰激激活活代代谢谢途途径径中中的的关关键键酶酶、反反式式作作用用因因子子等等，影影响响代代谢谢途途径径、基基因因表表达达、细细胞胞运运动动、细胞增殖等。细胞增殖等。 oPTK偶联受体介导的信号转导途径的基本模式：偶联受体介导的信号转导途径的基本模式：目录目录（一）
91、（一）RasMAPK途径是途径是EGFR的主要信号的主要信号通路通路o表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一个典型的受体型）是一个典型的受体型PTK。oRasMAPK途径是途径是EGFR的主要信号通路之的主要信号通路之一。一。 表皮生长因子受体作用机制：表皮生长因子受体作用机制：目录目录 EGFR介导的信号转导过程介导的信号转导过程目录目录（二）（二）JAK-STAT通路转导白细胞介素受体信号通路转导白细胞介素受体信号oT细胞抗原受体、细胞抗原受体、B细胞抗原受体、肥大细胞表细胞抗原受体、肥大细胞表面的面的IgE受
92、体。受体。属于酶偶联受体，它们自身不具备蛋白酪氨酸激酶属于酶偶联受体，它们自身不具备蛋白酪氨酸激酶活性；活性；非受体型的非受体型的Src家族蛋白酪氨酸激酶和家族蛋白酪氨酸激酶和ZAP70家族蛋家族蛋白酪氨酸激酶是这一类受体的直接信号转导分子。白酪氨酸激酶是这一类受体的直接信号转导分子。下游分子包括下游分子包括PLC、MAPK家族的活化，并有多种家族的活化，并有多种衔接蛋白参与。衔接蛋白参与。 目录目录o大部分白细胞介素（大部分白细胞介素（interlukin, IL）受体属于）受体属于酶偶联受体。酶偶联受体。 通过通过JAK（Janus Kinase）-STAT（signal transduc
93、er and activator of transcription）通）通路转导信号。路转导信号。细胞内有数种细胞内有数种JAK和数种和数种STAT的亚型存在，的亚型存在，分别转导不同的白细胞介素的信号。分别转导不同的白细胞介素的信号。 目录目录白介素介导的信号转导通路白介素介导的信号转导通路目录目录（三）（三）NF- B是重要的炎症和应激反应信号分子是重要的炎症和应激反应信号分子NF- B是是一一种种几几乎乎存存在在于于所所有有细细胞胞的的转转录录因因子子，广广泛泛参参与与机机体体防防御御反反应应、组组织织损损伤伤和和应应激激、细细胞胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。分化和凋亡以及肿瘤生长
94、抑制等过程。肿肿瘤瘤坏坏死死因因子子受受体体（TNF-R）、白白介介素素1受受体体等等重重要要的的促促炎炎细细胞胞因因子子受受体体家家族族所所介介导导的的主主要要信信号号转转导导通通路路之之一一是是NF- B（nuclear factor- B，NF- B）通路。）通路。 NF- B 信号转导通路信号转导通路目录目录o转化生长因子转化生长因子（transform growth factor , TGF）受体。）受体。属于单次跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激属于单次跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激酶催化结构域。酶催化结构域。 受体活化后通过信号分子受体活化后通过信号分子Smad介导的途径调介导的途径
95、调节靶基因转录，影响细胞的分化。节靶基因转录，影响细胞的分化。 细胞内有数种细胞内有数种Smad存在，参与存在，参与TGF家族不家族不同成员（如骨形成蛋白等）的信号转导。同成员（如骨形成蛋白等）的信号转导。 （四）（四）TGF 受体是蛋白丝氨酸激酶受体是蛋白丝氨酸激酶目录目录TGF 受体介导的信号转导通路受体介导的信号转导通路目录目录五、细胞信号转导过程的特点和规律五、细胞信号转导过程的特点和规律对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速；对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速；信号转导过程是多级酶反应，具有级联放大效应；信号转导过程是多级酶反应，具有级联放大效应； 细胞信号转导系统具有一
96、定的通用性；细胞信号转导系统具有一定的通用性； 不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流。不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流。 o信号转导途径和网络共同的规律和特点：信号转导途径和网络共同的规律和特点：目录目录o影响细胞可以对外源信息做出特异性反应的因影响细胞可以对外源信息做出特异性反应的因素包括：细胞间信息分子的浓度、相应受体的素包括：细胞间信息分子的浓度、相应受体的分布与含量、细胞内信号转导分子的种类和含分布与含量、细胞内信号转导分子的种类和含量等。量等。o不同组织可以以不同的方式使用同一信号转导不同组织可以以不同的方式使用同一信号转导分子，但是相互作用的分子可以不同，蛋白激分子，但是相
97、互作用的分子可以不同，蛋白激酶的底物也可能不一样，从而导致输出信号的酶的底物也可能不一样，从而导致输出信号的差别。差别。 目录目录细胞信号转导与医学细胞信号转导与医学The Relation Between Cellular Signal Transduction and Medicine第四节目录目录l对发病机制的深入认识对发病机制的深入认识l为新的诊断和治疗技术提供靶位为新的诊断和治疗技术提供靶位信号转导机制研究在医学发展中的意义信号转导机制研究在医学发展中的意义目录目录信信号号转转导导分分子子的的异异常常可可以以发发生生在在编编码码基基因因，也也可可以以发发生生蛋蛋白白质质合合成成直直至
98、至其其细细胞胞内内降降解解的的全全部部过过程程的的各各个个层层次次和和各各个个阶阶段段。从从受受体体接接受受信信号号直直至至最最后后细细胞胞功功能能的的读读出出信信号号发发生生的的异异常常都都可以导致疾病的发生。可以导致疾病的发生。目录目录一、信号转导分子的结构改变是一、信号转导分子的结构改变是许多疾病发生发展的基础许多疾病发生发展的基础 与与GPCR信号通路密切相关的信号通路密切相关的G蛋白基因突蛋白基因突变可以导致一些遗传性疾病，如色盲、色素性视变可以导致一些遗传性疾病，如色盲、色素性视网膜炎、家族性网膜炎、家族性ACTH抗性综合征、侏儒症、先抗性综合征、侏儒症、先天性甲状旁腺功能低下、先
99、天性甲状腺功能低下天性甲状旁腺功能低下、先天性甲状腺功能低下或功能亢进等。或功能亢进等。目录目录G蛋白在细菌毒素的作用下发生化学修饰蛋白在细菌毒素的作用下发生化学修饰而导致功能异常是一些细菌感染致病的分子机而导致功能异常是一些细菌感染致病的分子机制。这些疾病包括霍乱、破伤风等等。制。这些疾病包括霍乱、破伤风等等。 目录目录G蛋白与感染性疾病蛋白与感染性疾病目录目录肿瘤的发生和发展涉及多种单跨膜受体信肿瘤的发生和发展涉及多种单跨膜受体信号通路的异常，许多癌基因或抑癌基因的编码号通路的异常，许多癌基因或抑癌基因的编码产物都是该信号通路中的关键分子，尤其是各产物都是该信号通路中的关键分子，尤其是各种
100、蛋白酪氨酸激酶，更是与肿瘤发生密切相关。种蛋白酪氨酸激酶，更是与肿瘤发生密切相关。目录目录二、细胞信号转导分子是重要的二、细胞信号转导分子是重要的药物作用靶位药物作用靶位信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物的研究出发点。物的研究出发点。 一种信号转导干扰药物是否可以用于疾病的治一种信号转导干扰药物是否可以用于疾病的治疗而又具有较少的副作用，主要取决于两点。一是疗而又具有较少的副作用，主要取决于两点。一是它所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在，如它所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在，如果该途径广泛存在于各种细胞内，其副作用则很难果该途径广泛存在于各种细胞内，其副作用则很难得以控制。二是药物自身的选择性，对信号转导分得以控制。二是药物自身的选择性，对信号转导分子的选择性越高，副作用就越小。子的选择性越高，副作用就越小。
