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1、中山大学公共卫生学院中山大学公共卫生学院 医学统计与流行病学系医学统计与流行病学系郭艳郭艳2024/9/91目录一、概述二、数据核查三、统计分析集四、病例入组与试验完成情况五、基线特征描述六、有效性评价七、安全性评价八、结论2024/9/92 数据分析基于临床试验方案数据分析基于临床试验方案要点：要点：试验完成情况总结试验完成情况总结药物药物/器械试验结果的有效性、安全性评价器械试验结果的有效性、安全性评价一、概述2024/9/93统计分析报告的主要内容试验目的目的总体体设计评价指价指标及及评价方法价方法统计分析方法分析方法统计分析集分析集有效性有效性评价价 安全性安全性评价价结论 2024/
2、9/94 报告撰写流程2024/9/951.核核查内容：数据缺失、内容：数据缺失、误填、数据填、数据逻辑矛盾等矛盾等2.SAS程序核程序核查后，人工校后，人工校对（主要指主要指标）3.盲盲态审核后，核后，锁定数据、揭盲定数据、揭盲 数据数据锁定定时 组别（A/B组） 分析分析结束束时 组别（ 试验/ /对照照）二、数据核查二次揭盲二次揭盲2024/9/96统计分析集确定原分析集确定原则:ITT(IntentiontoTreatment):意向性治意向性治疗原原则PP(Per-Protocol):符合方案原符合方案原则 *数据集定数据集定义在揭盲前在揭盲前三、统计分析集2024/9/97 FAS
3、/PPS/SS全分析集（全分析集（FullAnalysisSet，FAS）：指尽可能）：指尽可能接近符合意向性治接近符合意向性治疗原原则的受的受试者集者集符合方案集（符合方案集（PerProtocolSet，PPS）：充分依）：充分依从于从于试验方案的受方案的受试者集，全分析集的子集者集，全分析集的子集安全性数据集（安全性数据集（SafetySet，SS）：包括所有随机）：包括所有随机化后至少接受一次治化后至少接受一次治疗的受的受试者集者集2024/9/98所有所有疗效指效指标分分别用用全分析集（全分析集（FAS）和和符合方符合方案集（案集（PPS）分析分析 -一般一般以以FAS的的结论为主主
4、安全性分析采用安全性分析采用安全性数据集（安全性数据集（SS）2024/9/99各中心入各中心入组及完成及完成试验的的病例数病例数各数据集（各数据集（FAS、PPS、SS）的构成描述）的构成描述脱落脱落、剔除、剔除病例清病例清单观测指指标缺失清缺失清单四、病例入组与试验完成情况2024/9/910例例入组病例及安全性、有效性分析集入组病例及安全性、有效性分析集试验组（%）对照照组（%）合合计(%)随机入随机入组120(100.0)120(100.0)240(100.0)完成完成试验114(95.00)110(91.67)224(93.33)试验期期间脱落脱落6(5.00)10(8.33)16(
5、6.67)脱落原因脱落原因不良事件不良事件3(2.50)2(1.67)5(2.08)失失访2(1.67)7(5.83)9(3.75)其它其它1(0.83)1(0.83)2(0.83)安全性分析集安全性分析集118(98.33)118(98.33)236(98.33)有效性分析集有效性分析集FAS117(97.50)116(96.67)233(97.08)PPS108(90.00)107(89.17)215(89.58)2024/9/911试验期间脱落病例清单试验期间脱落病例清单中心号中心号药物号物号治治疗分分组入入组时间中止中止试验时间脱落原因脱落原因1096A组200205262002072
6、1失失访2023A组2002043020020529不良事件不良事件2101A组2002042420020522不良事件不良事件5156A组2002042320020618失失访5160A组2002051420020802其它其它2112B组2002052220020607失失访3048B组2002051720020518不良事件不良事件5235B组2002050720020521失失访2024/9/912未进入未进入FAS、PPS人群者清单人群者清单中心号中心号药物号物号治治疗分分组未入未入PPS人群原因人群原因未入未入FAS人群原因人群原因19A组基基线主要主要疗效指效指标缺失缺失基基线主
7、要主要疗效指效指标缺失缺失196A组未完成未完成试验218A组访视时间间隔隔过长2101A组未完成未完成试验2183A组合并用合并用药违背方案背方案3114A组未完成未完成试验576A组Cr133,符合排除符合排除标准准219B组未完成未完成试验2112B组未完成未完成试验无用无用药记录及用及用药后后评570B组用用药时间不足不足11周周5225B组访视时间间隔隔过长2024/9/9132024/9/914l基基线定定义为随机入随机入组时间l病例病例特征一般特征一般包括包括：人口学人口学信息、信息、饮食运食运动情况、疾病情情况、疾病情况况等等l分中心分中心 /处理理组别进行描述行描述l基基线描
8、述分析采用描述分析采用FAS数据集数据集五、基线特征描述2024/9/915基线描述的统计指标定量定量资料：料： 正正态-均数、均数、标准差、最小、最大准差、最小、最大值 非正非正态-中位数、四分位数中位数、四分位数间距、最小、最大距、最小、最大值定性定性资料：料： 各分各分类频数数(阴性数、阳性数阴性数、阳性数)、构成比、构成比等等级资料：料： 各等各等级频数、构成比数、构成比2024/9/916 入组病例人口学特征FASPPS对照照组试验组对照照组试验组性性别男男n(%)20(64.52)39(59.09)19(63.33)39(59.09)女女n(%)11(35.48)27(40.91)
9、11(36.67)27(40.91)合合计31663066年年龄N(Missing)31(0)66(0)30(0)66(0)mean(SD)51.63(12.63)51.59(11.32)52.14(12.51)51.59(11.32)median51.2051.6451.2151.64Min,Max18.16,69.7919.56,71.5718.16,69.7919.56,71.57低分化低分化n(%)8(25.80)18(27.27)8(26.67)18(27.27)15(48.39）30(45.45)15(50.00)30(45.45)8（25.81）18（27.27）7（23.33）
10、18(27.27)31663066肿瘤瘤分分化化程度程度中分化中分化n(%)高分化高分化n(%)合合计2024/9/9176.1概述概述6.2有效性分析内容有效性分析内容6.3中心效中心效应6.4亚组分析分析六、有效性分析2024/9/918 概述分分别分析分析主要、次要主要、次要疗效指效指标分分别对FAS数据集和数据集和PPS数据集作分析数据集作分析包括包括统计描述描述和和统计推断推断2024/9/9196.2 有效性分析内容统计描述：按描述：按组别、中心、中心、时间点、前后差点、前后差值等描述等描述统计推断：按推断：按组别、中心、中心、时间点点等比等比较结果果报告：告： 假假设检验类型（型
11、（等效等效/优效效/非劣效，非劣效，单侧/双双侧） 统计分析方法分析方法 参数估参数估计、置信区、置信区间、P值2024/9/920假设检验类型优效效(Superiority):“试验组(E)优于于对照照组(C)”等效等效(Equivalence):“试验组(E)与与对照照组(C)相当相当”非劣效非劣效(Non-inferiority):“试验组(E)比比对照照组(C)差差但但不多不多”2024/9/921不同假设检验类型的结论非劣效性非劣效性检验：97.5%CI（试验药-阳性阳性对照照药） -P （单侧检验），），试验药不差于不差于阳性阳性对照照药97.5%CI（试验药-阳性阳性对照照药）
12、，无法判断无法判断试验药是否不差于阳性是否不差于阳性对照照药 注：注： 代表有代表有临床意床意义的差异的差异2024/9/922等效性等效性检验： - 95%CI（A药疗效效-B药疗效）效） P1 0.025且且P2 0.025（单侧检验），）， A药等效于等效于B药95%CI（A药疗效效-B药疗效）效） P1 或或P2 0.025无法判断无法判断A药是否是否等效于等效于B药2024/9/923优效性效性检验：97.5%CI（试验药-阳性阳性对照照药） P （单侧检验），）， 试验药优于于阳性阳性对照照药97.5%CI（试验药-阳性阳性对照照药） ，无法判断无法判断试验药是否是否优于阳性于阳性
13、对照照药2024/9/924注意疗效的判断效的判断标准必准必须与与试验方案一致方案一致疗效的比效的比较应该考考虑协变量影响量影响(年年龄,性性别,病情病情,病程病程,中心效中心效应)2024/9/925常用统计分析方法2024/9/9261）试验组与对照组疗前各指标的同质性比较试验组与对照组疗前各指标的同质性比较 定量资料用定量资料用t 检验检验定性资料用定性资料用 2 检验检验,或或确切概率确切概率等级资料用等级资料用Wilcoxon检验检验 平行对照资料分析思路2024/9/9272）各指标疗前与疗后的比较各指标疗前与疗后的比较 定量定量资料用配料用配对 t 检验定性定性资料用料用 2 检
14、验或或确切概率确切概率等等级资料用符号秩和料用符号秩和检验2024/9/9283）各组各指标疗前与疗后差值的比较各组各指标疗前与疗后差值的比较 定量定量资料用料用t检验等等级资料用料用Wilcoxon检验2024/9/929有效性评价举例(定量指标) 基基线和不同和不同访视点及其点及其变化化进行行统计描述，描述，计算例数、算例数、均数、均数、标准差、中位数、最小准差、中位数、最小值、最大、最大值 协方差分析模型方差分析模型对评价指价指标变化化进行行组间比比较，考，考虑基基线、分、分组、中心、中心的作用的作用, , 计算各算各组均数均数 、95% CI95% CI各中心各中心结果的一致性果的一致
15、性检验：模型中增加分：模型中增加分组与中心交互与中心交互项对每每组各指各指标治治疗前后前后变化采用化采用配配对t t检验比比较2024/9/930评价价某某治治疗糖糖尿尿病病新新药的的有有效效性性，采采用用随随机机、双双盲盲双双模模拟、非劣效、多中心非劣效、多中心临床研究床研究整个整个试验过程程历时1818周，其中周，其中药物治物治疗1616周周以以1616周周测定的定的HbA1c HbA1c 相相对基基线(0(0周周) )变化化值作作为主要主要疗效指效指标。根根据据临床床经验规定定，如如果果试验组HbA1cHbA1c不不比比阳阳性性对照照药差差，即即可判定可判定试验药有效有效例2024/9/
16、9311）主要疗效指标治疗前后变化2024/9/9322）各中心主要疗效指标治疗前后变化3）主要疗效指标中心效应分析2024/9/9344）主要疗效指标有效性分析2024/9/935有效性判定: 试验组 对照组差值的 95% CI不支持非劣支持非劣()0对照组好试验组好0.20.1-0.1-0.5-0.4-0.3-0.20.30.40.5()-0.14-0.370.09()支持优效注：此处疗效指标（终点-基线)为负数，越小代表疗效越好2024/9/9366.3 中心效应定定义：试验效效应在不同中心存在差异在不同中心存在差异检验是否存在中心效是否存在中心效应校正中心效校正中心效应：定量定量-协方
17、差分析方差分析定性定性-CMH检验生存分析生存分析资料料-Cox比例比例风险模型模型2024/9/937例2024/9/938有效率的评价中心中心间有效率有效率一致性一致性-Breslow-Day检验DF=4, P，各中心有效率差异无，各中心有效率差异无统计学意学意义。校正中心效校正中心效应-CMH检验DF=1, P，扣除中心效，扣除中心效应后，后，试验组和和对照照组的有效的有效率差异有率差异有统计学意学意义，试验组的有效率高于安慰的有效率高于安慰剂对照照组。2024/9/939 亚组分析探索性：事先无探索性：事先无计划划验证性：方案中性：方案中预先先计划划 方可做方可做为申申报注册依据注册依
18、据常常见亚组：病情：病情轻重、疾病重、疾病亚型等型等注意事注意事项：事先明确：事先明确计划划 保保证检验功效功效 检验水准水准适当适当调整（多次比整（多次比较)2024/9/940不良事件清不良事件清单：与：与治治疗关系，关系，严重程度，重程度，时间，转归等等比比较不良事件不良事件发生率生率包含因不良事件而包含因不良事件而退出的病例退出的病例七、安全性分析2024/9/941不良反应清单不良反应清单编号 年龄 性别 中心 组别 不良 严重 与试验 出现 消失 反应 程度 的关系 时间 时间 48 51 男 1 试验药 疼痛 中 可能 开始 2周 49 24 女 2 安慰剂 皮疹 轻 可能无 开
19、始 3周112 43 女 2 试验药 呕吐 中 极可能 1周 停药后 139 68 男 3 试验药 疼痛 中 可能 开始 4周 . .2024/9/942不良事件发生率比较不良事件发生率比较时间 组别 病例数 发生数 发生率% 确切概率 2周 安慰剂 试验药 110 3 2.73 4周 安慰剂 试验药 104 4 3.85 8周 安慰剂 试验药 包括因不良事件而退出试验的病例数. 2024/9/943研究病例概述研究病例概述：对试验完成情况、依从性、人口学特完成情况、依从性、人口学特征和病例基本特征做概述征和病例基本特征做概述疗效效评价价：对处理方法在不同理方法在不同处理理组是否有差异是否有差异给出出结论。八、研究结论2024/9/944总结 核核查数据确保数据确保3个一致个一致严格遵循格遵循试验方案的方案的规定定结果完整真果完整真实准确准确2024/9/945
