医学专题：药代动力学

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1、第二章第二章 药代动力学药代动力学Pharmacokinetics 主讲主讲:蔡际群蔡际群n n药代动力学简称药动学，是研究药代动力学简称药动学，是研究机体对药物机体对药物的处的处置和作用的科学。置和作用的科学。n n应用动力学原理与数学模型，定量地描述与概述应用动力学原理与数学模型，定量地描述与概述药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、口药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、口服给药等）进入机体后，机体对药物的吸收、分服给药等）进入机体后，机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程的布、代谢和排泄过程的“量时量时”变化或变化或“血药浓血药浓度经时度经时”变化的动态规律。变化的动态规律。药代动

2、力学n n吸收吸收（absorptionabsorption）、）、分布分布（disributiondisribution）、）、代代谢谢（metablismmetablism）和）和排泄排泄（excretionexcretion）:ADME:ADMEn n药物处置药物处置（dispositiondisposition）: A+D+M: A+D+Mn n消除消除（eliminationelimination）:D+M:D+Mn n药物的体内过程直接影响到药物在其作用部位的药物的体内过程直接影响到药物在其作用部位的浓度和有效浓度维持的时间，从而决定药物作用浓度和有效浓度维持的时间，从而决定药物作

3、用的发生、发展和消除；的发生、发展和消除；n n药物的体内过程是药物发挥药理作用、产生治疗药物的体内过程是药物发挥药理作用、产生治疗效果的基础，是临床制定给药方案的依据。效果的基础，是临床制定给药方案的依据。第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程FreeBound组织器官组织器官体循环体循环吸收吸收游离型药游离型药结合型药结合型药代谢物代谢物分布分布排泄排泄生物转化生物转化ADME药物的体内过程药物的体内过程消除消除特点：特点： 顺膜两侧浓度差转运顺膜两侧浓度差转运顺膜两侧浓度差转运顺膜两侧浓度差转运 高高高高 低低低低 不消耗能量不消耗能量不消耗能量不消耗能量 不需载体，无饱和性不需载体

4、，无饱和性不需载体，无饱和性不需载体，无饱和性 各药间无竞争性抑制现象各药间无竞争性抑制现象各药间无竞争性抑制现象各药间无竞争性抑制现象n被动转运被动转运 (passive transport) 一、一、 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运(trans-membrane transport)跨膜转运跨膜转运跨膜转运跨膜转运可分为可分为可分为可分为被动转运被动转运被动转运被动转运(passive transport)(passive transport)和和和和载体转运载体转运载体转运载体转运(carrier-mediated transport)(carrier-mediated trans

5、port)被动转运被动转运包括包括: : 滤过滤过（filtrationfiltration） 简单扩散简单扩散（simple diffusion)simple diffusion)滤过滤过（filtrationfiltration）：）：亲水性的膜孔，亲水性的膜孔，4 4埃埃-40-40埃，水溶性药物借流体静压或渗透压通过亲埃，水溶性药物借流体静压或渗透压通过亲水孔道；水孔道；简单扩散：简单扩散：绝大多数药物按此方式通过生物膜。绝大多数药物按此方式通过生物膜。又称脂溶扩散（又称脂溶扩散（lipid diffusion)lipid diffusion)，主要与药物的，主要与药物的脂溶性与解离度

6、有关。脂溶性与解离度有关。非极性、解离度小或脂溶性非极性、解离度小或脂溶性强强的药物容易通过。的药物容易通过。大部分药物属于有机弱酸或有机弱碱，解离度影响他们的脂溶性。解离度取决于药物的解离常数Ka及所处溶液的pH。药物本身的特性所处环境体液体液pH对药物被动转运的影响对药物被动转运的影响弱酸类药物：弱酸类药物：弱酸类药物：弱酸类药物：pKapKa：弱酸弱碱类药物在弱酸弱碱类药物在弱酸弱碱类药物在弱酸弱碱类药物在50%50%解离时的溶液的解离时的溶液的解离时的溶液的解离时的溶液的pH pH 值。值。值。值。体液体液pH对弱碱类药物被动转运的影响对弱碱类药物被动转运的影响弱碱类药物：弱碱类药物：

7、弱碱类药物：弱碱类药物：膜两侧不同膜两侧不同膜两侧不同膜两侧不同pHpH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：衡时，膜两侧浓度比较：衡时，膜两侧浓度比较：衡时，膜两侧浓度比较：例：某弱酸性药物pKa=5.4分子型分子型离子型离子型药物总量药物总量（分子型（分子型+ +离子型）离子型）血浆血浆血浆血浆 pH=7.4pH=7.4胃液胃液胃液胃液 pH=1.4pH=1.4 HAHA1 1 A A- - 100 100 101101 HAHA1 1 A A- - 0.0001 0.0001

8、1.00011.0001在膜两侧处于不同在膜两侧处于不同pH状态时，弱酸性药物被状态时，弱酸性药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比的计算方法动运转达平衡时，膜两侧浓度比的计算方法例如某药例如某药例如某药例如某药pKapKa=3.4=3.4，血中，血中，血中，血中pH=7.4pH=7.4，胃中，胃中，胃中，胃中pH=1.4pH=1.4，当该药物，当该药物，当该药物，当该药物在体内转运达平衡时，血与胃中的浓度比是多少？在体内转运达平衡时，血与胃中的浓度比是多少？在体内转运达平衡时，血与胃中的浓度比是多少？在体内转运达平衡时，血与胃中的浓度比是多少？弱酸性药物在碱性侧解离型多，非解离型少，不易透过生物

9、弱酸性药物在碱性侧解离型多，非解离型少，不易透过生物弱酸性药物在碱性侧解离型多，非解离型少，不易透过生物弱酸性药物在碱性侧解离型多，非解离型少，不易透过生物膜。因此，弱酸性药物中毒时，碱化尿液有助药物的排出。膜。因此，弱酸性药物中毒时，碱化尿液有助药物的排出。膜。因此，弱酸性药物中毒时，碱化尿液有助药物的排出。膜。因此，弱酸性药物中毒时，碱化尿液有助药物的排出。主动转运 (active transport) 特点：特点： 可逆浓度差转运可逆浓度差转运 消耗能量消耗能量 需载体，有饱和性需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）易化扩散 (fa

10、cilited diffusion) 特点：特点： 不需要能量，有饱和性不需要能量，有饱和性 （例：葡萄糖进入（例：葡萄糖进入红细胞、维生素红细胞、维生素B12通过胃粘膜）。通过胃粘膜）。主要影响药物通过细胞膜的因素主要影响药物通过细胞膜的因素药物的脂溶性药物的脂溶性药物的脂溶性药物的脂溶性膜面积与厚度膜面积与厚度膜面积与厚度膜面积与厚度药物的浓度差药物的浓度差药物的浓度差药物的浓度差局部血流量局部血流量局部血流量局部血流量药物的体内过程（药物的体内过程（ADME）n n吸收吸收 absorptionn n分布分布 distributionn n代谢代谢 metabolismn n排泄排泄 e

11、xcretion吸收：药物从用药部位向血液循环中转运的过吸收：药物从用药部位向血液循环中转运的过程程 血管内给药途径无吸收过程，血管外给药途径有吸收过程。血管内给药途径无吸收过程，血管外给药途径有吸收过程。血管内给药途径无吸收过程，血管外给药途径有吸收过程。血管内给药途径无吸收过程，血管外给药途径有吸收过程。 影响吸收的主要因素：影响吸收的主要因素： 药物的理化性质：极性、解离度、脂溶性药物的理化性质：极性、解离度、脂溶性药物的理化性质：极性、解离度、脂溶性药物的理化性质：极性、解离度、脂溶性 给药途径给药途径给药途径给药途径 ： 消化道给药（口腔、胃、直肠）；消化道给药（口腔、胃、直肠）；消

12、化道给药（口腔、胃、直肠）；消化道给药（口腔、胃、直肠）； 消化道外给药途径（肌内，皮下，消化道外给药途径（肌内，皮下，肺等）肺等）吸收（吸收（absorption ）（一）消化道吸收（一）消化道吸收从胃肠道吸收的药物在进入体循从胃肠道吸收的药物在进入体循从胃肠道吸收的药物在进入体循从胃肠道吸收的药物在进入体循环之前先通过门静脉入肝脏，经环之前先通过门静脉入肝脏，经环之前先通过门静脉入肝脏，经环之前先通过门静脉入肝脏，经过肠壁（异丙肾上腺索）和肝药过肠壁（异丙肾上腺索）和肝药过肠壁（异丙肾上腺索）和肝药过肠壁（异丙肾上腺索）和肝药物代谢酶（普奈洛尔）代谢后进物代谢酶（普奈洛尔）代谢后进物代谢酶

13、（普奈洛尔）代谢后进物代谢酶（普奈洛尔）代谢后进入体循环的药量明显减少，这种入体循环的药量明显减少，这种入体循环的药量明显减少，这种入体循环的药量明显减少，这种作用称为作用称为作用称为作用称为首关效应首关效应首关效应首关效应。首关效应首关效应 First Pass Effect (elimination) 口服给药口服给药有首关效应的药物不适合作缓（控）有首关效应的药物不适合作缓（控）有首关效应的药物不适合作缓（控）有首关效应的药物不适合作缓（控）释制剂。释制剂。释制剂。释制剂。1、口腔吸收：舌下、口腔吸收：舌下 sublingual (SL) = under tongue 起效快，绝大部分药

14、物直接进入体循环起效快，绝大部分药物直接进入体循环起效快，绝大部分药物直接进入体循环起效快，绝大部分药物直接进入体循环. . 避免首关效应：避免首关效应： 脂溶性高的药物硝酸甘油：脂溶性高的药物硝酸甘油：3、小肠及直肠吸收、小肠及直肠吸收 per rectum 儿童、呕吐、昏迷时采用；儿童、呕吐、昏迷时采用； 50%不经过肝脏；不规则、不完全、对黏膜有刺激不经过肝脏；不规则、不完全、对黏膜有刺激作用。作用。2、胃吸收、胃吸收 pH值的影响，弱酸性药物易吸收，值的影响，弱酸性药物易吸收，弱碱性药物易造成胃内积存。弱碱性药物易造成胃内积存。n n皮内 intradermal (ID) n n肌内

15、intramuscular (IM) n n皮下 subcutaneous (SC or SQ) n n静脉内 intravenous (IV)n n皮肤 transdermaln n吸入 Inhalation消化道外给药途径消化道外给药途径静脉内给药静脉内给药无吸收过程无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：其它给药途径按吸收速度排序：吸入吸入舌下舌下直肠直肠肌注肌注皮下皮下口服口服皮肤皮肤 给药途径对药物吸收的影响给药途径对药物吸收的影响Example:硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin）Route Route OnsetOnset IV IV （intravenousintra

16、venous） . immediate. immediate SLSL（sublingualsublingual） .1-3 min.1-3 min TransdermalTransdermal . 40-60 min . 40-60 min 药物从用血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的药物从用血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程过程 影响分布的主要因素：影响分布的主要因素：分布分布 distribution1.器官血流量器官血流量器官血流量器官血流量血流量血流量血流量血流量: : 肾肾肾肾 0.25 min0.25 min；肌肉；肌肉；肌肉；肌肉 40 min40 min；2.8 d2.

17、8 d。膜通透性膜通透性膜通透性膜通透性: : 硫苯妥钠硫苯妥钠硫苯妥钠硫苯妥钠2. 2. 组织细胞结合组织细胞结合组织细胞结合组织细胞结合碘碘甲状腺，甲状腺， 硫喷妥钠硫喷妥钠脂肪，四环素脂肪，四环素骨骼骨骼,地高辛地高辛骨骼肌骨骼肌影响分布的主要因素：影响分布的主要因素：3. 3. 药物与血浆蛋白结合（药物与血浆蛋白结合（药物与血浆蛋白结合（药物与血浆蛋白结合（Protein bindingProtein binding） 可逆可逆可逆可逆 影响转运、无药理活性影响转运、无药理活性影响转运、无药理活性影响转运、无药理活性 不同药物与血浆蛋白结合率不同不同药物与血浆蛋白结合率不同不同药物与血

18、浆蛋白结合率不同不同药物与血浆蛋白结合率不同 药物之间有竞争性药物之间有竞争性药物之间有竞争性药物之间有竞争性华法林：抗凝血药，华法林：抗凝血药，99%保泰松：抗炎、抗风湿，保泰松：抗炎、抗风湿，98%磺胺异恶唑：抗菌药，磺胺异恶唑：抗菌药，胆红素：胆红素：苯妥英：抗癫痫，苯妥英：抗癫痫，89%环孢素：免疫抑制，环孢素：免疫抑制，93%血药浓度测定时应注意；血药浓度测定时应注意；血浆蛋白浓度低时应注意。血浆蛋白浓度低时应注意。unbound90mg10mg boundunbound90mg + 5mg10mg -5mg bound95mg bound5mg unbound95mg 5mg bo

19、und5mg + 5mg unboundsignificantnegligible与血浆蛋白结合率比较高的药物与血浆蛋白结合率比较高的药物 95% boundThyroxineThyroxine 甲状腺素甲状腺素WarfarinWarfarin 华法林华法林Diazepam Diazepam 地西泮地西泮FrusemideFrusemide 呋塞米呋塞米Heparin Heparin 肝素肝素ImipramineImipramine 丙咪嗪丙咪嗪 90% but 95% boundGlibenclamideGlibenclamide 格列本脲格列本脲PhenytoinPhenytoin 苯妥英

20、苯妥英PropranololPropranolol 普萘洛尔普萘洛尔Sodium Sodium ValproateValproate 丙戊酸钠丙戊酸钠4. pH 4. pH 与与与与 pKapKa巴比妥类药物中毒时的解救：碱化血液及尿液巴比妥类药物中毒时的解救：碱化血液及尿液巴比妥类药物中毒时的解救：碱化血液及尿液巴比妥类药物中毒时的解救：碱化血液及尿液5、体内生物膜屏障（、体内生物膜屏障（membrane barriers)离子化及结合型药物不能通过离子化及结合型药物不能通过血脑屏障血脑屏障血脑屏障血脑屏障 Blood Brain BarrierBlood Brain Barrier胎盘屏障

21、胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障 Placental barriersPlacental barriers 药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径在体内消除的重要途径在体内消除的重要途径在体内消除的重要途径u 药物代谢的部位：药物代谢的部位： 肝肝肝肝: : 肝外部位：肝外部位：肝外部位：肝外部位：intestines, kidneys, brain intestines, kidneys, brain 等等等等u 药物代谢后的变化：药物代谢后的变化：

22、大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失 某些药物必须经代谢后才能发挥作用（某些药物必须经代谢后才能发挥作用（某些药物必须经代谢后才能发挥作用（某些药物必须经代谢后才能发挥作用（可的松转可的松转可的松转可的松转化为氢化可的松才有生物活性）化为氢化可的松才有生物活性）化为氢化可的松才有生物活性）化为氢化可的松才有生物活性）代谢代谢 metabolism生物转化生物转化 bio-transformationn n药物在体内转化的两个步骤：药物在体内转化的两个步骤： I相反应相反应 II相反应相反

23、应 药物药物代谢物代谢物结合物结合物 （氧化、水解、还原等）（氧化、水解、还原等） （结合）（结合）n n药物经生物转化后，其结局如下：药物经生物转化后，其结局如下： 灭活灭活 形成活性代谢物形成活性代谢物 产生毒性代谢物。产生毒性代谢物。（一）生物转化方式（一）生物转化方式n n专一性酶专一性酶专一性酶专一性酶 如如如如ChEChE, MAO, MAO等等等等n n非专一性酶（细胞色素非专一性酶（细胞色素非专一性酶（细胞色素非专一性酶（细胞色素 P450 P450药物代谢酶系，药物代谢酶系，药物代谢酶系，药物代谢酶系，CYPCYP450450）生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的

24、酶生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶肝药酶肝药酶肝药酶）也称为细胞）也称为细胞）也称为细胞）也称为细胞色素色素色素色素P-450P-450氧化酶。其氧化酶。其氧化酶。其氧化酶。其特点是特点是特点是特点是: : 专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响。专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响。专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受

25、药物影响。专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响。（二）药物代谢酶（二）药物代谢酶CYP2D6家族家族亚家族亚家族酶酶人体已鉴定出人体已鉴定出12种种CYP酶，酶，其中三种作用最强。其中三种作用最强。CYP3A4：最常见：最常见CYP2D6：遗传氧化多态性遗传氧化多态性1、CYP酶系家族成员酶系家族成员P-450 代谢药物示意图代谢药物示意图 要点：通过要点：通过 p450 加入加入O2和和2e- - D-OH 和和 H2O 2e-的的供给靠供给靠NADPH2 Fe3+-O DP-450HOH P-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2- HFe2+-O2 DD

26、DDFe2+ Fe3+ Fe3+ DHHHHO2 e e 2H+ H2O(1)(2)(3)(4) D（结合结合）（活化活化）（加氧加氧）（药物氧化药物氧化）2、CYP酶催化机制与功能催化机制与功能 单加氧酶，羟化反应功能：例如可的松的活化；维生素D的活化；（三）影响药物生物转化的因素（三）影响药物生物转化的因素1 1、遗传因素：异烟肼的、遗传因素：异烟肼的N-N-乙酰化：乙酰化：N-N-乙酰化转移乙酰化转移酶有多态性。酶有多态性。2 2、肝药酶的诱导剂和抑制剂：、肝药酶的诱导剂和抑制剂：3 3、P-P-糖蛋白（糖蛋白（P-P-gpgp）：）：4 4、其他因素：、其他因素：异烟肼的乙酰化代谢白种

27、人白种人 黄种人黄种人慢型慢型 快型快型周围神经损伤周围神经损伤 肝脏损伤肝脏损伤常见的肝药酶诱导剂常见的肝药酶诱导剂n nPhenytoin 苯妥英苯妥英n nPhenobarbitone 苯巴比妥苯巴比妥n nCarbamazepine 卡马西平卡马西平n nRifampicin 利福平利福平n ncaffeine 咖啡因咖啡因n nChronic alcohol intake 长期饮酒长期饮酒n nSmoking 吸烟吸烟n nChloramphenicolChloramphenicol 氯霉素氯霉素n nSodium Sodium valproatevalproate 丙戊酸盐丙戊酸盐

28、n nSulphonamides Sulphonamides 磺胺类药磺胺类药n nPhenylbutazonePhenylbutazone 保泰松保泰松n nAmiodaroneAmiodarone 胺碘酮胺碘酮n nOmeprazoleOmeprazole 奥美拉唑奥美拉唑常见的肝药酶抑制剂常见的肝药酶抑制剂保泰松保泰松对肝药酶活性的改变依合用药物种类不同而异，对可的松、地高辛等药是酶诱导对肝药酶活性的改变依合用药物种类不同而异，对可的松、地高辛等药是酶诱导剂，对甲苯磺丁脲、苯妥英钠则是酶抑制剂。可能是由于保泰松对不同类型的剂，对甲苯磺丁脲、苯妥英钠则是酶抑制剂。可能是由于保泰松对不同类型

29、的CYP分别起分别起诱导和抑制作用，而不同类型的诱导和抑制作用，而不同类型的CYP代谢不同的药物所致。代谢不同的药物所致。 五、排泄五、排泄 excretion药物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出药物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程，是体内药物消除的重要组成部分。体外的过程，是体内药物消除的重要组成部分。排泄途径排泄途径尿液尿液胆汁胆汁肺脏肺脏汗腺汗腺乳汁乳汁肠道肠道（一）、肾排泄（一）、肾排泄1 1 1 1、肾小球滤过：、肾小球滤过：、肾小球滤过：、肾小球滤过：以膜孔扩散方式以膜孔扩散方式以膜孔扩散方式以膜孔扩散方式 绝大部分药物经肾脏排出体外绝大部分药物经肾脏

30、排出体外绝大部分药物经肾脏排出体外绝大部分药物经肾脏排出体外只有非与血浆蛋白结合的药物可被肾小球只有非与血浆蛋白结合的药物可被肾小球只有非与血浆蛋白结合的药物可被肾小球只有非与血浆蛋白结合的药物可被肾小球滤过滤过滤过滤过 肾小球滤过率降低可使滤过药量减少。肾小球滤过率降低可使滤过药量减少。肾小球滤过率降低可使滤过药量减少。肾小球滤过率降低可使滤过药量减少。2 2 2 2、肾小管分泌：、肾小管分泌：、肾小管分泌：、肾小管分泌：近曲肾小管近曲肾小管近曲肾小管近曲肾小管主动转运：酸性药物载体、碱性药物载体；主动转运：酸性药物载体、碱性药物载体；主动转运：酸性药物载体、碱性药物载体；主动转运：酸性药物

31、载体、碱性药物载体； 同类药物之间有竞争性，如丙磺舒，影响青同类药物之间有竞争性，如丙磺舒，影响青同类药物之间有竞争性，如丙磺舒，影响青同类药物之间有竞争性，如丙磺舒，影响青霉素和头孢菌素的作用强度及时间。霉素和头孢菌素的作用强度及时间。霉素和头孢菌素的作用强度及时间。霉素和头孢菌素的作用强度及时间。3 3 3 3、肾小管的重吸收：、肾小管的重吸收：、肾小管的重吸收：、肾小管的重吸收：主动主动主动主动重重重重吸收：吸收：吸收：吸收：近曲肾小管；近曲肾小管；近曲肾小管；近曲肾小管；被动重吸收：被动重吸收：被动重吸收：被动重吸收：远远远远曲肾小管。曲肾小管。曲肾小管。曲肾小管。脂溶性药物在排泄过程

32、中可被肾脂溶性药物在排泄过程中可被肾脂溶性药物在排泄过程中可被肾脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收（与药物本身的小管再吸收（与药物本身的小管再吸收（与药物本身的小管再吸收（与药物本身的pKapKapKapKa、血和尿的、血和尿的、血和尿的、血和尿的pHpHpHpH有关）有关）有关）有关）n n尿尿液液pH值值对对药药物物排排泄泄的的影影响响：弱弱酸酸性性药药物物在在碱碱性性尿尿液液中中解解离离多多，重重吸吸收收少少，排排泄泄快快（巴巴比比妥妥类类中中毒毒时时用用碳碳酸酸氢氢钠钠解解救救） ，而而在在酸酸性性尿尿液液中中解解离离少少，重重吸吸收收多多，排排泄泄慢慢。弱弱碱碱性性药药物物（氨氨

33、茶茶碱碱、哌哌替替啶啶、阿托品）则相反。阿托品）则相反。n n意意义义：改改变变尿尿液液pH值值可可以以改改变变药药物物的的排排泄泄速速度度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。用于药物中毒的解毒或增强疗效。n n弱酸性药物弱酸性药物: 巴比妥类、水杨酸类巴比妥类、水杨酸类n n弱碱性药物：弱碱性药物：氨茶碱、哌替啶、阿托品氨茶碱、哌替啶、阿托品肠肝循环（肠肝循环（enterohepatic circulation)LiverDrug（二）（二） 胆汁排泄胆汁排泄肝肠循环：肝肠循环：指自胆汁排进十二指肠的结合型药物指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。在肠中经水解后被再吸收的

34、过程。氨苄西林、头孢哌酮、氨苄西林、头孢哌酮、利福平、红霉素等主要利福平、红霉素等主要经过胆汁排泄、故可用经过胆汁排泄、故可用于敏感菌的肝胆道感染。于敏感菌的肝胆道感染。强心苷类中毒的解救：同时服强心苷类中毒的解救：同时服用消胆胺用消胆胺n肠道：主动转运和简单扩散，肠道：主动转运和简单扩散，n母乳：偏酸性，母乳：偏酸性，pH约约6.6 偏酸性偏酸性偏酸性偏酸性 , ,碱性药物在母乳中浓度高碱性药物在母乳中浓度高碱性药物在母乳中浓度高碱性药物在母乳中浓度高 （如：吗啡、（如：吗啡、（如：吗啡、（如：吗啡、阿托品、红霉素、乙醇）。阿托品、红霉素、乙醇）。阿托品、红霉素、乙醇）。阿托品、红霉素、乙醇

35、）。n肺肺 吸入性药物的主要排泄途径吸入性药物的主要排泄途径吸入性药物的主要排泄途径吸入性药物的主要排泄途径n n汗腺、唾液腺、泪腺汗腺、唾液腺、泪腺n n头发：法医学意义头发：法医学意义3. 其它排泄途经：其它排泄途经：时量曲线时量曲线n n用药后，由于药物的体内过程，可使药物在血浆用药后，由于药物的体内过程，可使药物在血浆的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，这种变化可以浓度（或对数浓度）为纵坐标和以这种变化可以浓度（或对数浓度）为纵坐标和以时间为横坐标作图，即为时量曲线时间为横坐标作图，即为时量曲线(time-(time-concentr

36、ation curve)concentration curve)第二节第二节 药代动力学参数药代动力学参数药动学的基本概念药动学的基本概念药动学的基本概念药动学的基本概念潜伏期潜伏期潜伏期潜伏期: : : : 用药开始到发生疗效的时间用药开始到发生疗效的时间用药开始到发生疗效的时间用药开始到发生疗效的时间持续期持续期持续期持续期: : : : 药物维持基本疗效的时间药物维持基本疗效的时间药物维持基本疗效的时间药物维持基本疗效的时间残效期残效期残效期残效期: : : : 药物浓度降至有效浓度以下，药物浓度降至有效浓度以下，药物浓度降至有效浓度以下，药物浓度降至有效浓度以下， 但未完全消除，此期反

37、复用但未完全消除，此期反复用但未完全消除，此期反复用但未完全消除，此期反复用 药易蓄积中毒。药易蓄积中毒。药易蓄积中毒。药易蓄积中毒。 两个水平两个水平两个水平两个水平-中毒浓度，有效浓度中毒浓度，有效浓度中毒浓度，有效浓度中毒浓度，有效浓度 三个时程三个时程三个时程三个时程-潜伏期，持续期，残效期潜伏期，持续期，残效期潜伏期，持续期，残效期潜伏期，持续期，残效期 两个点两个点两个点两个点-起效，峰值起效，峰值起效，峰值起效，峰值一、速率过程与速率常数一、速率过程与速率常数（一）一级消除动力学过程（一）一级消除动力学过程（一）一级消除动力学过程（一）一级消除动力学过程 (First- (Fir

38、st-order elimination kinetics)order elimination kinetics) 单位时间内消除药物的百分率不单位时间内消除药物的百分率不变，与血药浓度成正比。血浆药物浓变，与血药浓度成正比。血浆药物浓度高，单位时间内消除的药物多，血度高，单位时间内消除的药物多，血浆药物浓度降低，单位时间内消除的浆药物浓度降低，单位时间内消除的药物也相应减少。药物也相应减少。恒比消除恒比消除恒比消除恒比消除l消除速率与血药浓度有关，属恒比消除消除速率与血药浓度有关，属恒比消除（消除的量不恒定）消除的量不恒定）l有固定半衰期有固定半衰期l如浓度用对数表示则时量曲线为直线如浓度用

39、对数表示则时量曲线为直线一级消除动力学特点：一级消除动力学特点：u血药浓度血药浓度-时间曲线下面积（时间曲线下面积（AUC）与剂量成正比；）与剂量成正比；u平均稳态浓度与剂量成正比平均稳态浓度与剂量成正比大多数药属此类型消除大多数药属此类型消除大多数药属此类型消除大多数药属此类型消除 。 一级动力学消除体内转运的能力非常大，一级动力学消除体内转运的能力非常大，一级动力学消除体内转运的能力非常大，一级动力学消除体内转运的能力非常大，大于药物浓度。大于药物浓度。大于药物浓度。大于药物浓度。（二）零级消除动力学（二）零级消除动力学(zero-order elimination kinetics)(z

40、ero-order elimination kinetics)0 0级消除动力学级消除动力学级消除动力学级消除动力学 数学表达公式数学表达公式数学表达公式数学表达公式单位时间内消除的药量恒定，不变，与血药单位时间内消除的药量恒定，不变，与血药浓度无关，为定量转运，以最大消除量进行浓度无关，为定量转运，以最大消除量进行消除；消除；恒量消除恒量消除恒量消除恒量消除t t1/21/2= =0.5C0.5C0 0KK0K0K0t 0级消除动力学特点：级消除动力学特点：消除速率与血药浓度无关，属定量消除消除速率与血药浓度无关，属定量消除无固定半衰期无固定半衰期 血药浓度用真数表示时量曲线呈直线血药浓度用

41、真数表示时量曲线呈直线u血药浓度血药浓度-时间曲线下面积（时间曲线下面积（AUC）与剂量不成正比，剂量）与剂量不成正比，剂量增加时，增加时，AUC明显增加；明显增加；u平均稳态浓度与剂量不成正比平均稳态浓度与剂量不成正比 零级动力学消除能力有限，药物浓度超过了消零级动力学消除能力有限，药物浓度超过了消除能力，属主动转运，需能量和载体，少数药物属除能力，属主动转运，需能量和载体，少数药物属零级动力学消除。零级动力学消除。零级消除动力学和一级消除动力学的药零级消除动力学和一级消除动力学的药-时曲线时曲线左图为常规坐标图，右图为对数坐标图左图为常规坐标图，右图为对数坐标图零级零级零级零级一级一级一级

42、一级二、房室模型（二、房室模型（compartment modelcompartment model） 根根据据药药代代动动力力学学特特性性，将将房房室室模模型型分分为为一一房房室模型、二房室模型和多房室模型。室模型、二房室模型和多房室模型。 房房室室是是便便于于分分析析的的抽抽象象概概念念，从从实实际际数数据据中中归归纳纳而而来来，只只要要机机体体某某些些部部位位接接受受药药物物和和消消除除药药物物的的速速率率常常数数相相似似，不不管管解解剖剖位位置置和和生生理理功功能能都都归归纳纳为一个单位，即一个房室。为一个单位，即一个房室。 一房室模型一房室模型: : K K 值是一致的值是一致的 药

43、物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不再分布，因此把整个身体视为一个房室模型。再分布，因此把整个身体视为一个房室模型。一房室模型一房室模型: :静脉注射一房室模型一级动力学过程的数学公式静脉注射一房室模型一级动力学过程的数学公式 C = C C = C0 0e e-Kt -Kt C CO O为为t=0 t=0 时的血药浓度（即初始浓度），时的血药浓度（即初始浓度）， K K为消除速率常数。为消除速率常数。血管外给药一房室模型一级动力学过程的数学公式血管外给药一房室模型一级动力学过程的数学公式血管外给药一房室模型一级动力学过程的数学公式血管外给药一房室

44、模型一级动力学过程的数学公式 C=A(e-Kt e-Kat) A为经验常数；Ka a为吸收速率常数二房室模型二房室模型：是把身体分为二个房室，中央室和周边室，是把身体分为二个房室，中央室和周边室，中央室是药物首先进入的区域，即这些区域的值相同，从中央室是药物首先进入的区域，即这些区域的值相同，从解剖生理学看，大多为血管丰富，血流通畅的器官、组织；解剖生理学看，大多为血管丰富，血流通畅的器官、组织；周边室一般为血管较少，血流缓慢的组织，药物进入这些组周边室一般为血管较少，血流缓慢的组织，药物进入这些组织比较慢。织比较慢。静脉注射二房室模型一级动力学过程的静脉注射二房室模型一级动力学过程的数学公式

45、：数学公式： C=Ae-a at + Be-b bt 图2-9血管外给药二房室模型一级动力学过血管外给药二房室模型一级动力学过程的数学公式：程的数学公式： 图2-10C=Ae-a a t + Be-b b t + Ge-Ka t 三、血药浓度-时间曲线下面积（一）（一）AUC的概念和意义的概念和意义n nAUC（area under curve）：）：n n反映药物被吸收到体内的总量；反映药物被吸收到体内的总量；n n获得生物利用度的基础；获得生物利用度的基础；图图图图 2-112-11（二）AUC的计算1、梯形法：公式 2-7：公式 2-8：n n一般要求获得3个以上半衰期的血药浓度-时间数

46、据；时间间隔越短，结果越准确，但带来技术上的困难；研究前应设计全面合理。2 2、积分法：根据血药浓度时间函数用积分法导出的公式计算：、积分法：根据血药浓度时间函数用积分法导出的公式计算：（1 1）静脉注射给药）静脉注射给药n n一房室模型：一房室模型： 公式公式 2-92-9：n n二房室模型：二房室模型： 公式公式 2-102-10：（1 1）血管外给药）血管外给药n n一房室模型：一房室模型： 公式公式 2-112-11：n n二房室模型：二房室模型： 公式公式 2-122-12：四、表观分布容积（apparent volume of distribution)（一）表观分布容积的概念和意

47、义Vd：药物分布所需的容积n n公式2-13：n n公式2-14：表观分布容积是一个数学概念，并不代表具体的生理空间，用来估计积体接触药物的程度与强度。表观分布容积 （apparent volume of distribution，Vd d)药物按血浆浓度分布所需的体液容积药物按血浆浓度分布所需的体液容积药物按血浆浓度分布所需的体液容积药物按血浆浓度分布所需的体液容积（单位：（单位：（单位：（单位：L/kg or L)L/kg or L)QQ： 药物如均匀分布全体液时药物如均匀分布全体液时药物如均匀分布全体液时药物如均匀分布全体液时 药物如仅分布于细胞外液时药物如仅分布于细胞外液时药物如仅分布

48、于细胞外液时药物如仅分布于细胞外液时 药物如仅分布血浆中时药物如仅分布血浆中时药物如仅分布血浆中时药物如仅分布血浆中时 药物如在组织中有特殊结合部位时药物如在组织中有特殊结合部位时药物如在组织中有特殊结合部位时药物如在组织中有特殊结合部位时Vd=？Dt / CtDtCtVdVdVdVd 值的意义值的意义值的意义值的意义 : : : :1) 1) 1) 1) 进行血药浓度与药量的换算；进行血药浓度与药量的换算；进行血药浓度与药量的换算；进行血药浓度与药量的换算；2) 2) 2) 2) 可推测药物在体内的分布情况可推测药物在体内的分布情况可推测药物在体内的分布情况可推测药物在体内的分布情况 以一以

49、一以一以一70Kg70Kg70Kg70Kg体重的人为例，总体液大约为体重的人为例，总体液大约为体重的人为例，总体液大约为体重的人为例，总体液大约为42L42L42L42L（60%60%60%60%） 5 L 5 L 5 L 5 L 血浆中血浆中血浆中血浆中 (7%, 0.07 L/kg)(7%, 0.07 L/kg)(7%, 0.07 L/kg)(7%, 0.07 L/kg) 1010101020 L 20 L 20 L 20 L 细胞外液细胞外液细胞外液细胞外液 (17%, 0.17 L/kg)(17%, 0.17 L/kg)(17%, 0.17 L/kg)(17%, 0.17 L/kg)

50、40 L 40 L 40 L 40 L 全身体液全身体液全身体液全身体液 (60%, 0.6 L/kg)(60%, 0.6 L/kg)(60%, 0.6 L/kg)(60%, 0.6 L/kg) 100 L 100 L 100 L 100 L 某一器官或组织某一器官或组织某一器官或组织某一器官或组织 （二）表观分布容积的计算1、静脉注射给药n n一房室模型：一房室模型： 公式公式 2-152-15：n n二房室模型：二房室模型： 公式公式 2-162-16：2、血管外给药n n一房室模型：一房室模型： 公式公式 2-172-17：n n二房室模型：二房室模型： 公式公式 2-182-18：（三

51、）表观分布容积的应用（三）表观分布容积的应用1 1、估算血容量及体液量：依文蓝染料只限于血浆内，、估算血容量及体液量：依文蓝染料只限于血浆内，安替比林分布到全身体液；安替比林分布到全身体液；2 2、反映药物分布的广度及组织结合的程度：、反映药物分布的广度及组织结合的程度： 地高辛：地高辛：10L/kg10L/kg，有组织储存；，有组织储存； 全体液：全体液：0.6L/kg0.6L/kg3 3、根据、根据表观分布容积调整剂量表观分布容积调整剂量五、半衰期（五、半衰期（Half-LifeHalf-Life，t t1/21/2) 一般指血浆半衰期一般指血浆半衰期 Give 100 mg of a d

52、rugGive 100 mg of a drug 1 half-life . 50 1 half-life . 50 2 half-lives 25 2 half-lives 25 3 half-lives .12.5 3 half-lives .12.5 4 half-lives 6.25 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125 5 half-lives 3.125 6 half-lives . 1.56 6 half-lives . 1.56（一）半衰期的概念：血浆药物浓度下降一半所需的时间（一）半衰期的概念：血浆药物浓度下降一半所需的时间（一）半衰期的概

53、念：血浆药物浓度下降一半所需的时间（一）半衰期的概念：血浆药物浓度下降一半所需的时间!当仃止用药时间达到当仃止用药时间达到当仃止用药时间达到当仃止用药时间达到5 5个药物的个药物的个药物的个药物的t t1/21/2时，药物的血浓度时，药物的血浓度时，药物的血浓度时，药物的血浓度 （或体存量）仅余原来的（或体存量）仅余原来的（或体存量）仅余原来的（或体存量）仅余原来的3%3%，可认为已基本全部消除。，可认为已基本全部消除。，可认为已基本全部消除。，可认为已基本全部消除。5 half-lives = 97% of drug eliminated （二）（二）（二）（二） 半衰期半衰期半衰期半衰期

54、( ( ( (t t t t1/21/21/21/21/21/2) ) ) )的计算的计算的计算的计算 概念概念概念概念: : : : 血浆中药物浓度下降一半所需时血浆中药物浓度下降一半所需时血浆中药物浓度下降一半所需时血浆中药物浓度下降一半所需时 间，即药物消除一半时所用的时间，即药物消除一半时所用的时间，即药物消除一半时所用的时间，即药物消除一半时所用的时 间，是药间，是药间，是药间，是药 动学的又一重要参数。动学的又一重要参数。动学的又一重要参数。动学的又一重要参数。 = =-一级动力学消除一级动力学消除一级动力学消除一级动力学消除t t1/21/2KKt t1/21/2= =0.5C0

55、.5C0 0KK-零级动力学消除零级动力学消除零级动力学消除零级动力学消除0.6930.693六、 清除率（clearance，Cl)单位时间内有多少分布容积中的药物被清除单位时间内有多少分布容积中的药物被清除单位时间内有多少分布容积中的药物被清除单位时间内有多少分布容积中的药物被清除（单位：（单位：（单位：（单位：ml/min or L/hr)ml/min or L/hr)计算公式：计算公式：计算公式：计算公式：血浆清除率：血浆清除率：单位时间内清除药物的血浆容积单位时间内清除药物的血浆容积（单位：（单位：ml/min or L/hr)ml/min or L/hr)七、稳态血药浓度七、稳态血

56、药浓度1 1、维持剂量一定时，给、维持剂量一定时，给药间隔越短，稳态血药药间隔越短，稳态血药浓度越高，波动越小。浓度越高，波动越小。2 2、给药间隔一定时，给、给药间隔一定时，给药剂量越大，稳态血药药剂量越大，稳态血药浓度越高，峰浓度与谷浓度越高，峰浓度与谷浓度的比值不变。浓度的比值不变。3 3、不管给药间隔与给药、不管给药间隔与给药剂量的大小如何，经过剂量的大小如何，经过5 5个半衰期后，血药浓度个半衰期后，血药浓度趋近稳定，趋近稳定，6-76-7个半衰期个半衰期后，达到稳态水平。后，达到稳态水平。峰浓度：峰浓度：( (Css)maxCss)max谷浓度：谷浓度：( (Css)minCss)

57、min维持剂量维持剂量给药间隔给药间隔一级动力学消除时，一级动力学消除时，恒速或多次给药时恒速或多次给药时量曲线变化：量曲线变化： 稳态血浓度稳态血浓度稳态血浓度稳态血浓度（ steady state concentration, steady state concentration, C Css) )：药物以一级动力学消除时，恒速或多次给药将使血药浓度药物以一级动力学消除时，恒速或多次给药将使血药浓度药物以一级动力学消除时，恒速或多次给药将使血药浓度药物以一级动力学消除时，恒速或多次给药将使血药浓度逐渐升高并当给药速度和消除速度达平衡时血药浓度稳定逐渐升高并当给药速度和消除速度达平衡时血药浓

58、度稳定逐渐升高并当给药速度和消除速度达平衡时血药浓度稳定逐渐升高并当给药速度和消除速度达平衡时血药浓度稳定在一定的水平的状态，即在一定的水平的状态，即在一定的水平的状态，即在一定的水平的状态，即C Cssss。半衰期内给药量除以表观分布容积的半衰期内给药量除以表观分布容积的1.44倍倍公式：公式：1.44DF1.44DFAssAss= =t t 1/21/2 CssCss= =1.44DF1.44DFt t1/21/2 VdVd-Kt八、积累系数八、积累系数使血药浓度立即达到稳态，给予一个较维持剂量大的剂量，使血药浓度立即达到稳态，给予一个较维持剂量大的剂量，使血药浓度立即达到稳态，给予一个较

59、维持剂量大的剂量，使血药浓度立即达到稳态，给予一个较维持剂量大的剂量，称为负荷剂量。称为负荷剂量。称为负荷剂量。称为负荷剂量。如用药间隔时间为如用药间隔时间为如用药间隔时间为如用药间隔时间为t t1/2 ，则负荷量为给药量的倍量。则负荷量为给药量的倍量。则负荷量为给药量的倍量。则负荷量为给药量的倍量。九、负荷量九、负荷量(loading dose) ：DL=Dm1-e-Kt t使血药浓度立即达到（或接近）使血药浓度立即达到（或接近）使血药浓度立即达到（或接近）使血药浓度立即达到（或接近）CssCss的首次用药量。的首次用药量。的首次用药量。的首次用药量。如用药间隔时间为如用药间隔时间为如用药间

60、隔时间为如用药间隔时间为t t1/2 ，则负荷量为给药量的倍量。则负荷量为给药量的倍量。则负荷量为给药量的倍量。则负荷量为给药量的倍量。负荷量负荷量负荷量负荷量( (loading dose) loading dose) ：当已确定每次固定给药量（维持量）时：当已确定每次固定给药量（维持量）时：当已确定每次固定给药量（维持量）时：当已确定每次固定给药量（维持量）时： loading dose= Aloading dose= Amax （或或或或A Amax/F/F）当希望达到某有效浓度时：当希望达到某有效浓度时：当希望达到某有效浓度时：当希望达到某有效浓度时： loading dose= lo

61、ading dose= 靶浓度（靶浓度（靶浓度（靶浓度（Css)VCss)Vd/F/F 可靠安全系数可靠安全系数Certain Safety Factor (CSF)LD1ED99标准安全范围标准安全范围Standard Safety Margin(SSM) LD1 - ED99ED99x 10010050199Measurements of Drug EffectsMeasurements of Drug Effectseffective doseeffective doselethal doselethal dose治疗指数治疗指数Therapeutic Index(TI)ED50LD50

62、生物利用度生物利用度 (Bioavailability, F) 经任何给药途径给予一定剂量的药物后到经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的比率。达全身血循环内药物的比率。胃胃肠肠液液破破坏坏进入体循环的进入体循环的药量减少药量减少药药物物胃胃肠肠壁壁破破坏坏肝肝脏脏破破坏坏十、生物利用度绝对生物利用度（绝对生物利用度（F F）=受试制剂相对生物利用度（受试制剂相对生物利用度（F Fr r）=十、生物利用度生物利用度指药物从制剂释放后，被吸收进入血液循环的速度和程度。意义：生物药剂学: 药物质量评价: 选择给药途径:血药峰浓度（Cmaxmax）与达峰时间（tmaxmax）t t

63、maxmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间指药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间C Cmaxmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度指药物在吸收过程中出现最大血药浓度制剂制剂3 3无效，无效，制剂制剂1 1出现中毒浓度，出现中毒浓度，制剂制剂2 2能保持一定时间的有效浓度，且不致引起中毒反应能保持一定时间的有效浓度，且不致引起中毒反应恒定静脉搏滴注用药达恒定静脉搏滴注用药达恒定静脉搏滴注用药达恒定静脉搏滴注用药达CssCss状态时，给药速度应等于药物消除速度：状态时，给药速度应等于药物消除速度：状态时，给药速度应等于药物消除速度：状态时，给药速度应等于药物消除速度：固定剂量（固定剂

64、量（固定剂量（固定剂量（D D）、）、）、）、固定给药间隔（固定给药间隔（固定给药间隔（固定给药间隔（t t t t）时时时时：k0k0k0k0k0k0k0k01.某药多次连续给药，其某药多次连续给药，其t1/2=3h，F=0.5，Vd=0.5L/kg，若每若每2小时用药一次，每次剂量小时用药一次，每次剂量10mg/kg，求，求Ass，Css。1.某药半衰期为5h，口服F0.2，Vd=0.5L/kg，若每3小时给药一次，每次10mg/kg，连续口服给药按一级动力学消除，一房室处理，并忽略吸收相影响，请回答下列问题：给药多少次体内药量趋向稳态？Ass值是多少？Css值是多少？欲立即达稳态，给多少首剂量是适宜的？达稳态停药后多长时间可认为药物在体内基本消除?清除率稳态血浆浓度